RECEPTORES ASSOCIADOS À ENZIMAS

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RECEPTORES ENZIMÁTICOS e ASSOCIADOS À ENZIMAS
· São receptores de membrana, e, portanto são proteínas integrais, atuando como receptores e enzimas. Portanto, tem dupla função.
· Quando não são enzimas, se associam a enzimas. Por isso, temos receptores enzimáticos e receptores associados à enzimas.
· Enzimático: ele faz a catálise e realiza a ação enzimática. Só passa uma vez pela membrana.
· Associado à enzima: ele não tem a capacidade catalítica, precisando s associar a enzima para conseguir gerar a cascata de sinalização.
· Enzimas são catalisadores biológicos que tem função de aumentar a velocidade da reação. Tem forte característica de transformação de um substrato em um produto. 
· Exemplos - lactase: quebra lactose / amilase: quebra amido.
· Receptores enzimáticos de superfícies: classificação baseada na ação. Todos são controlados por ligantes.
· Receptores Tirosino-Cinases: mais conhecido e envolvido em uma grande variedade de processos. Esses receptores são chamados de RTK. A enzima cinase tem ação de fosforilação (adicionar fosfato). Esse receptor, além de receber a molécula sinal, é capaz de fosforilar de maneira específica outras proteínas (especificamente nos resíduos dos aminoácidos tirosina). A tirosina é um aminoácido, que são monômeros que formarão as proteínas. É extremamente especifica para a fosforilação (seleciona o aminoácido que será fosforilado na outra molécula, que no caso é a tirosina) e para a recepção. Exemplo: em uma proteína formada por vários aminoácidos (alanina, valina, lisina, histidina e tirosina), o que receberá o fosfato é a tirosina.
O primeiro exemplo (receptor enzimático) possui parte ligante e parte catalítica. Domínio extracelular: ligante do sinal / domínico intracelular: domínio catalítico. O segundo exemplo (receptor associado à enzima) não tem a parte catalítica, então não pode fazer catálise, mas pode se associar a uma enzima que consiga.
· Receptores associados à Tirosino-Cinases: é um receptor que não tem atividade catalítica, mas se associa a uma enzima que tenha essa capacidade. Nesse caso, se associa a uma enzima que tem capacidade de fosforilar parte específica da proteína: o resíduo do aminoácido tirosina. QUEM FOSFORILOU NÃO FOI O RECEPTOR, FOI UMA CINASE ASSOCIADA A ELE. Exemplo: em uma proteína formada por vários aminoácidos (alanina, valina, lisina, histidina e tirosina), o que ganhará o fosfato é a tirosina.
· Receptores Tirosino-Fosfatases: receptor enzimático com capacidade de desfosforilar especificamente o resíduo do aminoácido tirosina da proteína. Exemplo: em uma proteína formada por vários aminoácidos (alanina, valina, lisina, histidina e tirosina), o que perderá o fosfato é a tirosina.
· Receptores Serino Treonina-Cinase: receptor enzimático com capacidade de fosforilar especificamente os resíduos dos aminoácidos serina e treonina. Exemplo: em uma proteína formada por vários aminoácidos (alanina, valina, lisina, histidina, treonina, serina e tirosina), os que ganharão fosfato são treonina e serina.
· Receptores Guanilil-Ciclase: a guanilil-ciclase é responsável pela conversão do GTP em GMPc (importante mensageiro secundário da cascata de sinalização). Para converter GTP em GMPc, quebram-se fosatos. Ou seja, são receptores enzimáticos (tem domínio catalítico voltado para o citosol) com capacidade de quebrar esses fosfatos e converter o GTP em GMPc.
EXEMPLO DE GUANILIL-CICLASE: Hormônio peptídeo-natriurético-atrial (ANP) (coração): regula volemia e consequentemente a pressão arterial. Possui receptor enzimático (guanilil-ciclase).
EXEMPLO DE SERINA-TREONINA CICLASE: Receptor TGS BETA: fator transformação do crescimento. Associado a divisão celular e proliferação de células.
EXEMPLO DE RTK: receptor de NGF e receptor de INSULINA.
EXEMPLO DE ASSOCIADOS À TIROSINOCINASE: receptor de IL-6.
· Receptores associados à Histidino-Cinase: é um receptor que não tem atividade catalítica, mas se associa a uma enzima que tenha essa capacidade. Nesse caso, se associa a uma enzima que tem capacidade de fosforilar parte específica da proteína: o resíduo do aminoácido histidina. QUEM FOSFORILOU NÃO FOI O RECEPTOR, FOI UMA CINASE ASSOCIADA A ELE. Exemplo: em uma proteína formada por vários aminoácidos (alanina, valina, lisina, histidina e tirosina), o que ganhará o fosfato é a histidina.
MECANISMO GERAL DE RECEPÇÃO E TRANSDUÇÃO DOS RECEPTORES ENZIMÁTICOS
· Passam apenas uma vez pela bicamada, apresentando 3 domínios: extracelular, transmembrana e intracelular.
· Atividade principal relacionada a resposta: crescimento celular.
· Funcionam com a finalidade de estimular o crescimento celular, mas podem ter também outra atividade conjunta. 
· A exocitose para o crescimento da célula já é uma resposta à sinalização dos receptores enzimáticos. 
RECEPTORES TIROSINA-CINASE (RTK)
· Capacidade de fosforilação intrínseca (dispensam associação com enzimas).
· Solúveis ou ligados a membranas (hidrofílicos superficiais).
· Ligam-se a fatores de crescimento normalmente:
· Rota de ativação: Ras-MAP-cinase, que são proteínas associadas a processos mitogênicos (estimuladoras de mitose).
· Atravessam a membrana apenas uma vez.
· Respondem exclusivamente ao estimulo proteico: citocinas (moléculas excretadas com capacidade de sinalizar para a celula e mudar seu comportamento de alguma forma) e fatores de crescimento (EGF e PDGF).
RECEPTORES LIGADOS A TIROSINA-CINASE
· Sem necessidade de proteína G, ativam as enzimas diretamente.
· O mensageiro interage aleatoriamente com o receptor liberando o sítio ativo (cinase) capaz de fosforilar proteínas;
· ATP como cofator é necessário como fonte de fosfato;
· Overexpressão pode resultar em câncer;
· PRINCÍPIOS GERAIS: 
· Possui 2 papéis: receptor + enzima;
· Liga-se ao mensageiro levando ao preenchimento induzido;
· Proteína modifica seu formato e abre o sítio ativo;
· Reação 
Tetramérico: 2 subunidades alfa (intracelular – capacidade fosforilativa) e 2 subunidades beta.
RECEPTOR DE INSULINA - RTK
IRS: substrato do receptor de insulina
PI3 cinase – via metabólica ativada com o intuito de internalizar a glicose que sobrou no plasma. Ela ativa a proteína PKB (AKT), que estimula a translocação de vesicular intracelulares contendo a proteína GLUT4, que é a proteína carreadora/permeasse que transporta glicose nas células de tecido periférico. Por serem proteínas de membrana, são transportadas do citosol para a membrana, onde funcionarão aumentando a captação de glicose (causando hipoglicemia em resposta a hiperglicemia). Também estimula a síntese de glicogênio a partir da glicose, processo chamado de glicogenogênese. 
MAP cinase – via mais mitogênica, estimulando mitose e crescimento, diferenciação. Bloqueia apoptose. 
DIMERIZAÇÃO: ocorre quando os receptores enzimáticos unem as suas subunidades, que, por sua vez, acabam se ativando. É uma característica marcante dos receptores enzimáticos, pois neles as subunidades estão separadas para evitar uma ativação e resposta desnecessária da célula, então as subunidades só se ligam quando aa um estimulo.
Autofosforilação dos receptores enzimáticos: serve para ativar o receptor e permitir a sua conexão com outras proteínas da cascata de sinalização. 
Transautofosforilação: processo de fosforilação de proteínas que estão em lados opostos. Uma proteína fosforila a outra. Como fazem parte do mesmo complexo proteico, dizemos que é uma autofosforilação, mas como uma é do lado e outra é do outro, é cruzada, portanto é trans.
RECEPTORES GUANILIL-CICLASE
· Podem ser de superfície ou intracelular.
· Podem ser ativados por oxido nítrico.
· Receptor do hormônio ANP (liberados pelo átrio) no cardiomiócito. 
· Guanilil-ciclase converte GTP em GMPc, um importante mensageiro secundário. 
· GMPc PKG miosina relaxamento muscular.