Antifúngicos: Classificação e Alvos Moleculares

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ANTIFÚNGICOS 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS FUNGOS 
• São células eucarióticas sem mobilidade 
• Não realizam fotossíntese 
• Milhares de espécies – é o reino mais abundante 
no nosso planeta 
• 50 espécies são patogênicas aos seres humanos 
CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM A SUA FORMA: 
1. LEVEDURAS 
Ex: Cryptococcus neoformans 
Eles crescem sob essa forma esférica 
 
 
 
2. FUNGOS SEMELHANTES A LEVEDURAS 
Produzem estrutura similar ao micélio. O micélio é uma 
característica dos fungos filamentosos. Ex: Candida 
albicans 
 
3. FUNGOS FILAMENTOSOS COM MICÉLIO 
VERDADEIRO 
Ex: Aspergillus fumigatus 
Tem uma estrutura redondinha e 
depois um filamento 
 
 
4. FUNGOS DISMÓRFICOS 
Podem crescer como leveduras ou fungos filamentosos. 
Ex: Histoplasma capsulatum 
 
PATOGENIA DOS FUNGOS 
Para uma infecção fúngica acontecer é necessário alguns 
passos. Há um padrão para o desenvolvimento de uma 
infecção fúngica. É necessário a adesão do fungo à 
superfície, colonização dessa mesma. E aí pode acontecer 
o aprofundamento dessa infecção em tecidos mais 
profundos, inclusive chegando na circulação sistêmica. 
 
INFECÇÕES FÚNGICAS 
A depender da capacidade infiltrativa dessa infecção 
fúngica, serão classificadas de formas diferentes: 
• SUPERFICIAIS – atingem a camada superficial da 
pele 
Alguns exemplos de 
infecções superficiais: 
Dermatocomicoses 
(Tinhas) causadas 
pelo Trichophyton, 
Microsporum ou 
Epidermophyton 
Candidíase superficial 
 
 
 
• CUTÂNEAS – atingem a pele, pelos e unhas 
• SUBCUTÂNEAS – atingem camadas profundas da 
derme, tecido subcutâneo e osso 
• SISTÊMICAS – Quando ocorre disseminação do 
fungo pela corrente sanguínea 
- No Reino Unido, a doença 
fúngica sistêmica (ou 
“disseminada”) mais comum é 
a candidíase. 
- Em outras partes do mundo: 
Blastomicose, Histoplasmose, 
Coccidiomiocose, Paracoccidiomicose. 
 
• OPORTUNISTAS – Quando ocorre em virtude de 
imunossupressão, seja uma imunossupressão 
provocada pelo uso de medicamentos 
(antitumorais, corticoides, imunossupressores) 
ou provocada por doenças (SIDA). 
PACIENTES MAIS SUSCEPTÍVEIS A INFECÇÕES 
FÚNGICAS 
Alguns pacientes apresentam quadros que os tornam 
mais susceptíveis a infecções fúngicas. No geral, o nosso 
corpo ele consegue lidar bem com fungos. Nossas defesas 
imunes conseguem lidar bem com a presença de fungos. 
Porém algumas situações como: 
➢ Pacientes em UTI 
➢ Pacientes imunossuprimidos (quimioterapia, 
transplantes) 
➢ Uso disseminado de antibióticos de amplo 
espectro 
➢ Próteses → são materiais que apresentam uma 
superfície mais propicia a adesão e proliferação 
fúngica 
ANTIFÚNGICO IDEAL 
• Amplo espectro de ação contra uma variedade de 
fungos patogênicos 
• Excelente penetração no liquido 
cefalorraquidiano (LCR), na urina e no osso; 
• Baixa toxicidade farmacológica; 
• Apresenta múltiplas vias de administração; 
OBS: Não existe um antifúngico ideal, sempre um ou o 
outro vai ter um déficit em uma dessas características. Ou 
por ser um excelente antifúngico, mas que tem uma alta 
nefrotoxicidade; ou tem baixa nefrotoxicidade, penetra 
bem no LCR, tem amplo espectro, mas só é possível 
administrar via intravenosa. 
HISTÓRICO 
Os tratamento antifúngicos nasceram na década de 50 
com 2 antifúngicos provenientes de produtos naturais: 
Griseofulvina e Anfotericina B. Até hoje eles são utilizados 
como antifúngicos. Ao longo desses anos, nós tivemos a 
descoberta de muitos outros antifúngicos como: 
Clotrimazol, Miconazol, Cetoconazol, Fluconazol, 
Caspofungina, entre outros. Nós podemos dizer que hoje 
nós temos uma terapia antifúngica que é suficiente para 
lidar a grande maioria dos fungos patogênicos 
conhecidos. Diferentemente das bactérias e dos vírus, os 
fungos não tem alta capacidade de criar novas cepas 
resistentes aos fungomicidas, eles costumam ser 
microrganismos mais estáveis geneticamente e isso é 
positivo para a terapia. 
 
AGENTES ANTIFÚNGICOS NATURAIS 
- Aqueles que são isolados de fungos, bactérias. 
• Anfotericina 
• Griseofulvina 
• Equinocandinas 
AGENTES ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOS 
• São os AZÓIS: Cetoconazol, Fluconazol, 
Miconazol.... 
ALVOS MOLECULARES DOS ANTIFÚNGICOS 
QUAIS REGIÕES FÚNGICAS NÓS TEMOS PARA 
ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS? 
• Inibição da síntese de ergosterol → como alvo 
o Reticulo endoplasmático. Temos alguns 
representantes que conseguem DIMINUIR a 
produção do ergosterol. O ergosterol é um 
similar fungico do nosso colesterol. Nós 
mamiferos produzimos colesterol e o 
adicionamos na membrana lipidica para garantir 
uma maior fluidez dessa membrana, uma maior 
maleabilidade. Os fungos fazem a mesma coisa, 
só que ao inves deles inserirem o colesterol na 
membrana, eles inserem o ergosterol. Então, a 
inibição dessa molecula é um alvo fungicida. 
• Fuso mitótico → A Griseofulvina é um inibidor 
da formação do fuso mitótico. Se eu tenho um 
composto que consegue inibir a formação do 
fuso, esse fungo não se divide. Então a 
Griseofulvina é fungi-estática. Ela não provoca a 
morte fungica, ela provoca a inibição do 
crescimento. E aí cabe ao nosso sistema imune 
destruir esses fungos. 
• Síntese de DNA → A Flucitosina interfere na 
síntese do DNA. É um inibidor da sintese de ácido 
nucleico. Sem o material genético sendo 
produzido para divisão da célula, do fungo, vai 
faltar produto para esse fungo se dividir. 
Reduzindo, assim, a viabilidade fúngica. 
• Membrana plasmática → Temos os Polienos, 
como o principal representante a Anfotericina 
B. Eles vão agir na membrana plasmática, 
provocando poros nessas membranas e teremos 
uma perda do equilibrio hidroeletrolitico 
fúngico. E esse fungo vai morrer. 
• Parede celular → As Equinocandinas são 
classes que atuam na formação da parede celular. 
Então, a parede celulas fúngica ela precisa de 
uma maquinaria complexa para formar essa 
parede, uma parede de polimero formado por 
polimerização de monômeros de açúcar. E a 
inibição da formação desses polimeros, fragiliza 
a parede celular e favorece a morte do fungo. 
 
INIBIDOR DA SÍNTESE DE ÁCIDOS 
NUCLEICOS 
FLUCITOSINA 
MECANISMO DE AÇÃO: A Flucitosina ela só consegue 
acessar o citoplasma fúngico porque o fungo apresenta 
um transportador chamado CITOCINA PERMEASE. Sem a 
citocina permease, a Flucitosina não consegue atravessar 
nenhuma membrana celular em concentrações 
suficientes para provocar a morte fúngica. Então, essa 
enzima ela é ESPECIFICA de fungos. 
 
Eu tenho uma molécula da Flucitosina, ela é uma análogo 
da Uracila, um análogo da Timidina. Por terem uma 
estrutura química parecida, tem uma grande tendência 
desses fármacos de interagirem com alvos endógenos do 
seu similar químico. 
Então, a Flucitosina ela 
consegue através da 
Citosina Permease 
acessar o citoplasma 
fúngico. No citoplasma 
fúngico ela consegue 
fazer parte da via de 
produção de um material 
genético da Timidina, 
que iria, futuramente, ser 
incorporado ao material 
genético fúngico, para 
posterior divisão celular. 
A Flucitosina ela se 
“mete” na via de 
produção da Timidina. E 
aí ela começa a sofrer 
reações químicas que o 
precursor da Timidina 
sofreria. Então, A 
Flucitosina sofre ação da 
Citosina desaminase se transformando em 5-Fluoruracila, 
depois a enzima Uridina fosforibosil transferase 
transforma essa 5-floururacila em 5-fluoruracila 
monofosfato (5-FUMP). Depois a enzima Ribonucleotideo 
redutase transfora a 5-FUMP em 5-fluorodeoxiuridina 
monofosfato (5-FdUMP). Esta substancia é a substancia 
que vai interagir com uma enzima chamada Timidilato 
sintetase. A Timidilato sintetase é a enzima fúngica que é 
responsável por converter a d-oxi-uracila (dUMP) em d-
oxi-timidina (dTMP) para posterior incorporação ao DNA. 
Ou seja, se a 5-FdUMP inibiu a ação da Timidilato 
sintetase, eu vou ter uma diminuição da conversão de 
Uracila em Timidina. E consequentediminuição da oferta 
de Timidina para formar uma nova fita de DNA. Então eu 
terei como resultado: inibição da síntese do DNA e 
inibição da divisão celular. 
No entanto, algumas etapas desse mecanismo são 
susceptíveis à resistência fúngica. A Citosina permease é 
uma etapa em que o fungo consegue rapidamente PULAR. 
Então, o fungo promove uma mutação na citocina 
permease, reduzindo a entrada de citosina no interior do 
fungo. Ou seja, uma concentração intracelular reduzida, o 
que pode levar a uma INEFITIVIDADE terapêutica. Além 
disso, também pode ocorrer mutações na Citosina 
desaminase e na Uridina fosforibosil transferase. Então, 
os fungos eles conseguem ser facilmente resistentes a 
Flucitosina. 
ASSOCIAÇÃO DA FLUCITOSINA COM A ANFOTERICINA B 
Para combater essa resistência é que atualmente 
praticamente não se usa mais a Flucitosina como ÚNICO 
medicamento. Ela é usada associada com a Anfotericina B. 
Na figura anterior, conseguimos vê uma bolinha verde no 
início, que é a Anfotericina B. Essa associação entre as 2 é 
muito comum, muito recomendada. A Anfotericina B ela 
cria poros na membrana celular do fungo e esses poros 
vão facilitar a entrada da Flucitosina. E por mais que o 
fungo provoque uma mutação na Citosina Permease, a 
Anfotericina B cria novos poros para que a Flucitosina 
entre em concentrações adequadas no citoplasma 
fúngico. Se o fungo mutar a Citosina desaminase e a 
Uridina fosforibosil transferase, o aumento da 
concentração de Flucitosina dentro da célula vai ser tão 
grande que mesmo essa baixa quantidade dessas 2 
enzimas mutadas, pela quantidade grande do substrato, 
provocada pela entrada ocasionada pela Anfotericina B, 
eu também vou ter um grande fluxo desse ciclo aqui. Por 
isso que a associação com a Anfotericina B é fundamental 
para a atividade da Flucitosina. 
CARACTERISTICAS DA FLUCITOSINA 
FARMACOCINÉTICA 
➢ Pode ser administrada por via oral ou por via 
intravenosa 
➢ Excelente penetração no SNC, olhos e trato 
urinário 
➢ Grande volume de distribuição 
➢ Liga-se pouco as proteínas plasmáticas 
➢ Meia vida de 3-5 horas 
CONTRA-INDICAÇÕES 
➢ Gravidez e lactação 
➢ Insuficiência renal severa 
➢ Hipersensibilidade ao princípio ativo 
➢ Crianças 
EFEITOS ADVERSOS 
➢ Supressão da medula óssea (leucopenia e 
trombocitopenia 
➢ Náuseas, vômitos e diarreia 
➢ Disfunção hepática 
➢ Falta de apetite 
➢ Transtornos gastrointestinais 
PERGUNTA: Por que os efeitos adversos da Flucitosina 
são muito parecidos com os efeitos adversos dos 
antitumorais? R: Porque a Flucitosina ela também 
consegue inibir a sintese de DNA das nossas celulas, por 
esse mesmo mecanismo. 
INIBIDOR DA MITOSE FÚNGICA 
GRISEOFULVINA 
MECANISMO DE AÇÃO: Nós sabemos que a organização 
do fuso mitótico ela depende da polimerização de uma 
proteína chamada TUBULINA (tubulina alfa, tubulina 
beta). Elas formam um conglomerado, a polimerização 
dessas 2 proteínas dá origem à formação dos 
microtúbulos. A Griseofulvina ela interfere no processo de 
ligação entre as tubulinas. Então, a Griseofulvina interfere 
na polimerização da Tubulina, interrompe e prejudica a 
formação dos microtúbulos e consequentemente 
atrapalha/impede a organização do fuso mitótico. Sem a 
formação do fuso mitótico, eu não tenho a divisão perfeita 
desta célula, sem a divisão, a Griseofulvina se torna um 
importante fungio-estático. 
 
 
CARACTERÍSTICAS 
• O uso terapêutico da griseofulvina oral é limitado 
• Não é efetivo contra leveduras e contra fungos 
dismórficos 
• Acumula-se nas células precursoras de queratina 
e liga-se a queratinas das células diferenciadas 
• Na maioria das situações, a Griseofulvina parece 
ser fungistática. 
• A gente consegue encontra a Griseofulvina em 
crescimento da pele, dos cabelos ou das unhas 
livres de infecção por dermatófitos. 
FARMACOCINÉTICA 
➢ Muito insolúvel e por isso não é um fármaco 
muito utilizado por via oral. 
➢ É majoritariamente administrado por via 
intravenosa. 
➢ Quando administrado por via oral, sua absorção 
é melhor quando administrado com alimentos 
gordurosos, visto que ele é muito lipossolúvel. 
Então você tenta propiciar uma solubilização 
junto com alimentos gordurosos 
➢ O tratamento precisa ser muito prolongado para 
que os efeitos apareçam 
➢ Os efeitos adversos aumentam com o consumo de 
álcool 
➢ As doses devem ser administradas com intervalo 
de 6/6 horas 
CONTRA-INDICAÇÕES 
➢ Gravidez e lactação 
➢ Crianças com menos de 2 anos de idade 
➢ Hipersensibilidade 
➢ Indivíduos com problemas hepáticos 
➢ Indivíduos com histórico de Lúpus → pacientes 
com doenças autoimunes, como é o caso do LES, 
o paciente tem um sistema imunológico mais 
reativo e com isso, a Griseofulvina pode estimular 
a resposta imune de pacientes com LES. 
EFEITOS ADVERSOS 
➢ Sistema nervosos – letargia, visão embaçada, 
vertigem 
➢ Cefaleia, erupção na pele e urticária 
➢ Hematológicos – leucopenia, neutropenia, 
monocitose 
➢ Insônia, síndrome alérgica, distúrbios 
gastrointestinais, hepatotoxicidade 
➢ Interações farmacológicas com varfarina, 
barbitúricos, contraceptivos orais 
PERGUNTA: POR QUE A GRISEOFULVINA ELA PRECISA 
DE UM TRATAMENTO PROLONGADO PARA QUE O 
EFEITO FARMACOLOGICO COMECE A APARECER? R: O 
fato de a Griseofulvina não ser fungicida, ser 
majoritariamente fungistática. A Griseofulvina ela não 
mata o fungo, então ela depende da resposta IMUNE. E 
isso por si só já leva um tempo, até o sistema imune 
conseguir reduzir a quantidade de fungos que provoque 
uma melhora clínica, isso já leva um tempo. Além disso, a 
Griseofulvina ela atua na formação do fuso mitótico, ou 
seja, o fungo ele precisa estar na fase M do ciclo celular 
pra que a Griseofulvina atue. Então, é uma janela muito 
estreita para que a Griseofulvina consiga exercer o seu 
efeito. 
INIBIDORES DA SÍNTESE DO ERGOSTEROL 
São fármacos que atuam inibindo a indução de uma 
substancia fundamental para manutenção da membrana 
celular. 
A gente pode dividir os inibidores da síntese do 
Ergosterol em 2 subclasses, de acordo com o alvo 
enzimático: 
• INIBIDORES DA ESQUALENO-EPOXIDASE → 
São as Alilaminas e as Benzilaminas 
• INIBIDORES DA 14a – DESMETILASE → São os 
Azois 
Essas 2 enzimas elas participam do processo de produção 
do Ergosterol, cada uma em um momento diferente. Cada 
fármaco vai agir em uma enzima diferente, mas o 
resultado é o mesmo que a diminuição da produção do 
Ergosterol. 
BIOQUIMICA DA MEMBRANA E PAREDE CELULAR DOS 
FUNGOS 
Vemos nessa imagem que o Ergosterol é um componente 
da bicamada lipídica, que fica entre os fosfolipídios de 
membrana. Aí eu tenho os fosfolipídios e eu tenho o 
Ergosterol para dar uma maleabilidade maior. 
Aqui nessa outra imagem nós temos a via de PRODUÇÃO 
do Ergosterol. O início é a traves da Acetil- CoA (que é o 
mesmo precursor do colesterol). O Acetil-Coa é 
convertido em Esqualeno. O Esqualeno é convertido em 
Epóxido-Esqualeno pela enzima Esqualeno-Epoxidase 
(um dos nossos alvos farmacológicos). Depois outras 
reações acontecem e o Lanosterol é o substrato do nosso 
outro alvo farmacologico, que é a enzima 14alfa-
desmetilase, até a subsequente formação do Ergosterol. 
Então, conseguimos ver que essas 2 enzimas elas 
participam da sintese do Ergosterol, da conversão do 
Acetil- CoA em Ergosterol – passando por diferentes 
intermediários. 
 
INIBIDORES DA ESQUALENO -EPOXIDASE 
Os principais representes são as Alilaminas e as 
Benzilaminas. 
• ALILAMINAS: representantes Terbinafina e 
Naftifina 
• BENZILAMINA: representante Butenafina 
Partindo aqui da nossa enzima alvo destas classes, que é a 
Esqualeno-Epoxidase. É a enzima que converte o 
Esquealeno em Epóxido-Esqualeno. 
CARACTERÍSTICAS TERBINAFINA 
FARMACOCINÉTICA 
➢ É um fármaco altamente lipofílico 
➢ É um fármaco tanto Fungicida como fungistática 
➢ Administrado por via oral ou por via tópica➢ Liga-se fortemente às proteínas plasmáticas a 
99% 
➢ Meia vida de elimanção é de 300 horas – ótimo 
tempo de meia vida 
➢ Biodisponibilidade de 40% - é baixa 
➢ Os níveis plasmáticos aumentam com Cimetidina 
e diminuem com Rifampicina. Ou seja, a 
Cimetidina é um inibidor enzimatico da 
Terbinafina e a Rifampicina é um indutor 
enzimático da Terbinafina. 
CONTRA-INDICAÇÕES 
➢ Gravidez e lactação 
➢ Pacientes com insuficiencia renal ou hepática 
➢ Crianças menores de 2 anos 
➢ Pacientes que apresentem hipersensibilidade ao 
princípio ativo 
EFEITOS ADVERSOS 
➢ Alterações do trato gastrointestinal 
➢ Erupções cutâneas, prurido 
➢ Dores articulares e musculares 
➢ Diarreia, cefaleia, tontura 
➢ Perda de apetite e paladar 
➢ Hepatotoxidade, síndrome de Stevens-Johnson, 
neutropenia 
CARACTERÍSTICAS NAFTIFINA E BUTENAFINA 
➢ Só disponível na forma tópica/ de cremes 
➢ Mecanismo de ação similar ao da Terbinafina – 
atua na enzima Esqualeno-epoxidase também. 
➢ Amplo espectro da atividade antifúngica 
➢ Tratamento de tinha de corpo – ao tratamento de 
Tinhas, as dermatoses 
 
INIBIDORES DA 14ª – DESMETILASE 
Os AZÓIS são os principais representantes. 
PRINCIPAIS REPRESENTANTES 
• IMIDAZÓIS – fármaco que apresenta o anel 
imidazólico em sua estrutura. São eles: 
-O Miconazol: uso tópico 
-Oxiconazol: uso tópico 
-Cetoconazol: uso tópico e sistêmico. Bem absorvido por 
via oral e de amplo espectro (principalmente em pH 
ácido) 
-Econazol: Uso tópico 
• TRIAZÓIS – são mais modernos e possuem um 
núcleo triazólico na sua estrutura e melhora a 
afinidade pela enzima. São eles: 
- Fluconazol 
- Voriconazol: maior potência entre todos e amplo 
espectro 
-Ravuconazol: ensaios clínicos 
- Terconazol 
- Posaconazol: ensaios clínicos 
- Itraconazol 
MECANISMO DE AÇÃO: O efeito desses fármacos é na 
enzima 14alfa-ergosterol-desmetilase. Ao inibir essa 
enzima, inibe-se a 
síntese do ergosterol, 
desestabilizando a 
membrana fúngica. 
Deixando essa 
membrana mais 
susceptível à lise/ a 
quebra e morte do fungo. 
Aqui podemos vê outros 
intermediários e em que 
exatamente o Lanosterol 
é convertido pela 14alfa-
desmetilase. O 
Lanosterol é convertido 
em Zimosterol pela 14alfa-desmetilase. Importante saber 
que os AZÓIS eles inibem a síntese do Ergosterol via 
inibição da enzima 14alfa-desmetilase. 
CETOCONAZOL 
• É um dos mais famosos inibidores da síntese do 
Ergosterol. 
• Ele pode ser usado tanto por via oral, como por 
via tópica 
• Ele consegue ser absorvido por via oral, tem 
absorção no TGI 
PROBLEMAS DO CETOCONAZOL 
• Da classe é o fármaco que provoca maior inibição 
do citocromo P450. É um fármaco que tem uma 
grande interação com uma enzima 
metabolizadora de outros fármacos. 
• Apresentam uma estreita faixa terapêutica 
• Ele interfere e inibe a síntese de hormônios 
esteroidais e gonodais. Então, utilizar 
Cetoconazol por muito tempo leva a inibição da 
síntese de hormônios esteroides produzidos por 
nosso organismo. Esses hormônios tem como 
base estrutural a molécula do colesterol, por isso 
faz sentido a inibição da síntese do Ergosterol, 
levando a inibição da produção de um precursor 
nosso – o colesterol e, consequentemente, o 
hormônio esteroidal. 
• Não atinge o SNC – então infecções fúngicas a 
nível do SNC, como meningites fúngicas, não 
pode usar o Cetoconazol 
• Rifampicina, antiácidos, antagonistas dos 
receptores H2 diminuem a absorção do 
cetoconazol 
• Afeta o metabolismo de outros fármacos, por 
afetar enzimas como a citocromo P450 
• Hepatotoxicidade é rara, mas pode acontecer 
• Distúrbios gastrointestinais podem ocorrer 
• Quanto mais tempo o individuo utiliza o 
Cetoconazol, mais significativos são os efeitos 
endócrinos provocados por ele 
ITRACONAZOL 
• Pode ser administrado tanto por via oral ou 
intravenosa 
• Não penetra o liquido cefalorraquidiano 
• É o mais potente dos azóis (tanto dos Imidazóis 
como dos Triazóis) 
• Interage com enzimas microssomais e por isso 
pode provocar uma diminuição do metabolismo 
de outros medicamentos 
• Altamente lipossolúvel 
• Meia vida de 36 horas 
• Extenso metabolismo hepático 
• EFEITOS ADVERSOS: hepatotoxicidade, cefaleia, 
dor abdominal, tontura, distúrbio 
gastrointestinais. 
FLUCONAZOL 
• É o mais comum dos Triazóis 
• Pode ser administrado por via oral ou 
intravenosa 
• Excelente biodisponibilidade por via oral 
• Atinge concentrações elevadas no liquido 
cefalorraquidiano. Um paciente que se 
beneficiaria com esse fármaco é a meningite 
fúngica. Ele consegue afetar a síntese do 
Ergosterol em fungos que estão presentes no 
liquido cefalorraquidiano. 
• Meia vida de 25 horas 
• 90% são excretados inalterados na urina 
• É o azol que menos possui efeitos sobre as 
enzimas microssomais hepáticas. As enzimas 
microssomais elas metabolizam o fármaco. Com 
isso, ele é um antifúngico interessante para 
paciente POLIFARMÁCIA- pacientes que usam 
mais de 2-3 fármacos concomitantemente com o 
antifúngico. A chance de você provocar uma 
interação medicamentosa a nível de 
metabolização é muito baixa usando o Fluconazol 
e alta usando outros antifúngicos. 
O Fluconazol é o fármaco de 
escolha para tratar a meningite 
criptocócica 
 
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA 
MEMBRANA FUNGICA – OS POLIENOS 
ORIGEM: biossintetizados por fungos 
Os principais representantes dos antifúngicos poliênicos 
são: 
• Anfotericina B – uso parenteral 
• Nistatina – uso tópico 
• Natamicina 
• Candicidina 
Essa classe de fármacos para fazer o seu efeito de 
desestabilizador de membrana, eles precisam ter um lado 
da molécula HIDROSSOLUVEL e o outro lado da molécula 
LIPOSSOLUVEL. 
MECANISMO DE AÇÃO: Os fármacos poliênicos se 
intercalam na membrana plasmática, principalmente com 
a ajuda do Ergosterol, provocando POROS na membrana 
e desestabilização do equilíbrio hidroeletrolítico. 
ANFOTERICINA B 
Eu tenho aqui nessa imagem a representação da 
Anfotericina B. Um lado da molécula é hidrofílico e o outro 
lado é lipofílico. Eu preciso aqui não apenas 1 molécula de 
Anfotericina B, eu preciso de VÁRIAS moléculas para 
formar esse canal hidrofílico. (em laranja na imagem) 
Aproximadamente, 4 moléculas de Anfotericina B para 
que a água consiga de fato transpassar essa membrana. A 
água e os íons. Se essa organização acontecesse de forma 
aleatória, ia ser muito mais difícil, esse poro nunca seria 
formado. O que acontece é que a porção lipofílica da 
molécula tem uma preferencia de afinidade pelo 
Ergosterol. Então, nos locais onde existem Ergosterol são 
os locais que majoritariamente a Anfotericina B vai se 
lincar. Então, a probabilidade de formar esse arranjo aqui, 
similar a um canal, agora se torna muito maior porque 
esse arranjo vai ser guiado pela presença e pela fluidez do 
Ergosterol. 
 
COMPARANDO ANFOTERICINA B COM A NISTATINA 
ANFOTERICINA B 
• Insolúvel em água 
• É administrado majoritariamente por via 
intravenosa principalmente 
• Fungicida ou fungistática 
NISTATINA 
• Não sofre absorção sistêmica 
• Aplicado na forma tópica 
• Tem um efeito prioritário sobre a Candida 
Albicans 
 
EFEITOS ADVERSOS 
• Toxicidade relacionado a infusão: febre, 
calafrios, cefaleia, hipotensão → Principalmente 
os administrados por via intravenosa 
• Toxicidade mais lenta: insuficiência renal e 
anemia provoca por falta de produção de 
eritropoetinas. São efeitos cumulativos e 
dependente da dose. 
OBS: A ANFOTERICINA B geralmente é administrada em 
ambiente hospital, e consequentemente, em ambiente 
hospitalar o medico tem a possibilidade de pedir exames 
de função renal regurlarmente. Além da possibilidade, ele 
tem a obrigação de solicitar, quando trata-se do uso de 
Anfotericina B. Porque a cada 10 pacientes que usam a 
Anfotericina B, 8 vão ter insuficiencia renal. Ainda mais 
considerando que os efeitos da insuficiencia renalsão 
cumulativos, ou seja, o médico atraves da função renal vai 
conseguir observar esse efeito tóxico gradualmente. 
Então, ele vai acompanhar o passo a passo do aumento de 
creatinina, de marcadores da função renal se alterando 
aos poucos. E aí ele consegue ou suspender, ou trocar, ou 
abaixar a dose para restabelecer a função renal. 
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE 
CELULAR 
EQUINOCANDINAS 
As Equinocandinas têm como alvo farmacológico a 
enzima Beta 1,3- glicano- sintetase. 
A parede celular dos fungos compreende além de quitina 
e manoproteinas, a formação de polímeros de açucares. 
Polímeros de beta 1,6 glicano e polímeros de beta 1,3 
glicano. A diferença desses 2 polímeros depende da 
posição de ligação dos açúcares. Quando eu tenho os 
polímeros formados apenas por ligação 1,3 eu tenho a 
formação do polímero beta 1,3-glicano. Quando eu tenho 
polímeros beta 1,3 e beta 1,6 significa que os monômeros 
de açúcar estão sendo ligados entre os carbonos 3 e 
carbono 1, e carbono 6 e carbono 1.... ou seja, são 
polímeros NÃO lineares. 
OU SEJA, os fungos eles possuem enzimas especificas para 
esse processo de polimerização, para lincar um açúcar ao 
outro e assim manter essa rede que vai estruturar toda a 
parede celular. Com a inibição dessa enzima, terá um 
estresse osmótico pois terá uma saída de água de forma 
desordenada para o citoplasma celular. Haverá lise do 
fungo e morte do mesmo. 
Então a síntese do 1,3B- glicano é necessário para manter 
a estrutura da parede celular dos fungos. 
 
CASPOFUNGINA 
• Liga-se altamente as proteínas do plasma 
• É metabolizada no fígado 
• Penetra pouco no liquido cefalorraquidiano. É 
uma molécula muito grande pra conseguir 
atravessar a barreia hematoencefálica 
• Meia vida de 9-10 horas → alta 
MICAFUNGINA 
• Foi aprovada para o tratamento de candidíase 
esofágica e para profilaxia antifúngica em 
receptores de transplante de células tronco 
hematopoiéticas (transplante de medula) 
TABELA COM O RESUMO DAS CLASSSES DE FÁRMACOS