Anti-inflamatórios

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1 Paula Leite – 4º ME 
FARMACOLOGIA - ANTI-INFLAMATÓRIOS – 30/09/2020 
• A inflamação é uma reação do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos. Capacidade do organismo de 
desencadear uma resposta inflamatória é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e lesões ambientais, 
embora em algumas situações e doenças a resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer 
benefício aparente. 
• Sinais cardinais da inflamação: dor, rubor, calor, edema e perda da função. 
• Ocorre uma resposta imune inata 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Exemplo: bactéria 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Ação sobre os neurônios nociceptivos → Dor 
 
 
 
 
 
As células do tecido do tecido lesado, irão liberar citocinas, 
principalmente TNFα, IL-1β, IL-6, NO, bradicinina. E para cada 
citocina, tem um receptor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 Paula Leite – 4º ME 
Experimento: Amplificação do sinal de dor. 
Diferentes mediadores químicos atuam sinergicamente para produzir sinal de dor. Um exemplo importante é a 
interação entre a bradicinina e as prostaglandinas. 
Se usar primeiro a bradicinina e depois a prostaglandinas o sinal de dor é baixo. Se o uso for sinérgico o sinal da dor é 
amplificado. 
 
• EICOSANÓIDES 
São moléculas derivadas de ácidos graxos com 20 carbonos das famílias ômega-3 e ômega-6. 
Quando estes são provenientes da dieta, irão formar as membranas das células. 
Os ácidos graxos, principalmente da família ômega-6 serão desdobrados em ácidos araquidônicos → Formando 
prostaciclinas, prostaglandinas e tromboxanos (agregantes plaquetários). 
Os ácidos graxos, principalmente da família ômega-3 serão desdobrados em ácido eicosapentaenoico ou 
eicosatetraenoico → Formando prostaciclinas, prostaglandinas e leucotrienos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CASCATA DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 Paula Leite – 4º ME 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
COMO OS ANTI-INFLAMATÓRIOS IRÃO ATUAR? 
• Em grupos: Não esteroides (AINEs) e esteroides (derivados de corticoides) 
 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES (AINES) 
• O principal mecanismo de ação dos AINEs é a inibição das enzimas cicloxigenases. Esta inibição reduz a quebra do 
ácido araquidônico em prostaglandinas por células inflamatórias. Os três principais efeitos destas drogas são: 
1. Ação inflamatória: Efeito associado à diminuição da PGE₂ e prostaciclinas na região lesada, o que reduz a 
vasodilatação e, indiretamente, o edema. Não trata a fonte da lesão. 
2. Efeito analgésico: Efeito associado a diminuição da sensibilização das terminações nervosas nociceptivas por 
mediadores inflamatórios, tais como PGE₂, bradicinina e 5-HT. Alívio da dor de cabeça é provavelmente um 
resultado da diminuição da vasodilatação mediada por prostaglandinas. 
3. Efeito antipirético: O aumento de interleucina-1 no sangue gera o aumento da produção de prostaglandinas no 
SNC (hipotálamo), levando ao aumento do ponto de controle da temperatura e causando febre. Os AINEs agem 
no SNC reduzindo PGE₂. 
 
• MECANISMO DE AÇÃO 
Inibem a produção de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos por atuarem bloqueando a enzima ciclo-oxigenase 
que degrada o ácido araquidônico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AINES 
 
 Lipo-oxigenase Ciclo-oxigenase 
 
 
 
 
 
 
 
 
ÁCIDOS GRAXOS ESSENCIAIS NA DIETA 
ÁCIDOS ESTERIFICADOS EM LIÍDEOS CELULARES 
Ativação da fosfolipase A2 Estímulos diversos 
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO 
LEUCOTRIENOS PROSTAGLANDINAS (PGE2, PGD2, PGF2) 
PROSTAGLANDINAS (PGI2) 
TROMBOXANA (TXA2) 
X 
 
4 Paula Leite – 4º ME 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cada COX está relacionada com um tipo de efeito inflamatório, e inibindo a sua ação, teremos a inibição de uma série 
de mecanismos, inclusive aqueles que desempenam funções essenciais. 
Existe 3 tipos de COXs atualmente: COX-1, COX-2 e COX-3, podendo ser constitutiva ou induzida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Função das cicloxigenases nos tecidos 
COX-1 constitutiva 
- Citoproteção do TGI (PGE₂): ↑secreção de muco e ↓ secreção de ácido gástrico. 
- Agregação de plaquetas (TxA₂) e anti-agregação (PGI₂) 
- Dor e inflamação (PGE₂, PGE₂α, PGI₂, PGD₂) 
- Função renal (PGE₂, PGI₂ e PGE₂α) 
- Contração uterina (PGE₂α) 
 
COX-2 induzida 
- Dor e inflamação (PGE₂, PGE₂α, PGI₂, PGD₂) 
 
COX-3 constitutiva 
- Função renal (PGE₂, PGI₂ e PGE₂α) 
- Transmissão nervosa (PGE₂, PGD₂) 
 
 
 
5 Paula Leite – 4º ME 
CASCATA DO ÁCIDO ARACDÔNICO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Até a década de 70, pouco se sabia sobre o modo de ação dos AINEs 
• Mecanismos centrais 
- Hanzlick 1926 (citado por Jurna, 1997): “Solicitados são capazes de aliviar a dor por ação principalmente central.” 
- Woodbury, 1965 (Goodman e Gilman): “Solicitados são capazes de aliviar alguns tipos de dor através de efeito 
depressivo seletivo sobre o SNC.” 
• Mecanismos periféricos 
-Vane, 1971: Descoberta que a aspirina age inibindo a síntese de prostaglandinas. 
- Ferreira, 1972 e Ferreira et al, 1973: Sensibilização periférica das prostaglandinas. 
 
- Em 1976, Helmer e Lands: isolaram a ciclo-oxigenase (J. Biol Chem 1976, 254:5575-9) 
- Em 1991, Kujubu et al.:identificaram as duas isoformas das ciclo-oxigenases (J. Biol Chen 1991, 266:12866-72) 
- Em 1992, Xie et al.: descobriram primeiro inibidor específico da COX-2 (Drug Dev Rez, 1992, 25:249:65) 
 
• Protótipo ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO OU ASPIRINA 
• Propriedades (anti-inflamatória, analgésica e antipirética) 
• Efeito anti-inflamatório: A diminuição da prostaglandina leva menor sensibilização das terminações nervosas 
nociceptivas e aos mediadores inflamatórios (bradicinina e 5-hidroxitriptamina) 
• Efeito antipirético: No SNC a IL-1 libera prostaglandinas, que elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para o controle 
da temperatura, causando febre. Os AINEs impedem esse mecanismo. 
• Efeito anti-agregante plaquetário: Plaquetas produzem tromboxanas (TXA2, TXB2) a partir da metabolização do ácido 
araquidônico pelo COX-1. O AAS bloqueia COX-1 e COX-2 de modo irreversível. 
 
• A aspirina (ácido acetilsalicílico) é o mais antigo AINE no mercado. Atua por inativação irreversível tanto das 
cicloxigenases (COX-1 e COX-2) 
Para além das suas ações analgésicas e anti-inflamatórias, aspirina inibe a agregação de plaquetas, e atualmente é usado 
na terapia de doenças cardiovasculares. É administrado por via oral, e é rapidamente absorvido; 75% é metabolizado 
no fígado; Tempo de meia vida de 4 horas. 
 
• AINES IMPORTANTES: 
- Derivados de AAS: Aspirina (Dose para analgesia e anticoagulante 0,3 a 1,5g/dia, dose como anti-inflamatório 3 a 
6g/dia) 
- 4-aminofenol ou para-aminofenol: Paracetamol (750mg) dose máxima diária: 4000mg, restrição em hepatopatias (liga-
se a proteína do hepatócito causando morte celular e necrose hepática fulminante) 
- Ácido indolacético: indometacina 
- Derivados pirazolônicos: Dipirona (dose máxima diária: 4g, risco de agranulocitose, uso restrito em nefratopatas, 
hepatopatas e cardiopatas. 
- Ácido pirrolacético: Diclofenaco, aclofenaco 
- Ácidos propiônicos: Ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno 
 
6 Paula Leite – 4º ME 
- Oxicans: Piroxicam, tenoxicam e meloxicam 
- Inibidores altamente seletivos da COX-2 (mais modernos), portanto com menos efeitos adversos sobre o trato 
gastrointestinal: Celecoxibe, etoricoxibe, parecoxibe. 
 
• Classificação atual dos AINES: 
- Inibidores não seletivos da COX: Aspirina, indometacina, diclofenaco. 
- Inibidores seletivos da COX-1: Ibuprofeno, naproxeno. 
- Inibidores seletivos da COX-2: Meloxicam, nimesulida, etodolaco. 
- Inibidores altamente seletivos da COX-2: Celecoxibe, paracoxibe, etoricoxibe.• Derivados de ácidos propiônicos: Possui os 3 efeitos: analgésico, antipirético, anti-inflamatório. Alivia a dor e 
inflamação em artrite gotosa aguda e é tratamento da dismenorreia primária 
 
• A maioria dos oxicans são inibidores não seletivos das enzimas cicloxigenases (COX). A exceção é a meloxicam, com 
uma leve preferência (10:1) por COX-2 (baixas doses) 
1. Tem menores efeitos GI do que os AAS. 
2. Analgésico, antipirético e anti-inflamatório. 
3. Usados na artrite reumatoide e osteoartrite 
4. Usados em distúrbios musculoesqueléticos agudos 
 
• Os coxibes são inibidores seletivos da enzima COX-2. Sua seletividade para COX-2 reduz o risco de úlcera péptica, e é 
a principal característica do celecoxib, rofecoxib e outros membros desta classe de drogas. 
1. Analgésico, antipirético e anti-inflamatório. 
2. Apresentam menos efeitos no TGI. 
3. Contraindicados para pacientes com hipertensão, IC ou problemas de coagulação. Utilizados para tratamentos 
curtos e períodos pós-operatórios. 
 
• Efeitos colaterais gastrointestinais dos AINEs: 
- A síntese de PGE₂ (prostaglandina) e PGI₂ (prostaciclinas) no estômago está envolvida com a diminuição da produção 
do ácido gástrico e aumento da secreção de muco citoprotetor e bicarbonato. Os AINEs inibindo a produção de 
prostaglandinas e prostaciclinas promovem o aumento do ácido clorídrico e diminuem a produção de muco e do 
bicarbonato. 
- Efeitos leves: Dispepsia, erosões gastrointestinais (estômago > bulbo duodenal) 
- Efeitos moderados: Anemia ferropriva, úlceras gastrointestinais (estômago e intestino) 
- Efeitos graves: Sangramento gastrointestinal severa (estômago > bulbo duodenal > esôfago > intestino grosso e 
delgado) perfuração aguda (bulbo duodenal > cólon) e obstrução gástrica. 
 
• Outros efeitos colaterais 
- Idosos, pacientes sensíveis ou com outras comorbidades: Fluxo sanguíneo para o rim é afetado pelos AINES 
(insuficiência renal) 
- AINES retardam o trabalho de parto, podendo provocar comprometimento da homeostasia materna e hemorragia no 
recém-nascido. 
- AINES administrados no final da gestação podem induzir o fechamento prematuro do canal arterial, promovendo 
hipertensão pulmonar e morte fetal. 
- Efeito cardiovascular: hipertensão, AVC, infarto devido a agregação plaquetária (TXA2), esse foi o motivo que alguns 
coxibes foram retirados do mercado. Favorece COX-1 por serem altamente seletivos a COX-2. 
 
 
7 Paula Leite – 4º ME 
• Efeitos colaterais: Função renal 
As prostaglandinas PGE₂ e PGI₂ são 
produzidas constitutivamente nos rins e 
promovem um efeito vasodilatador 
compensatório em resposta a noradrenalina 
e angiotensina II. 
 
 
 
 
• Efeitos colaterais: Sistema cardiovascular 
O uso prolongado de AINEs, principalmente os inibidores seletivos de COX-2 (Coxibes), pode causar hipertensão arterial 
e predispor os pacientes a efeitos adversos como AVC e infarto do miocárdio devido ao aumento da agregação 
plaquetária. 
Os efeitos trombolíticos dos coxibes estão associados ao desequilíbrio da função de COX-1 e COX-2. A isoforma 
constitutiva causa agregação plaquetária e a isoforma induzida inibe este processo. O uso de coxibes favorece a função 
de COX-1 levando a formação de trombos. 
 
• Outros efeitos: reações cutâneas; broncoespasmos (asmáticos sensíveis a aspirinas); distúrbios hepáticos e depressão 
da medula óssea. 
 
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDES (DERIVADOS DE CORTICOIDES) 
• Mineralocorticóides e Glicocorticóides (Hormônios corticosteróides) 
• Mineralocorticóides: aldosterona (endógeno) 
• Ações dos mineralocorticóides: Atuam nos rins, aumentando a reabsorção de sódio e consequentemente de água. 
Ação mediada pela angiotensina II, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e níveis locais de potássio. Ex: 
Fludrocortisona. 
• Glicocorticóides: Cortisol (endógeno) 
- Glicocorticóides são fármacos anti-inflamatórios e imunossupressores muito eficientes, com propriedades 
semelhantes as do cortisol endógeno (hidrocortisona) 
- Em um adulto normal, aproximadamente 5 a 10mg/m²/dia de cortisol são produzidos (equivalente a 10 a 20mg de 
hidrocortisona, o hormônio sintético) 
• Ações dos glicocorticóides: Catabolismo proteico, com conversão dos aminoácidos em glicose por meio da 
GLICONEOGENÊSE hepática. Aumento da gliconeogênese, aumento a glicemia, portanto causam resistência a insulina. 
Estimula a lipogênese e inibe a lipólise com liberação de ácido graxo e glicerol na circulação. Diminuem a absorção 
intestinal e aumentam a excreção renal de cálcio, levando a osteoporose. 
• MECANISMO DE AÇÃO: 
- Tem a habilidade ligar-se ao receptor do cortisol e desencadear seus efeitos, por apresentarem estrutura química 
esteroide, muito parecida com a do hormônio endógeno. 
- Interagem com o receptor de glicocorticóide (GR) e do aldosterona. 
- A transativação dos glicocorticóides estimulam a síntese de proteínas anti-inflamatórias, como: 
Anexina-1 (bloqueia a liberação de ácido araquidônico) 
MAPKfosfatase 1 (bloqueia a liberação de ácido araquidônico) 
1kB (sequestra o fator nuclear kappa b NF-kB, impedindo sua ação inflamatória) 
Bloqueiam a síntese dos eicosanoides, aumentando o aparecimento de úlceras gástricas. 
 
• Limitar a proliferação clonal das células Th (citocinas capazes de estimular linfócitos B e macrófagos), atravpes da 
redução da transcrição do gene para Il-2, entre outras. 
• A opção dos corticoesteroides sob a transcrição do gene é mediada pela repressão de fatores de transcrição, por 
exemplo, a proteína inibidora do KFkB. 
 
• EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIO E IMUNOSSUPRESSOR. 
Anti-inflamatório 
- Fase precoce: atuam diminuindo o edema, dilatação capilar, migração de leucócitos e atividade fagocitária. Fase tardia: 
inibem a proliferação capilar e de fibroblastos, deposição de colágeno e a cicatrização. 
 
8 Paula Leite – 4º ME 
- Impedem a transcrição de vários citocinas inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6, IL-11 e TNFα e IL-8), as quais atraem as células 
inflamatórias ao local da inflamação. 
- Inibem a ação e ativação da iNOs, diminuindo a produção de óxido nítrico (NO), o fluxo sanguíneo e a exsudação 
plasmática. 
- Inibem a indução do gene codificador da COX-2. 
 
• Imunossupressor 
- Inibem a geração da resposta imune montada contra um novo antígeno. 
- Impedem a proliferação clonal, deprimem mais a imunidade celular e a hipersensibilidade retardada do que a 
imunidade humoral, portando os linfócitos Y (imunidade celular e citotóxica) são mais suscetíveis do que os linfócitos B 
(imunidade humoral) 
- Atuam no eixo (hipotálamo-hipófise-suprarrenal), suprimindo a produção do CRH hipotalâmico e de ACTH hipofisário. 
A corticoterapia prolongada pode levar à diminuição acentuada da secreção de cortisol endógeno com atrofia da 
glândula suprarrenal. 
- O tempo necessário para supressão do eixo, assim como a Síndrome de Cushing iatrogênico (face em lua e obesidade 
de tronco, hematoma fácil e pernas e braços finos) varia em cada indivíduo e está relacionada com: dose, horário, via 
de administração, fármaco usado e duração da corticoterapia. 
 
• PRINCIPAIS MEDICAMENTOS: 
BETAMETASONA 
- Exerce potente atividade glicocorticóide e insignificante mineralocorticóide. 
- Tem longa duração de ação 
- É utilizada em grávidas com risco de parto prematuro para acelerar a maturidade pulmonar fetal antes do nascimento. 
DIPROPIONATO DE BECLOMATASONA 
- É utilizado para tratamento de asma persistente e rinite não alérgica e alérgica moderada a grave. 
- O uso por inalação nasal ou oral reduz a ocorrência de efeitos adversos sistêmicos. 
BUDESONIDA 
- É utilizada por inalação no tratamento de rinite não alérgica e alérgica moderada a grave. 
DEXAMETASONA 
- Potente ação glicocorticoide e desprezível mineracorticóide 
- Tem longa duração de ação e suprime eficientemente a secreção de cortisol por 24h. Não se aconselha o uso oral por 
tempo prolongado, pela grande supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. 
HIDROCORTISONA 
- Possui atividade glicocorticóide. 
- Utilizada no curto prazo para algumasemergências, como asma grave e choque anafilático. 
- Utilizada pela via tópica no tratamento de condições inflamatórias da pele, como eczema e dermatite de contato e 
dermatite atópica em crianças. 
SUCCINATO SÓDICO DE METILPREDNISOLONA 
- É indicado em nefropatias, doenças neurológicas, polimiosite, dermatomiosite, no controle de rejeição a enxertos etc. 
- Somente a forma de succinato de sódio admite a via intravenosa. 
FOSFATO SÓDICO DE PREDNISOLONA 
- Tem atividade predominantemente glicocorticoide com duração de ação intermediaria. 
- Foi incluída por apresentar forma de solução oral, permitindo o uso para crianças que não conseguem tomar 
comprimido de prednisona. 
- Em crianças é indicada em algumas situações condições como síndrome nefrótica, asma aguda grave e artrite 
idiopática juvenil. 
PREDNISONA 
- É o corticoesteroide mais utilizado em doenças que exigem tratamento por longo prazo. 
- Em doses únicas matinais ou em dias alternadas propicia menor supressão do eixo-hipotálamo-hipófise-suprarrenal. 
- Tem indicação para várias doenças, tais como asma aguda grave, condições alérgicas, reações de hanseníase do tipo 
1 e 2, neoplasias hematológicas, formas graves de líquen plana e doenças reumáticas (artrite reumatoide, artrite 
temporal ou de células gigantes, poliartrite nodosa, polimiosite e lúpus eritematoso sistêmico, especialmente na 
presença de pleurisia, pericardite ou outras manifestações sistêmicas) 
- Utilizado na redução de artralgia, edema articular e dor e na melhora do estado funcional em artrite reumatoide.