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1 - Penicilinas

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Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 
 
1 
Penicilinas 
Alexander Fleming 1928. 
Cepas de Staphylococcus  observou que um fungo que contaminava as culturas causava lise das bactérias presentes. 
Fungo do gênero Penicillium, por isso o nome é penicilina 
Uma década depois a penicilina foi desenvolvida como agente terapêutico na universidade de Oxford. 
1940  o material produzia efeito terapêutico em infecções estreptocócicas. 
1941  Estudos Clínicos em infecções por Estrepto e Estafilococos. 
Penicilina tinha pureza de apenas 10%, eram necessárias grandes quantidades extraídas das colônias fúngicas ou da urina 
de pacientes tratados. 
A molécula de penicilina sai do corpo da mesma forma que ela entra, sem sofrer modificações e ainda ativa na urina 
1942  122 milhões de unidades produzidas nos EUA e Ensaios clínicos em Yale e Mayo Clinic. 
1943  adotada para todos os serviços médicos das Forças Armadas dos EUA. 
1950  Fermentação profunda no processo de fabricação  200 trilhões de unidades produzidas 
 
Beta lactâmicos: 
A penicilina faz parte do grupo dos b-lactâmicos 
Todos os b-lactâmicos tem um anel betalactamico em comum 
Penicilina, cefalosporinas, monobactamicos e carbapenens 
 
Penicilina natural: 
Penicilina G ou Benzilpenicilina  Mais ativa, única penicilina natural utilizada clinicamente. 
Modificações nas cadeias laterais “R”  Penicilinas semissintéticas 
As penicilinas semissintéticas são obtidas por modificações da cadeia lateral da penicilina natural 
 
Sistemas de unidades de Penicilina: 
Penicilina G é expressa em Unidades 
1 mg de penicilina G sódica equivale a 1.667 unidades 
1 mg de penicilina G potássica equivale a 1.595 unidades 
A dose e a potência das penicilinas semissintéticas é expressa em unidades de peso (mg). 
 
Mecanismo de ação: 
São antibióticos bactericidas (mata bactérias) 
Inibem a síntese dos Peptidoglicanos da parede celular das bactérias  Afetam a atividade das transpeptidases 
Transpeptidases são enzimas que ancoram uma molécula de peptídeoglicano a outra. Uma vez que essas enzimas estão 
inibidas, as moléculas de peptideoglicano não vão se ancorar e a parede celular vai ficar prejudicada, se rompendo 
Para agir nessas enzimas, a penicilina precisa se ligar a um receptor chamado PBP (proteína ligadora de penicilina) 
Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 
 
2 
PLPs ou PBPs: 
São proteínas receptoras localizadas na membrana celular das bactérias 
Afetam outros mecanismos além da atividade das transpeptidases que sintetizam o peptidoglicano. 
O peptideoglicano e as PBPs são responsáveis pela: 
 Manutenção do formato da bactéria. 
 Formação do septo na replicação bacteriana. 
Bactéria se divide por repartiçãoros-pç,l;we,´p;ç9 
[}0l´pp} binaria. Para isso, ela forma um septo que também precisa da ação dos peptídeosglicanos 
Ou seja, a penicilina é bactericida e bacteriostática, impedindo a replicação da bactéria e levando a morte 
 
No gram-posisito, a penicilina atravessa apenas o peptideoglicano e se liga à PBP 
No gram-negativo, a penicilina precisa atravessar a membrana externa através dos canais de porinas, passa por uma 
camada de peptideoglicano e chegar a membrana interna, onde ficam as PBPs 
 
Os antibióticos b-lactâmicos interferem na síntese da parede celular bacteriana. A penicilina acopla num receptor 
presente na membrana interna bacteriana (PBP) e interfere com a transpeptidação que ancora o peptideoglicano 
estrutural em volta da bactéria, impedindo a síntese da parede celular bacteriana 
 
Mecanismos de resistência bacteriana: 
Todas as bactérias que tem parede celular, tem PLP 
Os beta lactamicos são incapazes de destruir todas as bactérias devido aos mecanismos de resistência 
PLPs com diferenças estruturais 
PLPs com afinidade diminuída (PLP com alto peso molecular) 
Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 
 
3 
Há recombinação homologa entre genes de PLPs entre diferentes espécies bacterianas 
A impermeabilidade é um mecanismo de resistência que só ocorre com bactérias gram-negativas, devido a presença da 
membrana externa  Incapacidade de o fármaco penetrar no seu local de ação (gram-negativas, membrana externa de 
lipossacarideos) 
Penetração na membrana externa por porinas (aquafilicos e pequenas). Ex: pseudômonas  não tem porinas 
(impermeabilidade) 
Bombas de efluxo ativo. Ex: pseudômonas aeruginosas e neisseria gonorrhoae  pouco importante para beta-lactâmicos, 
pois joga antibiótico para fora 
Destruição enzimática  betalactamases 
 
O mecanismo de resistência mais comum a penicilinas é a enzimática  a bactéria produz enzimas capazes de hidrolisar o 
anel b-lactamico 
O segundo é a alteração do alvo (PBP)  altera a PBP, aumentando o peso molecular, diminuindo sua afinidade com o 
antibiótico 
Diminuição da permeabilidade é o mecanismo de resistência de bactérias gram-negativas 
A bomba de efluxo é uma bomba proteica que fica na superfície da bactéria, expulsando, por transporte ativo, o antibiótico 
do interior da célula  não é muito importante para os beta-lactâmicos, pois eles agem nas PBPs. É um mecanismo 
importante para antibióticos que agem no interior da célula 
Os gens que expressam esses mecanismos de resistências pode ser adquirido pela bactéria ao longo do tempo através de 
processos de transformação (fagocitose de material genético de uma outra bactéria morta), conjugação via plasmidio (o 
plasmidio de uma bactéria passa para outra carregando o gen) e por transdução (via vírus bacteriófago – o vírus infecta a 
bactérias, adquirindo o gen e vai infectar outra bactéria carreando esse gen) 
 
Betalactamases: 
São enzimas que hidrolisam os ATB betalactâmicos 
4 grupos de A a D 
Classe A ou Betalactamase de espectro ampliado (BLEA/ESBL)  degradam penicilinas, cefalosporinas e alguns 
carbapenêmicos (KPC) 
Classe B  Destroem todos os carbapenêmicos, exceto aztreonam. 
Classe C  Ativas contra cefalosporinas 
Classe D  Degradam a cloxacilina 
Inibidores de Betalactamases  Clavulanato (associado a amoxicilina e ticarcilina), Tazobactam (associado a piperalicina) e 
Sulbactam (associado a ampicilina). Agem como falso substrato, “enganando” a bactéria. A betalactamase inativa o 
clavulanato e deixa a amoxicilina agir (exemplo) 
Os inibidores de betalactamase tem uma estrutura muito parecida com o anel b-lactâmico. Com isso, a betalactamase tem 
muita afinidade com o inibidor, se ligando a ele e deixando o antibiótico agir 
 
Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 
 
4 
Classificação das penicilinas: 
Penicilina G (injetável) e Penicilina V (oral) – mesma molécula porem em formas diferentes  Ativos contra cocos Gram+. 
Facilmente hidrolisadas por penicilinases. Ineficazes contra S. aureus. 
Penicilinas Resistentes a Penicilinase: meticilina, nafxilina, oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina. Tratamento de infecções por 
S. aureus e S. epidermidis não resistentes a meticilina. 
Aminopenicilinas: Amoxicilina e Ampicilina. Espectro ampliado para alguns Gram -. Haemophilus inluenzae, E. coli e Proteus 
mirabilis. Administrado frequentemente associados a inibidores de betalactamase. 
Penicilinas anti-pseudomonas: 
 Ticarcilina: Inferiores a ampicilina contra gram + e Listeria. Ampliada para cobrir espécies de Pseudomonas, 
Enterobacter e Proteus. 
 Piperacilina: Ampliada para Pseudomonas, Enterobacter e outros Gram -. Mantém a atividade contra cocos Gram + 
e Listeria. 
Gram -: 
Comunitários – e. coli, salmonella... 
Hospitalar – pseudômonas, KPC e acinetobacter 
 
Gram +: 
Os estafilos são divididos em MRSA e MSSA 
 
As penicilinas naturais pegam basicamente alguns estreptos, principalmente o S. pyogenes e espiroquetas (amigdalite e 
sífilis) 
As penicilinas resistentes a penicilinase amplia o espectro para os estafilos sensíveis a meticilina. Usado basicamente em 
infecções por estafilococos. A meticilina e oxacilinasão os principais. A meticilina é usada para testar no laboratório, ou 
seja, se vier sensível a meticilina significa que na pratica usa-se oxacilina 
As aminopenicilinas pega estreptos e g- comunitários 
As anti-pseudomonas pegam desde estafilos sensíveis a meticilina até g- hospitalar. Usado em infecções de origem 
hospitalar 
 
Penicilinas resistentes a penicilase e anti-pseudomonas só tem IV e por isso são restritas a uso hospitalar 
As aminopenicilinas são as mais usadas por ter via oral e IV 
 
Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 
 
5 
 
A penicilina G cristalina é a única que se concentra no licor  usado para tratar meningococo, desde que seja sensível 
Farmacocinética: 
Distribuem-se amplamente por todo o corpo após absorção. 
Menores concentrações na secreção prostática, líquor e intra-ocular. 
Concentração liquórica <1% da concentração sérica e 5% se meninges inflamadas. 
Rapidamente eliminadas por filtração glomerular e secreção tubular. 
Meia-vida de 30-90 minutos 
 
Penicilina G e V: 
G e V espectro semelhante. Exceto para Neisseria e anaeróbios (G é 5-10 vezes superior). 
Resistência crescente nos cocos gram+, inclusive Pneumoco 
90% das cepas de S. aureus resistentes  usar oxacilina 
Gonococos resistentes  usa-se ceftriaxone 
Meningococos maioria sensíveis. 
Maioria dos anaeróbios (Clostridium) sensíveis. Bacterioides fragilis resistente. 
Treponema é o microorganismo mais sensível a Penicilina G  a penicilina G benzatina fica em reservatório intramuscular e 
é liberado aos poucos, com concentração sérica baixa e por tempo prolongado 
Pen G é instável em meio ácido e Pen V é estável. 
Pen V atinge concentrações séricas de 2 a 5 vezes maior. 
Penicilina G Benzatina: combinação de amônio + penicilina. Absorção lenta e contínuo com concentrações com atividade 
antimicrobiana média de 26 dias. 
Penicilina cristalina ou aquosa: restrita ao uso endovenoso. Apresenta meia-vida curta (30 a 40 minutos), é eliminada do 
organismo rapidamente (cerca de 4 horas). Distribuí-se amplamente pelo organismo, alcançando concentrações 
terapêuticas em praticamente todos os tecidos. É a única benzilpenicilina que ultrapassa a barreira hemato-encefálica em 
concentrações terapêuticas, e mesmo assim, somente quando há inflamação. 
Penicilina G procaína: apenas para uso intramuscular. A associação com procaína retarda o pico máximo e aumenta os níveis 
séricos e teciduais por um período de 12 horas. Saiu do mercado 
Penicilina G benzatina: é uma penicilina de depósito, pouco hidrossolúvel, e seu uso é exclusivamente intramuscular. Os 
níveis séricos permanecem por 15 a 30 dias, dependentes da dose utilizada. Utilizada em situações de profilaxia (febre 
reumática) 
Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 
 
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Penicilina V: apenas para uso oral. Os níveis séricos atingidos por esta preparação são 2 a 5 vezes maiores do que os obtidos 
com as penicilinas G 
 
 
A penicilina G cristalina atinge alta concentração e dura pouco tempo 
A penicilina G benzatina atinge baixa concentração por um longo período de tempo  age sobre bactérias com índice de 
multiplicação baixo (sífilis e amigdalite) 
Indicações: 
Infecções pneumocócicas 
Pneumonia 
Meningite 
Infecções estreptocócicas (endocardite, celulite, faringite...) 
Infecções por anaeróbios. Exceto B. fragilis. 
Infecções meningocócicas. 
Sífilis 
Difteria 
Actinomicoses 
Listerioses 
Usos profiláticos  penicilina G benzatina 
 
Aminopenicilinas: 
Amoxicilina e Ampicilina 
 Espectro para Gram+ (igual a penicilina) e alguns Gram-. Meningococo e Lysteria. 
Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 
 
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Pneumococos, S. viridans e H. influenzae com resistência variável. 
Resistência crescente nos Gram- (E. coli, Proteus e Enterobacter) 
Aumento do espectro, inclusive para anaeróbios, com associação a inibidores de betalactamase. 
Vantagem da amoxicilina é maior biodisponibilidade oral. 
Resistência a penicilinas naturais = resistência a aminopenicilinas. 
 
Indicações: 
IVAS – S. pyogenes e S. pneumoniae 
ITU – Ampicilina. E. coli (resistência) 
Salmonelose – Pode ser usado, mas não é 1ª linha. Primeira linha é o quinolona 
Meningite – não deve ser usado. 
 
Inibidores de betalactamases: 
Ácido Clavulânico: inibidor “suicida”, liga-se irreversivelmente às betalactamases. É bem absorvido por via oral e também 
pode ser feito parenteral. Combinado com amoxicilina ou ticarcilina (aumenta o espectro da ticarcilina contra S. aureus, 
Gram- e anaeróbios incluindo B. fragilis). 
Sulbactam: Semelhante ao clavulanato. Combinado a ampicilina VO ou IV. Espectro para Gram+ (incluindo S. aureus), Gram- 
e anaeróbios. 
Tazobactam: Combinado com Piperacilina IV, fica com espectro semelhante a ticarcilina + clavulanato. 
Farmacologia aplicada – Isadora Nunes – Med 101 
 
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Reações adversas: 
Reações de Hipersensibilidade  0,7 a 4% 
Causa mais comum de alergia a fármacos  penicilina 
Alergia “cruzada” (Cefalosporinas e Carbapenêmicos) 
Desde erupções cutâneas até Stevens Johnson e anafilaxia 
Depressão da medula óssea, granulocitopenia 
Hepatite (Oxacilina) 
Comprometimento da agregação plaquetária (Piperacilina e Ticarcilina) 
Reações nos locais de aplicação. 
O sitio mais comum de alergia a penicilina é a pele 
 
Referencias: 
 Goodman e Gilman. Capítulo 53. 
 Walter Tavares. Antibióticos e quimioterápicos para o clínico. Capítulo 11

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