biotransformação e farmacogenética

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BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
Modificação da estrutura molecular de 
um fármaco por meio de reações 
metabólicas enzimáticas, gerando uma 
nova substância química - o metabólito. 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
- Evolução: 
 Metabolismo oxigênio > 
 síntese de compostos endógenos > 
 biotransformação de fitotoxinas > 
 biotransformação de químicos industriais 
 
- Características das enzimas de biotransformação 
 Famílias de enzimas 
 Falta de especificidade de substrato (vant x desvant) 
 Metabolismo de compostos endógenos 
 Localizadas principalmente no fígado 
 Retículo endoplasmático e mitocôndria (Fase I) 
 Retículo endoplasmático e citossol (Fase II) 
 
 REAÇÕES DE FASE I: 
 
funcionalizam grupos reativos para a reação de fase II 
 Oxidação (95%) 
 Redução 
 Hidrólise 
 
ENZIMAS DE FASE I 
 
• Citocromo P450 
• Epóxido Hidrolase 
• Aldeído Desidrogenase 
• Álcool Desidrogenase 
• Monoamina Oxidase 
• Flavina-monooxigenase 
• Prostaglandina H Sintase 
• Xantina Oxidase 
• Carboxilesterase 
 
 REAÇÕES DE FASE II 
 
 Reações de conjugação com grupos hidrofílicos 
 Dificultam interação com receptor ou enzima 
ENZIMAS DE FASE II 
 
• Uridina glucuronosil transferase 
• Glutationa S-transferase 
• N-acetil transferase 
• Metil transferase 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO (FASE II) 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
Citocromos P450 (CYP) 
- Principais enzimas de biotransformação 
 
- Presente em todas as formas de vida estudadas até agora 
 
- Indutíveis por diversos compostos ambientais 
 
- Nome devido ao espectro peculiar com absorção máxima em 450 nm 
 
- Nomenclatura baseada na semelhança entre sequências de aas. 
 Superfamília (10%) CYP 
 Família (40%) CYP1 
 Subfamília (70%) CYP1A 
 Membros individuais CYP1A1 
 
 
Citocromos P450 (CYP) 
 
 
Citocromos P450 (CYP) 
Citocromos P450 (CYP) 
 
 
 
Citocromos P450 (CYP) 
 
 
 
INDUTORES ENZIMÁTICOS 
INDUTOR FÁRMACOS AFETADOS 
Benzopireno Teofilina 
Barbitúricos Barbitúricos, cloranfenicol, cortisol, 
clorpromazina, cumarínicos, estradiol, 
testosterona, fenilbutazona, fenitoína 
Fenilbutazona Cortisol, digitoxina 
Rifampicina Cumarínicos, digitoxina, metoprolol, 
glicocorticóides, metadona, 
anticoncepcionais orais, propranolol 
INIBIDORES ENZIMÁTICOS 
INIBIDOR FÁRMACOS AFETADOS 
Cloranfenicol Antipirina, dicumarol, tolbutamida 
Cimetidina Clordiazepóxido, diazepam, warfarina 
Cetoconazol Ciclosporina, astemizol, terfenadina 
Fenilbutazona Fenitoína, tolbutamida 
Grapefruit Alprazolam, atorvastatina, ciclosporina, 
cisaprida 
Dissulfiram Antipirina, álcool, fenitoína, warfarina 
Álcool Clordiazepóxido, diazepam, metanol 
FARMACOGENÉTICA 
A. MOTULSKY (University of Washington - JAMA, 165: 835, 1957) 
A. VOGEL (Free University of Berlin - Ergebn. Inn. Med. U. Kinderh, 12: 52, 1959) 
FARMACOGENÔMICA 
“A Farmacogenética trata das respostas 
farmacológicas e de suas modificações 
por influências hereditárias”. 
WERNER KALOW (University of Toronto) in: 
Pharmacogenetics - Heredity and response to Drugs 1962 
VARIABILIDADE TERAPÊUTICA 
 
Reações Adversas 
• Causa de 2 milhões de internações 
• Uma das principais causas de morte (100.000 mortes 
nos EUA) 
• Difícil determinação de quem terá reação adversa 
• Sistema de administração não individualizada 
VARIABILIDADE TERAPÊUTICA 
Dose 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 p
la
s
m
á
ti
c
a
 d
e
 f
e
n
it
o
ín
a
 (
m
g
/L
) 
Lund, L. in: Biological effects of 
drugs in relation to their plasma 
concentration. 
D.S. Davies and B.N.C. Prichard, 
Macmillan, London and 
Basingstoke,1973, pp: 272-273 
CME 
CT 
VARIABILIDADE INDIVIDUAL 
 
 
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 
VARIABILIDADE FARMACOCINÉTICA 
Caracterização Fenotípica/Genotípica 
Evans et al. Br Med J, 1961: 2485-91 
Diferenças étnicas 
VARIABILIDADE FARMACOCINÉTICA 
Caracterização Fenotípica/Genotípica 
Kalow Clin Pharmacokinet 1982 
VARIABILIDADE GENÉTICA 
ALELO – forma variante de um gene 
 
GENES POLIMÓRFICOS – variantes alélicas ocorrem em 
 pelo menos 1% da população 
GENE 
• Unidade de 
herdabilidade 
• Uma porção da 
molécula do DNA 
• Sequência codificante 
de uma proteína 
VARIABILIDADE FARMACOGENÉTICA 
SNP: Single Nucleotide 
 Polymorphism 
Proteína 
DNA 
AUG CUC GCU GAA 
AUU UGU ACC UAA 
Met Leu Ala Glu Ile Cys Thr Stop 
AUG CUC ACU GAA 
AUU UGU ACC UAA 
Met Leu Thr Glu Ile Cys Thr Stop 
Single Nucleotide Polymorphism (SNP) 
Proteína Efetora 
Normal 
Sem efeito 
Toxicidade 
Caso: bebê morre duas semans 
após nascimento 
• Bebê apresentava alto nível plasmático de morfina. 
The Lancet 2006 vol 368, p704 
• Leite maternos continha níveis altíssimos de morfina. 
• A mãe havia tomado Tylenol #3 (paracetamol + 
codeína) após o parto para dor por episiotomia. 
 
DADOS 
• Perfil genético materno levou à metabolização 
ultra-rápida da codeína. 
The Lancet 2006 vol 368, p704 
• Grande quantidade de morfina foi eliminada 
pelo leite materno. 
• O bebê é incapaz de metabolizar a morfina. 
RAZÕES 
Caso: bebê morre duas semans 
após nascimento 
Pré-Genômica 
Compara polimorfismos 
genéticos em grupos fenotípicos 
Fármaco 
Genótipo 
Farmacogenética 
Compara polimorfismos 
genéticos em grupos fenotípicos 
Fármaco 
Genótipo 
Farmacogenômica 
Compara fenótipos em 
grupos genotípicos 
Genótipo 
FARMACOGENÉTICA/FARMACOGENÔMICA 
McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol 
Toxicol, 2001, 41: 101-21 
Terapia Personalizada 
META DA FARMACOGENÔMICA 
Pacientes com mesmo diagnóstico Identificar pacientes insensíveis e hiper-sensíveis Identificar pacientes insensíveis 
Manter o 
medicamento e a 
dose-padrão 
Pacientes com mesmo diagnóstico 
Mudar o 
medicamento 
ou a dose 
 
Evans, Johnson. Annu Rev Genomics Hum Genet 2001. 
"The right medicine to the right 
person at the right dosage at the 
right time" 
 
--Tommy Thompson, former U.S. 
Health and Human Services Secretary 
 "Here's my sequence...” 
New Yorker 
Janeiro 2001 
Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004, 76: 18-26 
MONO-OXIGENASES DO CITOCROMO P450 
CYP2C 
20% enzimas P450 nos microssomas hepáticos 
CYP2C9 
Diversos fármacos clinicamente relevantes 
 
• Anticoagulantes 
• Antiinflamatórios 
• Hipoglicemiantes 
Lee e cols., 2002 
Figura 1: Localização de cinco polimorfismos CYP2C9 
CYP2C9*4 Japonês 
(Imai e cols., 2000) 
Scordo e cols., 2001 
CYP2C9*2 CYP2C9*3 
Distribuição global 
CORRELAÇÃO ENTRE GENÓTIPO CYP2C9 
E METABOLISMO DE TENOXICAM 
CORRELAÇÃO ENTRE GENÓTIPO CYP2C9 
E METABOLISMO DE TENOXICAM 
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240
Tempo (h)
[S
é
r
ic
a
 T
x
B
2
] 
 
 *1/*1
 *1/*2
 *1/*3
100
80
0
20
40
60
Influence of CYP2C9 genotypes on the pharmacokinetics 
and pharmacodynamics of piroxicam 
J. A. Perini, R. Vianna-Jorge, A. R. Brogliato and G. Suarez-Kurtz 
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS 2005 
0 24 48 72 96 120 144 156 168
0
2
4
6
8
10
Tempo (h)
[P
ir
o
x
ic
a
m
] 
(

g
.m
l
-
1 ) *1/*1 *1/*2
 *1/*3
0 1 2 3 4
0
5
10
15
20
wild-type CYP2C9
variant CYP2C9
Time (weeks)
In
c
id
e
n
c
e
 o
f 
b
le
e
d
in
g
 (
%
)
Figure 1: Time-course of serious bleeding events according to 
CYP2C9 genotype. Data correspond to the incidence of first 
bleeding episodes and are presented as the % number of new 
events in each genotype group at each time point. 
CYP2C9 genotypes and the quality of anticoagulation control with 
warfarin therapy among Brazilian patients 
M. V. Lima, G. S. Ribeiro, E. T. Mesquita, P. R. Victer, R. Vianna-Jorge 
 
 
ENSAIOS CLÍNICOS: 
Desafios? 
 
Maio 2006 
Terapia Personalizada do Câncer 
VARIABILIDADE 
FARMACOGENÉTICA 
Atividade da enzima tiopurina-metiltransferase 
e sensibilidade ao tratamento com tiopurinas 
CORRELAÇÃO ENTRE FENÓTIPOE GENÓTIPO 
Farmacogenética do Tamoxifeno 
Jin et al. JNCI 2006 
Metabolismo hepático 
Tamoxifeno Endoxifeno 
CYP2D6 
(profármaco) (ativo) 
Normal 
Sem efeito 
Toxicidade 
Farmacogenética da CYP2D6 
Meyer. Nature 
Review 2004 
Genótipo CYP2D6 e 
Concentração de Endoxifeno 
Jin et al. JNCI 2006 
Impacto do alelo CYP2D6*4 
 
180 pacientes pós-menopausa após 5 anos de TAM 
(Goetz et al. 2005) 
Usando a informação genética para caracterização 
molecular da doença, para prever o metabolismo de 
fármacos e estimar o ajuste de doses 
 
Medicina Personalizada 
 
 
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