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Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 1 Penicilinas Alexander Fleming 1928. Cepas de Staphylococcus observou que um fungo que contaminava as culturas causava lise das bactérias presentes. Fungo do gênero Penicillium, por isso o nome é penicilina Uma década depois a penicilina foi desenvolvida como agente terapêutico na universidade de Oxford. 1940 o material produzia efeito terapêutico em infecções estreptocócicas. 1941 Estudos Clínicos em infecções por Estrepto e Estafilococos. Penicilina tinha pureza de apenas 10%, eram necessárias grandes quantidades extraídas das colônias fúngicas ou da urina de pacientes tratados. A molécula de penicilina sai do corpo da mesma forma que ela entra, sem sofrer modificações e ainda ativa na urina 1942 122 milhões de unidades produzidas nos EUA e Ensaios clínicos em Yale e Mayo Clinic. 1943 adotada para todos os serviços médicos das Forças Armadas dos EUA. 1950 Fermentação profunda no processo de fabricação 200 trilhões de unidades produzidas Beta lactâmicos: A penicilina faz parte do grupo dos b-lactâmicos Todos os b-lactâmicos tem um anel betalactamico em comum Penicilina, cefalosporinas, monobactamicos e carbapenens Penicilina natural: Penicilina G ou Benzilpenicilina Mais ativa, única penicilina natural utilizada clinicamente. Modificações nas cadeias laterais “R” Penicilinas semissintéticas As penicilinas semissintéticas são obtidas por modificações da cadeia lateral da penicilina natural Sistemas de unidades de Penicilina: Penicilina G é expressa em Unidades 1 mg de penicilina G sódica equivale a 1.667 unidades 1 mg de penicilina G potássica equivale a 1.595 unidades A dose e a potência das penicilinas semissintéticas é expressa em unidades de peso (mg). Mecanismo de ação: São antibióticos bactericidas (mata bactérias) Inibem a síntese dos Peptidoglicanos da parede celular das bactérias Afetam a atividade das transpeptidases Transpeptidases são enzimas que ancoram uma molécula de peptídeoglicano a outra. Uma vez que essas enzimas estão inibidas, as moléculas de peptideoglicano não vão se ancorar e a parede celular vai ficar prejudicada, se rompendo Para agir nessas enzimas, a penicilina precisa se ligar a um receptor chamado PBP (proteína ligadora de penicilina) Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 2 PLPs ou PBPs: São proteínas receptoras localizadas na membrana celular das bactérias Afetam outros mecanismos além da atividade das transpeptidases que sintetizam o peptidoglicano. O peptideoglicano e as PBPs são responsáveis pela: Manutenção do formato da bactéria. Formação do septo na replicação bacteriana. Bactéria se divide por repartiçãoros-pç,l;we,´p;ç9 [}0l´pp} binaria. Para isso, ela forma um septo que também precisa da ação dos peptídeosglicanos Ou seja, a penicilina é bactericida e bacteriostática, impedindo a replicação da bactéria e levando a morte No gram-posisito, a penicilina atravessa apenas o peptideoglicano e se liga à PBP No gram-negativo, a penicilina precisa atravessar a membrana externa através dos canais de porinas, passa por uma camada de peptideoglicano e chegar a membrana interna, onde ficam as PBPs Os antibióticos b-lactâmicos interferem na síntese da parede celular bacteriana. A penicilina acopla num receptor presente na membrana interna bacteriana (PBP) e interfere com a transpeptidação que ancora o peptideoglicano estrutural em volta da bactéria, impedindo a síntese da parede celular bacteriana Mecanismos de resistência bacteriana: Todas as bactérias que tem parede celular, tem PLP Os beta lactamicos são incapazes de destruir todas as bactérias devido aos mecanismos de resistência PLPs com diferenças estruturais PLPs com afinidade diminuída (PLP com alto peso molecular) Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 3 Há recombinação homologa entre genes de PLPs entre diferentes espécies bacterianas A impermeabilidade é um mecanismo de resistência que só ocorre com bactérias gram-negativas, devido a presença da membrana externa Incapacidade de o fármaco penetrar no seu local de ação (gram-negativas, membrana externa de lipossacarideos) Penetração na membrana externa por porinas (aquafilicos e pequenas). Ex: pseudômonas não tem porinas (impermeabilidade) Bombas de efluxo ativo. Ex: pseudômonas aeruginosas e neisseria gonorrhoae pouco importante para beta-lactâmicos, pois joga antibiótico para fora Destruição enzimática betalactamases O mecanismo de resistência mais comum a penicilinas é a enzimática a bactéria produz enzimas capazes de hidrolisar o anel b-lactamico O segundo é a alteração do alvo (PBP) altera a PBP, aumentando o peso molecular, diminuindo sua afinidade com o antibiótico Diminuição da permeabilidade é o mecanismo de resistência de bactérias gram-negativas A bomba de efluxo é uma bomba proteica que fica na superfície da bactéria, expulsando, por transporte ativo, o antibiótico do interior da célula não é muito importante para os beta-lactâmicos, pois eles agem nas PBPs. É um mecanismo importante para antibióticos que agem no interior da célula Os gens que expressam esses mecanismos de resistências pode ser adquirido pela bactéria ao longo do tempo através de processos de transformação (fagocitose de material genético de uma outra bactéria morta), conjugação via plasmidio (o plasmidio de uma bactéria passa para outra carregando o gen) e por transdução (via vírus bacteriófago – o vírus infecta a bactérias, adquirindo o gen e vai infectar outra bactéria carreando esse gen) Betalactamases: São enzimas que hidrolisam os ATB betalactâmicos 4 grupos de A a D Classe A ou Betalactamase de espectro ampliado (BLEA/ESBL) degradam penicilinas, cefalosporinas e alguns carbapenêmicos (KPC) Classe B Destroem todos os carbapenêmicos, exceto aztreonam. Classe C Ativas contra cefalosporinas Classe D Degradam a cloxacilina Inibidores de Betalactamases Clavulanato (associado a amoxicilina e ticarcilina), Tazobactam (associado a piperalicina) e Sulbactam (associado a ampicilina). Agem como falso substrato, “enganando” a bactéria. A betalactamase inativa o clavulanato e deixa a amoxicilina agir (exemplo) Os inibidores de betalactamase tem uma estrutura muito parecida com o anel b-lactâmico. Com isso, a betalactamase tem muita afinidade com o inibidor, se ligando a ele e deixando o antibiótico agir Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 4 Classificação das penicilinas: Penicilina G (injetável) e Penicilina V (oral) – mesma molécula porem em formas diferentes Ativos contra cocos Gram+. Facilmente hidrolisadas por penicilinases. Ineficazes contra S. aureus. Penicilinas Resistentes a Penicilinase: meticilina, nafxilina, oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina. Tratamento de infecções por S. aureus e S. epidermidis não resistentes a meticilina. Aminopenicilinas: Amoxicilina e Ampicilina. Espectro ampliado para alguns Gram -. Haemophilus inluenzae, E. coli e Proteus mirabilis. Administrado frequentemente associados a inibidores de betalactamase. Penicilinas anti-pseudomonas: Ticarcilina: Inferiores a ampicilina contra gram + e Listeria. Ampliada para cobrir espécies de Pseudomonas, Enterobacter e Proteus. Piperacilina: Ampliada para Pseudomonas, Enterobacter e outros Gram -. Mantém a atividade contra cocos Gram + e Listeria. Gram -: Comunitários – e. coli, salmonella... Hospitalar – pseudômonas, KPC e acinetobacter Gram +: Os estafilos são divididos em MRSA e MSSA As penicilinas naturais pegam basicamente alguns estreptos, principalmente o S. pyogenes e espiroquetas (amigdalite e sífilis) As penicilinas resistentes a penicilinase amplia o espectro para os estafilos sensíveis a meticilina. Usado basicamente em infecções por estafilococos. A meticilina e oxacilinasão os principais. A meticilina é usada para testar no laboratório, ou seja, se vier sensível a meticilina significa que na pratica usa-se oxacilina As aminopenicilinas pega estreptos e g- comunitários As anti-pseudomonas pegam desde estafilos sensíveis a meticilina até g- hospitalar. Usado em infecções de origem hospitalar Penicilinas resistentes a penicilase e anti-pseudomonas só tem IV e por isso são restritas a uso hospitalar As aminopenicilinas são as mais usadas por ter via oral e IV Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 5 A penicilina G cristalina é a única que se concentra no licor usado para tratar meningococo, desde que seja sensível Farmacocinética: Distribuem-se amplamente por todo o corpo após absorção. Menores concentrações na secreção prostática, líquor e intra-ocular. Concentração liquórica <1% da concentração sérica e 5% se meninges inflamadas. Rapidamente eliminadas por filtração glomerular e secreção tubular. Meia-vida de 30-90 minutos Penicilina G e V: G e V espectro semelhante. Exceto para Neisseria e anaeróbios (G é 5-10 vezes superior). Resistência crescente nos cocos gram+, inclusive Pneumoco 90% das cepas de S. aureus resistentes usar oxacilina Gonococos resistentes usa-se ceftriaxone Meningococos maioria sensíveis. Maioria dos anaeróbios (Clostridium) sensíveis. Bacterioides fragilis resistente. Treponema é o microorganismo mais sensível a Penicilina G a penicilina G benzatina fica em reservatório intramuscular e é liberado aos poucos, com concentração sérica baixa e por tempo prolongado Pen G é instável em meio ácido e Pen V é estável. Pen V atinge concentrações séricas de 2 a 5 vezes maior. Penicilina G Benzatina: combinação de amônio + penicilina. Absorção lenta e contínuo com concentrações com atividade antimicrobiana média de 26 dias. Penicilina cristalina ou aquosa: restrita ao uso endovenoso. Apresenta meia-vida curta (30 a 40 minutos), é eliminada do organismo rapidamente (cerca de 4 horas). Distribuí-se amplamente pelo organismo, alcançando concentrações terapêuticas em praticamente todos os tecidos. É a única benzilpenicilina que ultrapassa a barreira hemato-encefálica em concentrações terapêuticas, e mesmo assim, somente quando há inflamação. Penicilina G procaína: apenas para uso intramuscular. A associação com procaína retarda o pico máximo e aumenta os níveis séricos e teciduais por um período de 12 horas. Saiu do mercado Penicilina G benzatina: é uma penicilina de depósito, pouco hidrossolúvel, e seu uso é exclusivamente intramuscular. Os níveis séricos permanecem por 15 a 30 dias, dependentes da dose utilizada. Utilizada em situações de profilaxia (febre reumática) Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 6 Penicilina V: apenas para uso oral. Os níveis séricos atingidos por esta preparação são 2 a 5 vezes maiores do que os obtidos com as penicilinas G A penicilina G cristalina atinge alta concentração e dura pouco tempo A penicilina G benzatina atinge baixa concentração por um longo período de tempo age sobre bactérias com índice de multiplicação baixo (sífilis e amigdalite) Indicações: Infecções pneumocócicas Pneumonia Meningite Infecções estreptocócicas (endocardite, celulite, faringite...) Infecções por anaeróbios. Exceto B. fragilis. Infecções meningocócicas. Sífilis Difteria Actinomicoses Listerioses Usos profiláticos penicilina G benzatina Aminopenicilinas: Amoxicilina e Ampicilina Espectro para Gram+ (igual a penicilina) e alguns Gram-. Meningococo e Lysteria. Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 7 Pneumococos, S. viridans e H. influenzae com resistência variável. Resistência crescente nos Gram- (E. coli, Proteus e Enterobacter) Aumento do espectro, inclusive para anaeróbios, com associação a inibidores de betalactamase. Vantagem da amoxicilina é maior biodisponibilidade oral. Resistência a penicilinas naturais = resistência a aminopenicilinas. Indicações: IVAS – S. pyogenes e S. pneumoniae ITU – Ampicilina. E. coli (resistência) Salmonelose – Pode ser usado, mas não é 1ª linha. Primeira linha é o quinolona Meningite – não deve ser usado. Inibidores de betalactamases: Ácido Clavulânico: inibidor “suicida”, liga-se irreversivelmente às betalactamases. É bem absorvido por via oral e também pode ser feito parenteral. Combinado com amoxicilina ou ticarcilina (aumenta o espectro da ticarcilina contra S. aureus, Gram- e anaeróbios incluindo B. fragilis). Sulbactam: Semelhante ao clavulanato. Combinado a ampicilina VO ou IV. Espectro para Gram+ (incluindo S. aureus), Gram- e anaeróbios. Tazobactam: Combinado com Piperacilina IV, fica com espectro semelhante a ticarcilina + clavulanato. Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 8 Reações adversas: Reações de Hipersensibilidade 0,7 a 4% Causa mais comum de alergia a fármacos penicilina Alergia “cruzada” (Cefalosporinas e Carbapenêmicos) Desde erupções cutâneas até Stevens Johnson e anafilaxia Depressão da medula óssea, granulocitopenia Hepatite (Oxacilina) Comprometimento da agregação plaquetária (Piperacilina e Ticarcilina) Reações nos locais de aplicação. O sitio mais comum de alergia a penicilina é a pele Referencias: Goodman e Gilman. Capítulo 53. Walter Tavares. Antibióticos e quimioterápicos para o clínico. Capítulo 11
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