Mistura de sólidos - Operações Unitárias

Prévia do material em texto

A mistura é uma operação unitária bastante empregada em processos de 
produção de medicamentos, seja em escala magistral ou industrial, e consiste 
da combinação de dois ou mais componentes de uma formulação. Os componentes 
sólidos, inicialmente estarão totalmente (ou parcialmente) segregados, e após o 
processo, essas unidades dos componentes (sejam partículas ou grânulos) deverão 
estar uniformemente distribuídos no material resultante. 
A mistura é uma das etapas mais importantes da produção de sólidos em geral, 
como por exemplo os pós farmacêuticos, grânulos, cápsulas e comprimidos, sendo 
considerada um ponto crítico do processo de produção. Um problema na mistura pode 
resultar em medicamentos com problemas de uniformidade no conteúdo, variações no 
peso médio, podendo gerar riscos sérios ao paciente. 
Para ilustrar o processo, vamos analisar as imagens abaixo. O primeiro quadro (a) 
refere-se a dois componentes hipotéticos (cubos coloridos brancos e cinzas) 
segregados, presentes em quantidades iguais, com partículas de tamanhos iguais e 
densidades iguais. O segundo quadro (b) ilustra o processo de mistura ideal. Nele, pode-
se perceber que os componentes encontram-se homogeneamente distribuídos de 
forma perfeita na mistura. Esse processo é muito improvável de ser obtido na prática 
(na verdade é quase impossível), e em função disto, o grau de mistura de sólidos 
convencionalmente utilizado na prática refere-se à mistura denominada aleatória (c), 
em que a probabilidade de selecionar um tipo de partícula é a mesma em todos os 
pontos da mistura, e igual à proporção em que o dado constituinte entra na mistura, 
como ilustrado no terceiro quadro. 
 
 
 
Mistura de sólidos 
Mecanismos de mistura 
O processo de mistura pode ocorrer através dos mecanismos de cisalhamento, 
convecção e difusão. 
Cisalhamento: o processo de mistura se dá através da geração de camadas de 
deslocamento dos pós que se sobrepõe conforme o decorrer do procedimento. É uma 
técnica que permite deslocamento de grande quantidade de material, promovido pela 
alteração na posição do equipamento. 
 
Convecção: movimento de grupos grandes de sólidos de uma parte do misturador 
para outra através da utilização de lâminas, pás, parafuso helicoidal. Consegue atingir 
elevado grau de mistura de forma rápida. Entretanto, pelo fato de as partículas 
migrarem de local em conjunto, o mecanismo não é muito eficiente para mistura dentro 
do mesmo grupo de partículas. 
 
Difusão: movimento individual das partículas. Pode ser simplesmente pelo 
desabamento das partículas para ocupar os espaços vazios do equipamento ou por 
ação eletrostática das cargas de superfície das partículas. É necessário que ocorra 
dilatação do leito de pós para que as partículas isoladas consigam se difundir pelo leito 
de pós. A velocidade do processo de mistura acaba sendo mais lento do que os demais 
mencionados acima. 
 
É aceito normalmente que a mistura de sólidos se dá pela combinação de um ou 
mais destes mecanismos. Entretanto, o mecanismo predominante será determinado 
considerando o tipo de equipamento, as características do processo (como por exemplo 
a carga e a velocidade), e as características dos sólidos (forma, tamanho, densidade, 
etc.). 
Segregação de pós 
O principal problema relatado com mistura de sólidos é relacionado à possibilidade 
de segregação das partículas durante e após a etapa da operação. As partículas tendem 
a se segregar em função das diferenças nas características de tamanho, densidade, 
forma e a características inerentes a sua constituição. As variações fazem com que os 
sólidos com características parecidas tenham movimentos parecidos no leito de pós, 
criando microrregiões para sólidos com características parecidas, levando à segregação. 
 
A segregação poderá ter por consequências a elevada variação de peso e/ou 
conteúdo nas amostras retiradas. Dentre os parâmetros que influenciam a segregação, 
abordaremos a influência do tamanho, densidade e forma da partícula no processo de 
mistura/segregação. 
Tamanho das partículas 
A principal causa de segregação em pós se dá em função das diferenças de 
tamanho das partículas. 
As partículas com tamanho reduzido possuem maior facilidade em ocupar 
espaços entre as partículas maiores, o que gera o aumento da quantidade no fundo da 
mistura, em um processo chamado segregação por percolação. A percolação pode 
ocorrer em repouso, pela reorganização das partículas após o processo de mistura, ou 
quando ocorre algum tio de perturbação no sistema, como por exemplo por uma 
vibração ou agitação no equipamento, ou ainda quando existe a transferência do 
material misturado para outro equipamento (como por exemplo um granulador, uma 
encapsuladora ou compressora). 
 
Outro tipo de segregação em função do tamanho pode ocorrer é a 
chamada segregação de trajetória, que se dá pela possibilidade de deslocamento maior 
de partículas de maior tamanho comparada às de menor tamanho, visto que o fato de 
possuírem massa maior faz com que tenham maior energia cinética. Geralmente quando 
verte-se mistura de partículas de tamanhos diferentes em um recipiente, observa-se 
uma grande proporção de partículas de maior tamanho nas bordas do equipamento, 
enquanto as de menor tamanho permanecem em maior proporção no centro. 
 
Pode ocorrer também a chamada segregação por elutriação, que é a formação 
de uma camada de pó na superfície do leito de partículas pela sedimentação das 
partículas que estavam suspensas no ar. 
 
Densidade e fluxo 
 Densidade: 
As partículas de maior densidade possuem tendência a se deslocar para a parte 
inferior do equipamento, visto a influência da gravidade. 
Entretanto, deve ser considerado o parâmetro de tamanho em conjunto para 
verificar se o efeito da densidade potencializará a segregação, ou se possivelmente 
anulará o efeito. 
 Fluxo: 
O bom fluxo apresentado por um determinado pó, em geral, indica que este pode 
ser mais propício a sofrer segregação e isto se deve, prioritariamente, em função da 
menor coesividade que estes apresentam. 
Partículas esféricas são menos coesivas e possuem melhor fluxo, e com isso, 
conseguem se misturar de forma mais rápida, mas também podem segregar de forma 
mais fácil. Equipamentos que possuem mecanismo por cisalhamento como o 
predominante são bastante úteis para mistura de sólidos com boas propriedades de 
fluxo. 
Já as partículas não-esféricas são mais coesivas em função da sua elevada área 
superficial. Não são facilmente misturados, apresentando a tendencia de formar 
aglomerados. A coesividade é influenciada, além do formato das partículas, pela 
polaridade superficial, carga superficial e adsorção de substâncias pelo sólido. 
Equipamentos que possuem a convecção como o mecanismo predominante são 
bastante empregados para mistura de sólidos com propriedades de fluxo ruins. 
Técnicas de mistura em laboratórios magistrais 
A mistura de sólidos realizada em escala magistral costuma ser realizada 
utilizando as técnicas de trituração, espatulação ou equipamentos misturadores. 
A técnica de trituração é realizada através da utilização de gral e pistilo. 
Geralmente são realizados movimentos do centro para as paredes do gral. É uma 
técnica interessante, capaz de promover a mistura do material, bem como a 
redução do tamanho das partículas. 
Para a realização das operações de mistura de pós em gral e pistilo, costuma ser 
indicado o processo de diluição geométrica. Através desse método, o fármaco é 
misturado com uma quantidade próxima de excipiente. Após o primeiro processo de 
mistura, uma segunda porção de sólidos é adicionada e realizado novamente o processo. 
O processo é repetido com a adição de quantidades iguais de pós ao que consta no gral 
até que todo o pó esteja devidamente misturado. 
A técnica de espatulação é realizada para mistura de pequenas quantidades de 
pós, sendo realizada uma espátula farmacêutica e placa de mármore sobre a bancada. 
A técnica não é adequadapara fármacos potentes, pois não é assegurada a 
homogeneidade da mistura resultante. 
De acordo com o Formulário Nacional da Farmacopeia Brasileira 2º Edição (2012), 
são recomendadas as seguintes técnicas visando uma melhor homogeneidade no 
processo de mistura de sólidos: 
♥ Devem ser misturados pós com tenuidades semelhantes e, caso preciso, deverá haver 
operação de trituração e tamisação para homogeneizar o tamanho de partícula; 
♥ A mistura deve ser iniciada com o pó de menor quantidade na formulação, com os 
outros componentes sendo adicionados em ordem crescente de quantidade; 
♥ Pode ser utilizado um corante permitido como indicador do grau de mistura quando 
houver necessidade de misturar fármacos em pequena quantidade com uma massa de 
excipiente elevada; 
♥ Ainda no caso anterior, deve ser adotado o princípio da diluição geométrica para 
promover a mistura dos componentes; 
♥ Os pós misturados devem ter tamanho calibrado (passar em tamis). 
Equipamentos de mistura 
Misturadores de volteadura 
São equipamentos de mistura que giram em torno do próprio eixo, a uma 
determinada velocidade. 
Conforme a rotação do equipamento, são criadas regiões de deslizamento em 
camadas com os sólidos, fazendo com que haja mistura através do mecanismo 
predominante de cisalhamento. Além disso, com a rotação ocorre dilatação do leito de 
partículas, fazendo com que seja possível a mistura através de difusão. 
http://antigo.anvisa.gov.br/documents/33832/259372/FNFB+2_Revisao_2_COFAR_setembro_2012_atual.pdf/20eb2969-57a9-46e2-8c3b-6d79dccf0741
 
Esse tipo de equipamento não é indicado para sólidos de tamanhos diferentes 
(podendo causar segregação após o processo), nem para sólidos muito coesos ou com 
fluxo ruim, pois o mecanismo de cisalhamento não é capaz de desfazer aglomerados de 
partículas. 
Existe uma grande diversidade em formatos dos misturadores deste tipo, com 
formato por exemplo em “V”, em “Y”, duplo cone, cúbico, oblíquo. 
Quanto mais assimétrica for a geometria do misturador, maior serão os planos 
para os quais as partículas se deslocarão e mais eficiente será a mistura. 
Alguns misturadores possuem palhetas rotativas e chicanas, fazendo com que, 
além da mistura ser realizada através dos mecanismos mencionados acima, pode 
ocorrer mistura por convecção. 
A velocidade convencional de rotação dos equipamentos de volteadura costuma 
variar entre 30 e 100 rpm. Caso a velocidade seja elevada, a força centrífuga sob as 
partículas fará com que elas sejam direcionadas às paredes do equipamento. Caso a 
velocidade esteja baixa, não serão formadas camadas de deslizamento capazes de 
misturar os sólidos. Vale lembrar que o método de mistura de sólido para produção 
industrial de medicamentos deve ser validada. 
Outro parâmetro muito importante para um processo de mistura adequado é o 
ajuste da quantidade de sólidos a serem misturados. Usualmente os sólidos devem 
ocupar o máximo de 2/3 do volume total do misturador. A utilização de quantidades 
acima desta também irá prejudicar a formação das camadas de deslizamento, bem 
como a dilatação do leito de pós (para que ocorra a difusão das partículas). 
Misturador-granulador de alta velocidade 
São equipamentos capazes de misturar sólidos e granular em um único 
equipamento, reduzindo, dessa forma, a possibilidade de segregação por não haver 
mudança de equipamentos entre as operações de mistura e granulação, simplificando o 
processo de produção. 
 
Misturadores de agitação 
São equipamentos que utilizam pás para promover a mistura de grupos de 
partículas. O principal mecanismo envolvido no processo é de mistura por convecção, 
sendo de grande utilidade para sólidos com propriedades de fluxo ruins, além de 
promover menor possibilidade de segregação. 
Avaliação do grau de mistura 
A ferramenta de avaliação do processo se dá através do índice de grau de 
mistura, que, além de conseguir informar numericamente o grau/extensão da mistura, 
tem capacidade de acompanhar o processo de mistura, determinar quando o processo 
de mistura chegou a nível considerado adequado, avaliar a eficiência do misturador, e 
estabelecer tempo de mistura apropriado para a produção de determinado 
medicamento. 
Existem alguns modelos matemáticos que descrevem o índice de mistura (M). O 
mais usual considera o desvio-padrão do conteúdo das amostras retiradas do 
equipamento (SACT) com o desvio-padrão do conteúdo da amostra de uma mistura 
aleatória calculada de forma teórica (SR). 
𝑀 =
𝑆𝑅
𝑆𝐴𝐶𝑇
 
Nota-se que no início do processo de mistura o desvio-padrão da mistura (SACT) 
poderá ser bastante elevado, e conforme o aumento do tempo da operação (ou número 
de rotações do equipamento), o valor tenderá a reduzir, até que se iguale ao desvio-
padrão do conteúdo da amostra calculado de forma teórica (SR). Nesse momento (M = 
1) a mistura será considerada aleatória. 
 
Vale destacar que a forma da curva de desvio-padrão da amostra dependerá 
das propriedades dos pós, bem como do misturador a ser utilizado. 
Em caso de mistura de pós com características segregáveis, deve ser considerado 
o intervalo de tempo capaz de fornecer mistura adequada, bem como o intervalo de 
tempo ótimo da mistura, conforme a figura abaixo. 
 
O valor a ser utilizado na amostragem para o cálculo do índice de mistura será o 
de dose unitária na mistura, que é o valor que dará a garantia de que, após o processo 
de mistura, o material subdividido (em grânulos, cápsulas, comprimidos, por exemplo) 
terá a dosagem dentro dos limites de variação aceitáveis pelos compêndios oficiais nas 
unidades produzidas. As amostras são retiradas de diversos locais do equipamento e a 
metodologia validada. 
Incompatibilidades 
Durante o processo de mistura de sólidos podem ocorrer situações de 
incompatibilidades entre as substâncias. As de maior importância são a mistura eutética 
e a mistura explosiva. 
Mistura eutética é um tipo de incompatibilidade entre substâncias sólidas que, ao 
se misturarem, ocasionam o abaixamento do ponto de fusão das substâncias, fazendo 
com que ambas liquefaçam ou formem uma pasta. 
Observe atentamente o gráfico abaixo de temperatura x composição para dois 
sólidos (A e B). Podem ser observados os limites entre as fases líquida e sólida, bem 
como o ponto eutético (E) da mistura. 
 
Substâncias que podem formar misturas eutéticas 
Ácido acetilsalicílico Fenol 
Ácido salicílico Hidrato de cloral 
Aminopirina Mentol 
Antipirina B-naftol 
Benzocaína Resorcina 
Cânfora Timol 
 
Para contornar essa situação, uma alternativa bastante empregada é a adição 
à mistura das substâncias incompatíveis de substâncias absorventes de ponto de fusão 
elevado. 
Substâncias absorventes 
Amido Fosfato tricálcilo 
Carbonato de magnésio Lactose 
Caulim Óxido de magnésio 
Dióxido de silício coloidal Talco 
Fosfato de cálcio 
 
Ao triturar substâncias oxidantes fortes com redutores fortes utilizando gral e 
pistilo, pode ocorrer formação de mistura explosiva, que é outro tipo de 
incompatibilidade farmacêutica. 
Agentes oxidantes Agentes redutores 
Ácido nítrico Glicerina 
Bromo Taninos 
Cromatos Óleos essenciais 
Iodo Tiossulfatos 
Nitrato de potássio Enxofre 
Nitritos Iodetos 
Peróxidos Enxofre 
Sais de prata Sulfitos