Caderno Imunologia_Parte1

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Larissa Murici Sousa - @medcomlari
Aula 1 – Imunologia 10/02. Livro: Imunologia celular e molecular, Abbas (9ed)
INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA
SISTEMA IMUNE: transferência de anticorpos pela placenta; amamentação; vacinação e
alimentação.
VACINAS
Eduard Jenner: pai da vacina, descobriu a vacina contra a varíola.
Brasil: Revolta da vacina em 1904, que foi quando ela foi introduzida. Atualmente: alerta >
perigo de reintrodução da polio.
Antígenos: tudo que pode induzir uma resposta imunológica, mas não necessariamente vai
induzir (ex. bactéria tem vários antígenos, mas nem sempre induz uma resposta
imunológica).
Se o antígeno induz uma resposta imunológica = imunógeno. Todo imunógeno é um
antígeno, mas nem todo antígeno é um imunógeno.
Vias de entrada de antígenos: pele, trato gastrointestinal e trato respiratório.
RESPOSTA IMUNE: inata e adaptativa.
INATA: é a mais rápida. Menos específica. Granulócitos (eosinófilos, basófilos e
neutrófilos), NK, macrófago, cél dendríticas, mastócitos.
ADAPTATIVA: células mais específicas (ficam nos órgãos linfoides esperando o antígeno
específico). Linfócitos B e T (sendo que os linfócitos T podem ser divididos em CD4 e
CD8). Resposta mais demorada.
NK T cell > tem uma molécula que é do linfócito T consideramos inata porque é NK.
Linfócito T gama-delta consideramos adaptativa porque é linfócito.
Imunidade inata e adaptativa interagem: células apresentadoras de antígeno (APCs) =
células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. A dendrítica e o macrófago atuam mais, pois
estão espalhados pelo corpo inteiro (ex. cél de Langerhans na pele são dendríticas,
macrófagos que recebem nome de acordo com o tecido). As células apresentadoras de
antígeno reconhecem que há um antígeno e o apresentam ao linfócito T.
APCs reconhecem o antígeno > são ativadas > além de tentar combater, apresentam o
antígeno para o linfócito T.
O linfócito B é uma cél apresentadora de antígeno, ele consegue reconhecer.
RESPOSTA AOS ANTÍGENOS
A APC tem que migrar para o órgão linfoide secundário, onde há linfócitos T esperando
(linfonodos e baço).
A APC faz fagocitose do patógeno e o destrói, além de mostrar um pedacinho para o
linfócito T.
Outra célula que faz fagocitose é o neutrófilo.
IMUNIDADE ADAPTATIVA: dividida em humoral e celular.
1. Humoral: linfócitos B.
Nos fluidos corporais, chamados de humores, há anticorpos. Os linfócitos B produzem
anticorpos, os quais neutralizam toxinas.
Descoberta de que o soro dos animais tem antitoxinas.
1890: células imunes usam receptores, ou cadeias laterais, para reconhecer toxinas. Depois,
elas secretam essas cadeias, chamadas de anticorpos.
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
Os anticorpos reconhecem os antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos microrganismos e focam nos
microrganismos para sua eliminação por vários mecanismos efetores. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa
contra microrganismos extracelulares e suas toxinas, porque os anticorpos secretados podem se ligar a esses microrganismos e
toxinas e auxiliar na sua eliminação. Os próprios anticorpos são especializados e
podem ativar diferentes mecanismos para combater os microrganismos (mecanismos
efetores), por exemplo promover a ingestão do microrganismo pelas células do
hospedeiro (fagocitose).
2. Celular: linfócitos T.
A imunidade celular promove destruição de microrganismos que residem nos
fagócitos ou a morte das células infectadas para eliminar reservatórios de infecção.
Alguns linfócitos T também contribuem para a erradicação de microrganismos
extracelulares por meio do recrutamento de leucócitos que destroem esses patógenos
e auxiliando as células B na produção efetiva de anticorpos.
Descoberta de que, em alguns casos, transferir somente o soro não conferia
resistência.
Linfócito T CD8/citotóxico: matar as células infectadas por vírus.
Linfócito T CD4/auxiliar ou helper: auxilia macrófagos e linfócitos B. Existe o Th1,
Th2, Th17. As citocinas secretadas pelos linfócitos T auxiliares estimulam a
proliferação e diferenciação das próprias células T e ativam outras células, incluindo células B, macrófagos e outros leucócitos.
Linfócito T regulador: regula a resposta imune, impede as respostas de células T.
IMUNIDADE PASSIVA/ATIVA
A imunidade ativa é conferida pela resposta do hospedeiro a um microrganismo ou antígeno microbiano, ao passo que a
imunidade passiva é conferida pela transferência adaptativa de anticorpos ou linfócitos T* específicos para o microrganismo.
Ambas as formas de imunidade fornecem resistência à infecção e são específicas para antígenos microbianos, mas somente as
respostas imunes ativas geram memória imunológica.
Passiva: ex. administração de soro a indivíduos (obs. soro não tem célula, tem anticorpos). O indivíduo não produziu, apenas
recebeu os anticorpos. Essa imunidade não é duradoura. Outro exemplo é a transferência de anticorpos pela placenta.
Ativa: o sistema imune é ativado para produzir uma resposta imunológica. Ex. quando o indivíduo é infectado ou vacina. Essa
resposta imune demora dias a semanas para terminar (primeiro, imunidade inata e depois adaptativa). É duradoura, pois são
geradas células de memória.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA
Linfócito T ou B naive (antes de reconhecer o antígeno) > interagem com o antígeno (lembrando que o B reconhece sozinho, mas
o T precisa ser apresentado) e são ativados > células efetoras > expansão clonal (multiplicação dessas células) > cumpre a sua
função > apoptose (período de contração = retorno à homeostasia) > células de memória sobreviventes, que serão mais rápidas
numa próxima infecção. Obs. por isso a resposta imune secundária é mais rápida e mais intensa.
Cada linfócito só reconhece um antígeno específico.
Receptor do linfócito T = TCR
Receptor do linfócito B = BCR
A APC tem MHC, que carrega o antígeno para apresentá-lo.
Duas teorias para as células de memória: células naive são ativadas, viram efetoras, expansão clonal, combatem a doença
e algumas células efetoras viram células de memória. Outra teoria é que a célula naive é ativada e pode virar uma célula efetora ou
uma célula de memória, mesmo antes de cumprir sua função efetora.
Importância médica: alergia (hipersensibilidade), doenças autoimunes, transplantes.
CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE – 17/02/20
Obs. A NK T tem CD3, que está no linfócito T, mas consideramos uma célula inata.
Leucócitos (células brancas sanguíneas): neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos e monócitos.
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
Maior quantidade: 1) neutrófilos, 2) linfócitos.
No esfregaço sanguíneo, é difícil encontrar eosinófilos e basófilos, pois a quantidade é menor.
- FAGÓCITOS: ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados.
1) Recrutamento das células para locais de infecção (houve alguma sinalização por meio de quimiocinas)
2) Reconhecimento e ativação pelos microrganismos
3) Fagocitose
4) Destruição dos microrganismos fagocitados
Fagócitos profissionais: neutrófilos, macrófagos e células apresentadoras de antígenos (cél dendríticas, linfócito B e macrófagos).
São muito bons em fazer fagocitose. Mastócitos, eosinófilos e basófilos também são bons, mas não tanto quanto os outros.
- NEUTRÓFILOS: não tem mais de um núcleo, mas parece que sim por causa da forma dele. Estão presentes nas fases iniciais da
resposta inflamatória, é a primeira célula a ser recrutada (não significa que foi a primeira que respondeu, já tem macrófagos e cél
dendríticas ali no tecido). Na fase aguda, o número de neutrófilos sobe rapidamente. Contudo, os neutrófilos funcionam por 1 a 2
dias e morrem (meia vida curta), estando menos presentes na fase crônica.
Obs. praticamente todas as células liberam quimiocinas.
Grânulos: muitos conteúdos para destruir o patógeno após a fagocitose.
Grânulos específicos: enzimas, como lisozima, colagenase e elastase. Essas
enzimas também podem ser liberadas para o meio extracelular.
Grânulos aurifílicos: lisossomas com enzimas e outras substâncias microbicidas.Fagócitos polimorfonucleares, pois o núcleo é segmentado.
Produzidos na medula óssea.
- FAGÓCITOS MONONUCLEARES: monócitos (quando estão no sangue, cél circulantes) e macrófagos (quando estão no
tecido). Núcleo em forma de feijão. São recrutados logo após os neutrófilos. Poucos grânulos com enzimas microbicidas
(lisossomas e vacúolos fagocíticos).
Tanto eles quanto os neutrófilos produzem espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico (espécie reativa de nitrogênio), que
auxiliam a destruir o patógeno.
Clássicos: produzem mediadores inflamatórios e são rapidamente recrutados. Chamamos de M1.
Não clássicos: fazem reparo tecidual (patrulhamento), estimulam angiogênese e fibrose. Chamamos de M2.
Produzem várias citocinas, assim como os neutrófilos. Recrutam várias células, ampliando a resposta protetora.
Funcionam vários dias após o início da infecção, meia vida maior que os neutrófilos.
Também fagocitam restos celulares do hospedeiro e células em apoptose.
FORMAÇÃO
Célula tronco hematopoiética > progenitor mieloide > precursor de monócito/cél dendrítica > monócito > macrófago > no tecido,
é ativado > macrófago ativado
O macrófago também pode ser ativado no sangue em alguns casos.
Órgãos hematopoiéticos fetais (saco vitelino e fígado) possuem cél tronco hematopoiética > precursor de macrófago > no tecido,
recebe os nomes.
Cérebro: cél microgliais, fígado: cél de kupfer, pulmão: macrófago alveolar, baço: macrófagos sinusoidais.
Enquanto o bebê apenas amamenta, o fígado continua produzindo muitas células imunes, pois ele não está ocupado com a
metabolização. Quando a introdução alimentar é precoce, a resposta imunológica é prejudicada.
- EOSINÓFILO: muitos grânulos, contendo enzimas que são danosas para paredes celulares de parasitos. Por isso, é muito bom na
resposta contra parasitos, principalmente helmintos.
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Presente nos tecidos periféricos, principalmente nas coberturas mucosas dos tratos respiratório, GI e geniturinário.
- MASTÓCITO: presentes na pele e mucosa epitelial. Muitos grânulos com histamina e outros mediadores inflamatórios.
Normalmente presente nos tecidos adjacentes a pequenos vasos e nervos, ficando meio achatado.
Possuem vários receptores para o anticorpo IgE na membrana e, geralmente, são recobertos com esses anticorpos. Quando os
anticorpos na superfície se ligam ao antígeno, os mastócitos são ativados: liberam histamina, provocando mudanças nos vasos
sanguíneos que causam a inflamação.
Também tem papel no combate a parasitos.
Aumento de eosinófilo e basófilo.
Obs. Mastócito, basófilo e eosinófilo grânulos com mediadores inflamatórios e antimicrobianos. Envolvidos na resposta contra
helmintos e reações alérgicas.
- BASÓFILO: similaridade estrutural e funcional com mastócito. O basófilo achatado parece o mastócito.
Expressam receptores para IgE (mesmo do mastócito e eosinófilo), com papel na alergia.
Muitos grânulos: neutrófilos, eosinófilo, mastócito e basófilo. Mas não vemos mastócito no esfregaço/sangue, pois ele está
adjacente aos vasos. Então, granulócitos são: neutrófilo, eosinófilo e basófilo.
- CÉL DENDRÍTICA: amplamente distribuídas. Cél apresentadora de antígeno profissional muito boa por causa da localização
diversa.
Clássicas: maior quantidade. É mais diversa, responde a mais antígenos.
Plasmocitoides: muito boa para responder contra vírus. Citocinas relacionadas com a resposta antiviral.
Ainda não estão ativadas.
Pele > langerhans. Linfonodo > mtas cél dendríticas.
FORMAÇÃO: cél tronco hematopoiética > progenitor mieloide > precursor de monócito/cél dendrítica > cél dendrítica clássica e
plasmocitoide. Esse precursor também pode virar monócito, que – no sangue – pode receber um estímulo e virar célula dendrítica
inflamatória, que é como se fosse uma clássica já ativada. O inverso não é verdadeiro, cél dendrítica NÃO PODE virar monócito.
Obs. as células com grânulos podem liberar as enzimas no meio extracelular, mas nem sempre isso acontece. Elas precisam
também no meio intracelular para destruir o patógeno.
FORMAÇÃO GERAL
Cél tronco hematopoiética > pode virar progenitor mieloide ou progenitor linfoide > o linfoide origina os linfócitos T e B, NK T e
ILC (célula linfoide inata), enquanto o mieloide origina as outras (ex. um progenitor mieloide origina aquele precursor de
monócito/cél dendrítica).
- LINFÓCITOS: Os linfócitos, as únicas células da imunidade adaptativa, são as células exclusivas no corpo que expressam
receptores de antígenos clonalmente expressos, cada um específico para um determinante antigênico (epítopo) diferente.
Obs. o citoplasma do linfócito ativado é bem maior, como exemplo o plasmócito (linfócito B ativo produzindo anticorpos).
Linfócito atípico: se tiver muito, pode ser uma infecção ou alguma coisa que tem que pesquisar.
Não tem como diferenciar, na lâmina, os linfócitos B e T. Existem técnicas que permitem diferenciar.
Linfócito T CD8: matar as células.
CD4: auxilia o macrófago, linfócito B, e orquestra a resposta imune como um todo.
Linfócito T regulatório: regula a resposta imune.
Linfócito B: produz anticorpos.
FORMAÇÃO
Precursor linfoide comum na medula óssea > se compromete com alguma linhagem:
Linhagem de linfócito B na medula óssea > sai da medula com receptor formado (BCR), mas é imaturo (porque o
receptor vai sofrer uma pequena mudança no órgão linfoide secundário) > linfonodo, baço e tecidos linfoides mucoso e cutâneo
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Linhagem de linfócito T > vai para o timo > sai do timo com o receptor formado (TCR), maduro > linfonodo, baço e
tecidos linfoides mucoso e cutâneo
Esse maduro tem a ver com a formação e não com a apresentação ao antígeno. Podemos dizer que é maduro, mas naive (porque
ainda não teve contato com o antígeno).
O linfócito B sai da medula e o T, do timo, com receptores específicos para um antígeno específico vão para os órgãos linfoides
secundários recirculam para tentar encontrar o antígeno sempre voltam para os órgãos linfoides secundários, onde quase
sempre ocorre a ativação. Uma APC vai até lá apresentar o antígeno.
Cél B e T naive > órgãos linfoides secundários > podem ser ativados > viram efetores > vai para o local da infecção.
Recombinação aleatória > vários receptores > muita diversidade, receptores para vários antígenos diferentes. Porém, teremos que
promover apoptose dos linfócitos que tiverem receptor para um antígeno do nosso corpo.
A ativação dos linfócitos segue uma série de etapas sequenciais que se iniciam com a síntese de novas proteínas, tais como
receptores de citocinas e citocinas, que são necessárias para muitas das alterações subsequentes. As células imaturas passam
então a proliferar, resultando em tamanho aumentado dos clones específicos para o antígeno, um processo chamado de
expansão clonal. Esta rápida expansão clonal dos linfócitos específicos para microrganismos é necessária para manter o ritmo
com a habilidade dos microrganismos de rapidamente replicarem. Em paralelo com a expansão clonal, os linfócitos estimulados
por antígeno se diferenciam em células efetoras cujas funções são eliminar o antígeno. Outra progênie dos linfócitos B e T
estimulados por antígeno se diferencia em células de memória de vida longa, cuja função é mediar respostas rápidas e
aumentadas (i.e., secundárias) a subsequentes exposições aos antígenos.
ÓRGÃOS LINFOIDES
Primários: medula óssea e timo, pois é onde ocorre a formação dos linfócitos.
Secundários: linfonodos, baço, tec linfoide cutâneo e mucoso.
Os tecidos linfoides são classificados como órgãos geradores, também denominados órgãos linfoides primários ou centrais, onde
os linfócitos primeiro expressam os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional, e órgãos periféricos,
também chamados de órgãos linfoides secundários, onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e se
desenvolvem.
Função de hematopoese (produção de cél sanguíneas): inicialmente é do saco vitelino fígado medulaóssea verm.
TIMO: lóbulos com córtex (rico em linfócitos T) e medula.
Cél epiteliais corticais, que produzem uma citocina (IL-7) que estimula a maturação do linfócito T.
Na medula, cél epiteliais medulares que apresentam os antígenos próprios, para que esses linfócitos T contra antígenos próprios
sofram apoptose.
Corpúsculo de Hassal = espiral de cél epiteliais remanescentes em degeneração, na medula.
Linfócitos no timo são chamados de timócitos.
Síndrome de DiGeorge: hipoplasia do timo deficiência de células T (deleção no cromossomo 22) – imunodeficiência.
SISTEMA LINFÁTICO: os antígenos chegam nos órgãos linfoides secundários por meio do sistema linfático ou por meio das
células apresentadoras de antígenos, que também usam o sistema linfático.
LINFONODO: o córtex contém folículos, nos quais há o centro germinativo, e nesses folículos estão os linfócitos B. Os linfócitos
T ficam na zona paracortical. Há, ainda, a medula.
Os linfócitos chegam no linfonodo pela vênula endotelial alta e migram, por sinalização de quimiocinas, para sua região
específica.
Linfócito T > tem CCR-7 (receptor de quimiocina) > se liga às quimiocinas CCL19 e CCL21.
Linfócito B > tem CXCR5 > se liga à quimiocina CXCL13
BAÇO: também tem folículo e centro germinativo, com cél B no folículo e cél T na bainha linfocitária periarteriolar.
Remover o baço: fica um pouco imunocomprometido.
MIGRAÇÃO DE LEUCÓCITOS
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● Neutrófilos, depois monócitos, migram para os locais de infecção: inflamação.
● Linfócitos T e B naive migram para os tecidos linfoides secundários, nos seus locais específicos.
● Células efetoras migram para os locais de infecção.
O endotélio tem que ter moléculas de adesão para permitir a migração:
- Selectinas: P e E estão no endotélio (ligante no leucócito). L-selectina está no leucócito (ligante no endotélio). Só saber que
existem selectina no endotélio e no leucócito, com seus ligantes no outro.
- Integrinas: todas as integrinas estão nos LEUCÓCITOS, e no endotélio estão os seus ligantes.
Ativação da integrina: a célula tem integrinas de baixa afinidade quimiocinas interagem com a célula as integrinas viram de
alta afinidade (mudam a conformação, de enoveladas viram estendidas).
As quimiocinas são citocinas quiomiotáticas. A função é estimular essa migração/movimento dos leucócitos, além de promover a
adesão aumentada dos leucócitos (pois sinalizam a célula para que a afinidade das integrinas mudem).
C = cisteína. X = aminoácido.
CXC – recrutamento de neutrófilos.
CC – recrutamento de monócitos.
CXC e CC – recrutamento de linfócitos.
Sobreposição de especificidade = o mesmo receptor consegue responder a duas quimiocinas diferentes.
A quimiocina vem das células, pode ser células do endotélio ou não.
Citocinas > aumentam a expressão de selectina no endotélio.
A célula vai para o gradiente de quimiocinas, migrando para o tecido em que está a infecção.
A selectina e integrina de baixa afinidade fazem a célula aderir temporariamente ao endotélio (rolamento dos leucócitos). Quando
as quimiocinas fazem a conformação da integrina mudar, o leucócito para e vai para o tecido.
Nos locais de infecção, os macrófagos que encontraram microrganismos produzem citocinas (como TNF e IL-1) que ativam as
células endoteliais de vênulas próximas a produzirem selectinas, ligantes para integrinas e quimiocinas. As selectinas medeiam a
fraca ligação dos leucócitos sanguíneos ao endotélio, e a força de cisalhamento do fluxo sanguíneo faz os leucócitos rolarem ao
longo da superfície endotelial. As quimiocinas produzidas nos tecidos infectados vizinhos ou pelas células endoteliais são
mostradas na superfície endotelial e se ligam a receptores nos leucócitos em rolamento, o que resulta em ativação das integrinas
do leucócito a um estado de alta afinidade de ligação. As integrinas ativadas se ligam às suas superfamílias de Ig ligantes nas
células endoteliais, o que medeia a firme adesão dos leucócitos. Os leucócitos passam, então, pelas junções entre as células
endoteliais e migram através da parede venular (diapedese ou transmigração). Neutrófilos, monócitos e linfócitos T utilizam
essencialmente os mesmos mecanismos para migrar para fora do sangue.
Fármaco fingolimod bloqueia a saída dos linfócitos T dos órgãos linfoides periféricos, atuando como imunossupressor. Ex.
esclerose múltipla > linfócitos destroem a bainha de mielina > vc bloqueia para que eles não cheguem lá, mas acaba suprimindo
todo o sistema imune. Transplante e doenças autoimunes.
A célula naive também tem que ter selectina e integrina, para que possa ir para o linfonodo, além de CCR7 (receptor de
quimiocina).
Célula efetora: o receptor de quimiocina muda, tem que migrar para um local diferente (ou seja, para o tecido infectado e não para
o órgão linfoide secundário).
RESUMO: A migração de leucócitos do sangue para os tecidos ocorre através das vênulas pós-capilares e depende de moléculas
de adesão expressas nos leucócitos e células endoteliais vasculares, bem como quimiocinas. As selectinas são as moléculas de
adesão de ligação de carboidrato que medeiam a interação de baixa afinidade dos leucócitos com as células endoteliais, o
primeiro passo na migração de leucócitos do sangue para os tecidos. E-selectina e P-selectina são expressas nas células
endoteliais ativadas por citocinas e se ligam aos ligantes de selectina nos leucócitos, e a L-selectina é expressa em leucócitos e se
liga aos ligantes nas células endoteliais. As integrinas constituem uma grande família de moléculas de adesão, algumas das quais
medeiam a firme adesão dos leucócitos com endotélio ativado, um passo crucial na migração do leucócito do sangue para os
tecidos. As integrinas importantes dos leucócitos incluem LFA-1 e VLA-4, que se ligam a ICAM-1 e VCAM-1, respectivamente, nas
células endoteliais. As quimiocinas e outros sinais nos locais de infecção aumentam a afinidade das integrinas nos leucócitos, e
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várias citocinas (TNF, IL-1) aumentam a expressão dos ligantes de integrina no endotélio. A migração de leucócitos do sangue
para os tecidos envolve uma série de interações sequenciais com as células endoteliais, começando com a ligação de baixa
afinidade do leucócito e rolamento deste ao longo da superfície da célula endotelial (mediada pelas selectinas e ligantes de
selectinas). Em seguida, os leucócitos permanecem firmemente ligados ao endotélio através de interações das integrinas dos
leucócitos se ligando aos ligantes da superfamília de Ig no endotélio. A recirculação de linfócitos é um processo pelo qual os
linfócitos naïve migram continuamente do sangue para os órgãos linfoides secundários através das HEVs, de volta ao sangue
através dos linfáticos e para outros órgãos linfoides secundários. Este processo maximiza a chance da célula naïve se encontrar
com o antígeno que ela reconhece e é crítico para o início das respostas imunes. As células B e T naïve migram preferencialmente
para os linfonodos. Este processo é mediado pela ligação da L-selectina nos linfócitos à adressina de linfonodos periféricos, em
HEVs em linfonodos e pela ligação do receptor CCR7 nos linfócitos às quimiocinas CCL19 e CCL21, que são produzidas nos
linfonodos. Os linfócitos efetores e de memória que são gerados pela estimulação antigênica das células naïve saem do linfonodo
por um processo dependente do receptor de esfingosina-1 fosfato nos linfócitos e um gradiente de esfingosina-1 fosfato. As
células T efetoras têm expressão reduzida de L-selectina e CCR7, mas expressão aumentada de integrinas e ligantes de
E-selectina e P-selectina, e estas moléculas medeiam a ligação ao endotélio nos locais inflamatórios periféricos. Os linfócitos
efetores e de memória também expressam receptores para quimiocinas que são produzidas em tecidos periféricos infectados.
IMUNIDADE INATA 02/03/20
Os dois principais tipos de respostas do sistema imune inato que protegem contra microrganismos são a defesa inflamatóriae a
antiviral.
● Resposta inicial que previne, controla ou elimina a infecção.
● Elimina células danificadas e inicia o processo de reparação tecidual.
● A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas adaptativas para
torná-las otimamente efetivas contra diferentes tipos de microrganismos (a imunidade inata reconhece que tem o antígeno
e começa a produzir mediadores solúveis, citocinas e quimiocinas, que estimulam a resposta adaptativa a fazer aquilo que
é necessário. É como se ela dissesse o caminho, qual é o tipo de patógeno, para que a resposta adaptativa aja)
● Não necessita de primeira exposição (não precisa que seja apresentado para ela)
● Não altera magnitude da resposta (porque NÃO tem memória)
● Reconhecimento limitado (cerca de 1000 produtos de microorganismos ela reconhece, por exemplo, que é uma
bactéria, mas não sabe qual bactéria é)
COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE INATO: barreiras epiteliais, macrófagos, neutrófilos, cél dendríticas,
células NK, cél linfoides inatas (ILCs), basófilos, eosinófilos, mastócitos.
Os neutrófilos são os primeiros a serem recrutados, mas não são – necessariamente – os primeiros a responderem. Quem responde
primeiro é quem está lá no local, ex. cél de Langerhans.
Obs. lembrar que a ILC é de origem linfoide.
Grânulos, parasitas (principalmente helmintos), alergias mastócitos, eosinófilos e basófilos.
1) Barreiras físicas e químicas
2) Células
3) Proteínas do sangue (sistema complemento e outros mediadores inflamatórios)
BARREIRAS FÍSICAS E QUÍMICAS
Barreira epitelial: barreira física à infecção. Algumas cél que produzem peptídeos antibacterianos (killing de microrganismos por
antibióticos produzidos localmente > defensinas, catelicidinas). Killling de microrganismos e cél infectadas por linfócitos
intraepiteliais (é linfócito, então é imunidade ADAPTATIVA, mas estamos falando dele porque está no epitélio)
Barreiras físicas, químicas e microbiológicas
Microbiota: além de ser importante na
metabolização de nutrientes, funciona como
barreira por causa da competição. Quando há
uma alteração (disbiose), o indivíduo fica mais
propenso a ter problemas.
VIAS DE INFECÇÃO PELOS PATÓGENOS:
trato GI, sistema respiratório e pele.
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CÉLULAS
CÉLULAS LINFOIDES INATAS (ILCs):
Cada ILC tem uma resposta melhor para determinado tipo de situação. É uma resposta com um pouco de especialização.
ILC1: defesa contra vírus; papel na inflamação INF-γ
ILC2: defesa contra helmintos; inflamação alérgica.
ILC3: manutenção da barreira/mucosa intestinal; organogênese linfoide.
A NK é uma ILC1 > importante papel na defesa contra vírus intracelulares e bactérias.
CÉLULAS NK: as funções efetoras das células NK são matar as células infectadas e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos para
destruírem microrganismos fagocitados.
Mata células infectadas ou lesadas. Promove a morte celular por apoptose. Quando ativadas, as células NK exocitam grânulos
contendo proteínas que induzem a apoptose perforina (cria um poro na célula) e granzima (entra pelo poro e ativa a via de
caspase, que leva à apoptose).
As células da inata que começam a responder e a produzir citocinas (ex. macrófagos) vão recrutar outras células da inata (ex.
macrófago, neutrófilos), que vão produzindo mais citocinas e estimulando outras células.
Macrófago reconheceu antígeno > produção de citocinas (IL-12) > estimula NK a matar as células infectadas > NK produz outras
citocinas (inteferon gama) > estimula mais o macrófago para matar os microrganismos fagocitados.
Essa interação célula NK dependente de IFN-γ-macrófago pode controlar uma infecção com bactéria intracelular (p. ex., Listeria
monocytogenes) por vários dias ou semanas e, então, fornece tempo para que a imunidade mediada por célula T se desenvolva e
erradique a infecção.
A célula NK tem dois receptores: um receptor ativador e um receptor inibitório.
O receptor inibitório se sobrepõe. Se os dois receptores se ligam, a NK é inibida e não ocorre morte da célula.
O ligante para o receptor inibitório é o MHC 1 (complexo principal de histocompatibilidade).
MHC classe 1: presente em todas as células nucleadas. A NK reconhece que a célula tem MHC classe 1 e não mata a
célula (é inibida). Obs. hemácia não tem, mas ela tem CD47, que também inibe a NK.
MHC classe 2: presente nas APCs (macrófago, cél dendrítica e linfócito B).
Cél danificada > diminui a expressão de MHC classe 1 e apresenta ligante para receptor ativador > receptor inibitório não se liga >
NK mata. Esta habilidade das células NK em se tornarem ativadas pelas células do hospedeiro que não têm o MHC de classe I foi
denominada reconhecimento da falta do próprio.
O vírus diminui a expressão de MHC classe 1 por quê? Linfócito T CD8. O linfócito T CD8 é melhor para matar célula
infectada, então o vírus quer fugir dele (evasão). Se o vírus diminui a expressão de MHC I, o linfócito T CD8 não consegue
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
enxergar o não mata. Não são todos os vírus que conseguem fazer isso (ex. citomegalovírus consegue, mas não consegue em todas
as células).
Como a NK reconhece que a cél está normal? A célula normal não tem ligante para o receptor ativador e, se tem, o MHC I está
mostrando antígeno próprio.
As células NK também podem ser importantes mais adiante no curso da infecção viral com a morte das células infectadas que
escaparam do ataque imune mediado pelo CTL por meio de redução na expressão de moléculas de MHC de classe I. Alguns
tumores, especialmente aqueles de origem hematopoética, são alvos das células NK, talvez porque as células tumorais não
expressem níveis normais ou tipos de moléculas de MHC de classe I.
Além disso, as células estressadas pela infecção ou transformação neoplásica podem expressar quantidades aumentadas de
ligantes ativadores, que se ligam nos receptores ativadores da célula NK e induzem mais fosforilação de tirosina do que pode ser
removido pelas fosfatases associadas ao receptor inibitório, resultando na morte das células estressadas.
RECONHECIMENTO DE MICRORGANISMOS
PAMPs = padrões moleculares associados a patógenos
DAMPs = padrões moleculares associados ao dano
Por meio desses padrões, a célula da inata vai reconhecer o microrganismo e ser ativada para destruí-lo.
Quem reconhece esses padrões são os receptores de reconhecimento padrão. A célula não vê qual é o microrganismo, mas
reconhece que tem o PAMP e é ativada.
Receptores inatos: receptor do tipo Toll, receptor formil peptídeo, receptor de manose, receptor scavenger, etc.
A distribuição dos receptores inatos é NÃO CLONAL > todos os macrófagos, independente do clone, têm o mesmo receptor. Para
os linfócitos, cada clone tem um receptor com especificidade diferente > distribuição dos receptores adaptativos é clonal.
Localização dos receptores: vários locais, tem na superfície (extracelular), no citosol, na membrana endossômica. Para que o
patógeno seja reconhecido em qualquer lugar.
Quando esses receptores de reconhecimento de padrão associados a célula se ligam aos PAMPs e DAMPs, ativam vias de
transdução de sinal que promovem as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias das células nas quais eles são expressos. Além
disso, existem muitas proteínas presentes no sangue e nos fluidos extracelulares que reconhecem PAMPs. Essas moléculas
solúveis são responsáveis por facilitar a saída dos microrganismos do sangue e fluidos extracelulares mediante aumento de
captação pelos fagócitos ou por ativação de mecanismos extracelulares de morte.
RECEPTORES DO TIPO TOLL (TLR): tem receptores voltados para o meio
extracelular (membrana plasmática) e receptores endossomais (membranas
endossomais). Reconhecem produtos de uma grande variedade de microrganismos,
assim como moléculas expressas ou liberadas por células estressadas ou em
processo de morte. Cada receptor do tipo toll reconhece algumas coisas específicas.
A estrutura deles é parecida > tem que ter uma molécula do lado de reconhecimentoe moléculas/domínios voltadas para o citosol para que haja ativação da célula
(adaptadores).
Receptor reconhece PAMP > domínios intracelulares ativam a célula > expressão de
genes inflamatórios: citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão endotelial,
moléculas coestimuladoras (estimulam a imunidade adaptativa), interferon do tipo 1
(alfa e beta, relacionado com o estado antiviral).
Obs. pesquisas sobre agonistas e antagonistas de receptores para estimular ou
controlar a resposta imune.
Obs. As células dendríticas plasmocitoides possuem muitos TLR endossomais,
sendo a principal fonte de interferon tipo I nas respostas antivirais.
TLRs 1, 2, 4, 5 e 6 são expressos na membrana plasmática. Ex. TLR 4 > reconhece
LPS das bactérias gram-negativas. TLR 2 > ácido lipoteitoico das bactérias
gram-positivas. TLRs 3, 7, 8 e 9 são expressos nas membranas endossomais e no
RE, reconhecendo principalmente ácidos nucleicos típicos dos microrganismos.
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
RECEPTORES DO TIPO NOD - domínio de oligomerização de nucleotídio contendo proteína - (NLR): existem vários, mas
todos estão no citosol.
Ativação do inflamassomo produção de IL-1β Quando os receptores NLR são ativados pela presença de PAMPs ou DAMPs,
eles se ligam a outras proteínas e formam o complexo do inflamassoma > Ativação do inflamassomo produção de IL-1β.
O inflamassoma, um complexo especializado contendo NLR que se forma em resposta aos PAMPs e DAMPs, é composto de um
receptor do tipo NOD, um adaptador e a enzima caspase-1, cuja principal função é produzir formas ativas das citocinas
inflamatórias IL-1 e IL-18.
Depressão > componente inflamatório > produção de IL-Iβ diagnóstico diferencial de bipolaridade.
Mutações autossômicas de ganho de função > excesso de IL-1 > ataques recorrentes de febre e inflamação localizada (síndromes
periódicas associadas à criopirina ou síndromes autoinflamatórias ou CAPS).
Um grande interesse nos inflamassomas foi gerado por achados de que ele pode ser ativado por quantidades excessivas de
substâncias endógenas depositadas nos tecidos. Essas substâncias incluem cristais de colesterol na aterosclerose, ácidos graxos
livres e lipídios na síndrome metabólica associada à obesidade e na doença de Alzheimer β-amiloide. Em todas essas situações, a
ativação do inflamassoma leva à produção de IL-1 e inflamação, o que pode contribuir para a patogênese da doença. Esses
achados estimularam estudos clínicos para aliviar algumas destas doenças (doença cardíaca aterosclerótica, diabetes tipo 2
associado à obesidade, gota) com antagonistas de IL-1.
Os receptores do sistema imune inato são codificados por
genes herdados, enquanto os genes que codificam receptores
da imunidade adaptativa são gerados por recombinação
somática de segmentos de genes em precursores de linfócitos
maduros.
Fagocitose e destruição intracelular dos microrganismos
Os microrganismos podem ser reconhecidos por diferentes
receptores de membrana dos fagócitos; alguns se ligam
diretamente aos microrganismos e outros se ligam aos
microrganismos opsonizados. Os microrganismos são
internalizados nos fagossomas, que se fundem com os
lisossomas para formar os fagolisossomas, onde os
microrganismos são mortos pelas espécies reativas de oxigênio
e nitrogênio e enzimas proteolíticas (lisossômicas).
PROTEÍNAS: Citocinas e sistema complemento (p. 174)
O sistema complemento inclui várias proteínas plasmáticas que se tornam ativadas em sequência por clivagem proteolítica para
gerar fragmentos das proteínas C3 e C5, que promovem inflamação, ou opsonizam e promovem a fagocitose de microrganismos.
A ativação do complemento também gera poros na membrana que matam alguns tipos de bactérias. O sistema complemento é
ativado nas superfícies microbianas e não em célula normais do hospedeiro, porque os microrganismos não têm proteínas
regulatórias que inibem o complemento. Nas respostas imunes inatas, o complemento é ativado principalmente de maneira
espontânea nas superfícies da célula microbiana e por lectina ligante de manose para iniciar as vias alternativa e da lectina,
respectivamente.
O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas para opsonizar os microrganismos,
promover o recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matar diretamente os microrganismos.
● Opsonizar: os fragmentos de complemento se ligam a microrganismos, aumentando a capacidade da célula de
fagocitá-los.
● Promover resposta inflamatória recrutando mais fagócitos para os locais de infecção
● Podem matar diretamente os microorganismos por meio de poros na membrana (complexo de ataque à membrana)
Vias de ativação do complemento: clássica, alternativa e via da lectina.
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
MAIS AÇÕES DOS MACRÓFAGOS ATIVADOS: Em adição à morte dos microrganismos fagocitados, os macrófagos atendem
a muitas outras funções na defesa contra infecções. Várias destas funções são mediadas pelas citocinas que os macrófagos
produzem. Já descrevemos como TNF, IL-1 e as quimiocinas fazem com que os fagócitos aumentem as reações inflamatórias aos
microrganismos e atraiam mais leucócitos e proteínas plasmáticas. Alguns macrófagos ativados também produzem fatores de
crescimento para fibroblastos e células endoteliais que participam no remodelamento dos tecidos após infecções e lesões.
Neutrófilos também matam microrganismos pela extrusão de seus DNA e conteúdos granulares, o que forma redes extracelulares
nas quais as bactérias e fungos são sequestrados e mortos. Os conteúdos liberados, que são chamados de rede extracelular de
neutrófilo (NETs), são compostos de fitas de DNA e histonas nas quais são ligadas altas concentrações de conteúdo granular
antimicrobiano, incluindo lisozima, elastase e defensinas. As NETs são formadas quando os neutrófilos estão ligados à matriz
tecidual pela integrina Mac-1 e eles são ativados pelos produtos microbianos. A extrusão do conteúdo nuclear durante a formação
da NET leva à morte do neutrófilo.
CITOCINAS
Várias citocinas produzidas principalmente pelos macrófagos ativados medeiam a inflamação. TNF e IL-1 ativam células
endoteliais, estimulam a produção de quimiocina e aumentam a produção de neutrófilos pela medula óssea. IL-1 e TNF induzem a
produção de IL-6, e todas as três citocinas medeiam efeitos sistêmicos, incluindo febre e síntese de proteínas de fase aguda pelo
fígado. IL-12 e IL-18 estimulam a produção da citocina ativadora de macrófago IFN-γ pelas células NK e células T . Essas
citocinas agem nas respostas imunes inatas para diferentes classes de microrganismos, e algumas (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18)
modificam as respostas imunes adaptativas que se seguem à resposta imune inata.
Produzidas principalmente por macrófagos teciduais e cél dendríticas.
Ação parácrina e endócrina
Diferentes citocinas, com ações sobrepostas ou únicas
Vários papéis (inflamação, efeitos protetores, efeitos patológicos)
Atuam na infecção ou mesmo se não tiver infecção.
Desempenham vários papeis: induzir a inflamação, inibir a replicação viral...
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
TNF e IL-1: relacionadas com permeabilidade aumentada > malária cerebral. TNF, IL-1 e IL-6 > febre.
TIPOS DE RESPOSTA DO SISTEMA IMUNE INATO
INFLAMATÓRIA: A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais é estimulando a
inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular, local
de infecção ou lesão. Migração de leucócitos, liberação de mediadores inflamatórios (citocinas e quimiocinas), proporcionar uma
barreira física, promover reparo. Calor, vermelhidão, edema, dor e perda de função. Pode ter coagulação. Importância das
moléculas de adesão (selectinas e integrinas).
Mudanças no fluxo sanguíneo para o tecido atribuídas à dilatação arteriolar, adesividade aumentada dos leucócitos circulantes
para o revestimento endotelial das vênulas e permeabilidade aumentada dos capilares e vênulas àsproteínas plasmáticas e fluidos.
Todas essas alterações são induzidas por citocinas e pequenas moléculas mediadoras inicialmente derivadas das células residentes
nestes tecidos, tais como os mastócitos, macrófagos e células endoteliais, em resposta à estimulação por PAMP e DAMP. À
medida que o processo inflamatório se desenvolve, os mediadores podem ser derivados de leucócitos ativados que chegaram
recentemente e de proteínas do complemento.
ANTIVIRAL: previnem a replicação viral e aumentam a susceptibilidade à morte pelos linfócitos.
Células dendríticas plasmocitoides.
Interferon do tipo 1 cascata de sinalização inibição da expressão das proteínas do vírus (inibe a replicação viral), degradação
do RNA viral. Ativam transcrição de vários genes que deixam a célula mais resistente (estado antiviral), aumentam a
citotoxicidade das NK e da CD8, regulam positivamente a expressão de MHC1 para que o CD8 reconheça mais (enquanto isso, o
vírus está tentando diminuir a expressão), causam sequestro de linfócitos nos linfonodos (maximizando, assim, a oportunidade
para encontrar antígenos microbianos), promovem a diferenciação das células T imaturas aos subgrupos de células T auxiliares
TH1 (influencia na imunidade adaptativa).
As principais células que secretam interferon tipo alfa são as cél dendríticas plasmocitoides e os fagócitos mononucleares. O
INF-beta é produzido por várias células. Os estímulos mais potentes para essa produção são os ácidos nucleicos virais. Assim, os
ácidos nucleicos (PAMPS) ativam receptores inatos (ex. TLR 3, 7, 8, 9 endossomais), ativando fatores de transcrição que induzem
a produção de interferon tipo 1.
A ação antiviral do INF-1 é principalmente parácrina, protegendo as células vizinhas que ainda não foram infectadas, mas também
pode ser autócrina e inibir a replicação viral na própria célula.
As células tbm produzem TNF, que induz apoptose das células infectadas.
Se ela não consegue resolver ativação da imunidade adaptativa célula dendrítica emite seus dendritos e capta antígenos sem
danificar a barreira epitelial para apresentar aos linfócitos T.
JOGO:
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
TLR endossomal > reconhece ácidos nucleicos. Se fosse TLR na membrana ou de superfície poderia reconhecer LPS da parede
bacteriana.
NK e linfócito T CD8 > causa morte por perforina e granzima > apoptose. Ambos também produzem interferon-gama.
CD4 relacionado à alergia > Th2
IgA > associado à mucosa.
RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA – 09/03
Demora 7 a 14 dias, mais ou menos, para desenvolver a resposta
adaptativa.
LINFÓCITOS
Cél tronco hematopoiética > progenitor multipotente > progenitor linfoide
comum > pró-células > cél T, cél B, cél NK, ILC.
Pró-linfócito B > linfócito B sai da medula com o receptor formado,
chamamos de imaturo porque ainda vai sofrer uma pequena modificação.
Pró-linfócito T > sai da medula óssea e vai para o timo > linfócito T sai
com o receptor formado, já maduro.
Ambos saem naive, ainda não são efetores, não estão ativados.
RECEPTORES: TCR e BCR
Uma região variável em cima (porque precisa de especificidade, então tem
vários tipos recombinação somática e expressão monoalélica) e uma região constante.
A especificidade ocorre por causa dos receptores.
Tem memória.
Não reatividade ao próprio, ainda mais que a inata.
Essa característica é adquirida nos órgãos linfoides
primários.
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS
T e B naive > circulando nos órgãos linfoides periféricos > patógeno distribuído pela linfa chega nos linfócitos (importante porque
o linfócito B não é apresentado) ou APCs levam até os linfócitos T.
É a célula que reconheceu o antígeno e foi ativada que sofre expansão clonal.
O mesmo patógeno pode ter vários antígenos diferentes no mesmo patógeno, mais de um clone de linfócito pode ser ativado.
Cada clone pode reconhecer um antígeno diferente. A especificidade é para o antígeno e não para o patógeno.
Alguns antígenos são imuno-dominantes, induzem uma resposta imune melhor. Na vacina, escolhemos o antígeno
imuno-dominante de um determinado patógeno.
MEMÓRIA: só tem linfócito de memória dos linfócitos que foram efetores, que já foram ativados algum dia.
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
Reconhece antígeno > ativação > expansão clonal > diferenciação para estado mais específico (ex. plasmócito) > contração
(homeostasia) > células de memória.
Linfócitos de memória respondem mais rapidamente ao antígeno (ex. 1 a 3 dias)
Duas correntes (uma não exclui a outra):
Cél naive ativada > vira efetora ou memória, mas a maioria efetoras
Algumas cél efetoras viram células de memória
Na contração, as cél sofrem apoptose e sobram apenas as cél de memória (não falou aqui, mas tem os plasmócitos de vida longa).
Autorrenovação das cél de memória (se multiplicam).
RESPOSTA HUMORAL X CELULAR
CD4: auxilia macrófago e linfócito B diretamente, além de orquestrar a resposta imunológica. Produção de citocinas e
quimiocinas que sinalizam o que as outras células precisam fazer, estimulando-as.
CD8: é ativado e interage novamente para matar a célula.
HUMORAL
Linfócito B > produção de anticorpos.
O anticorpo tem a mesma estrutura do BCR, mas é secretado.
Linfócito B naive específico reconhece antígeno > expansão clonal > plasmócitos e resposta primária > contração > formação de
células de memória e plasmócitos de vida longa.
Plasmócitos de vida longa células que continuam produzindo anticorpos constantemente, mesmo sem o patógeno. Fica mais
fácil de combater uma futura infecção, pois já tem anticorpos, além das cél de memória que serão ativadas e responderão mais
rapidamente. Isso é importante, pois como tem anticorpo você vê se o indivíduo já foi infectado anteriormente. Você também pode
verificar se, após uma vacina, você realmente produziu anticorpos, se soroconverteu.
Indivíduo tem contato com o mesmo antígeno > células de memória respondem mais rápido e com mais anticorpos > resposta
secundária mais rápida e mais eficiente (magnitude maior), com mais plasmócitos produzindo anticorpos > contração > restam
mais células de memória e mais plasmócitos de vida longa.
Vacinas com doses de reforço > a quantidade de anticorpos necessária para combater o patógeno é maior.
Os plasmócitos de vida longa não são ativados novamente, apenas as cél de memória são ativadas na resposta secundária. Elas
deixam de ser de memória e viram efetoras, podendo virar de memória de novo ou plasmócitos de vida longa.
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS B
Timo dependente: depende do linfócito T CD4, que passa pelo timo pra ser formado.
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
● 1° sinal: vem do BCR, que reconhece o antígeno.
● 2° sinal: vem do linfócito T CD4. O TCR do linfócito T CD4 interage com MHC II do linfócito B. Na fenda do MHC
II, tem sempre um peptídeo. Logo, a resposta timo-dependente é sempre contra antígeno proteico.
A resposta é melhor, pois outra célula auxilia para sinalizar que o linfócito B precisa ser ativado.
Troca de isotipos é melhor (IgA, IgM, IgE, IgG, IgD).
Maturação de afinidade (consegue fazer o anticorpo se ligar melhor ao antígeno). Vai melhorando com o tempo.
Geração de cél de memória é melhor.
Timo independente: independente do linfócito T CD4.
●1° sinal: vem do BCR.
●2° sinal: pode vir da ligação cruzada com outro BCR ou pode vir de um receptor inato (do próprio linfócito B).
Natureza química: antígenos poliméricos, especialmente polissacarídeos, glicolípideos e ácidos nucleicos.
A troca de isotipos é pouca ou nenhuma. Pode ser alguma IgG.
Maturação de afinidade: pouca ou nenhuma.
Resposta secundária: somente com alguns antígenos.
CLASSES DE Ig
IgG e IgA > predominam no plasma
A > mucosa, secreções pelo epitélio, incluindo o leite materno
G > transporte placentário
IgE > associada a mastócitos
CELULAR
Cél dendrítica na epiderme > reconhece o antígeno > é ativada > migra para o órgão linfoide secundário > apresenta o antígeno
para os linfócitos T por meio do MHC. O MHC sempre carrega o antígeno > o TCR abraça o
MHC.
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T
● 1°sinal: vem do TCR interagindo com MHC da APC
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
● 2° sinal: vem de uma molécula coestimuladora (liberada pelas célula da inata)
Linfócito T efetor > citocinas e quimiocinas, realiza sua função.
Obs. durante a adaptativa, a inata continua atuando.
Obs. APCs tem MHC I e II.
LINFÓCITO T HELPER (Th): expressa CD4 na sua superfície. É fenotipicamente diferente do CD8. Orquestra a resposta imune
(produz citocinas e quimiocinas, é muito bom nisso). TCR interage com o complexo MHC II-peptídeo.
Sai da medula como Th0 ou como Threg (regulador) > Th0 é ativada pelas APCs e se diferencia quem guia isso é o
microambiente criado pelas citocinas produzidas pelas células da inata, como as próprias cél dendríticas que estão ativando
cada perfil produz citocinas que controlam melhor um determinado tipo de patógeno.
Ex. de por que é importante o Th correto, exemplo numa infecção bacteriana:
Th1 > controle de infecção bacteriana.
Th2 > não controla a infecção bacteriana direito > resposta fraca > bactéria multiplica > clínica pior.
Nós podemos estimular o sistema imunológico para o perfil ideal, a fim de controlar o patógeno imunoterapia.
Se tem mais de um perfil X, os outros perfis são bloqueados pelas citocinas produzidas pelo perfil X. Todos os perfis produzem as
citocinas que induziram eles mesmos, a fim de amplificar a resposta, além de outras citocinas.
Th1: microrganismos que persistem nas vesículas macrofágicas (melhor para os organismos intracelulares), bactérias
extracelulares, inflamação e ativação de macrófagos.
Th2: parasitas helmintos.
Th17: bactérias extracelulares, inflamação e ativação de macrófagos.
LINFÓCITO T CD8: expressa CD8 na superfície; TCR interage com MHC classe I das células; promove apoptose das células
alvo.
Libera grânulos: perforina (cria um poro na célula) e granzima (entra pelo poro e ativa a via de caspase, que leva à apoptose),
mesmos grânulos da NK.
Patógeno alvo: vírus e algumas bactérias intracelulares.
IMUNIDADE ATIVA (específica, memória) X PASSIVA (específica, SEM memória).
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
24/03 – IMUNOGLOBULINAS
Para produzir anticorpos, o linfócito B tem que ser ativado, vira efetor e se transforma em plasmócito. Lembrando que, depois, ele
pode virar um plasmócito de vida longa ou uma célula de memória. É por isso que, mesmo que o indivíduo tenha tido a infecção
há 1 anos atrás, é possível saber se ele teve ou não > ainda produz anticorpos (plasmócitos de vida longa). Linfócito B de memória
responde mais rapidamente e a resposta tem maior magnitude, é melhor.
Cél tronco hematopoiética na medula óssea > precursor linfoide comum > pró-linfócito B > linfócito B imaturo > esse linfócito
naive vai circular nos órgãos periféricos, até ser ativado e virar efetor.
Obs. ele sai da medula óssea com o receptor BCR formado, mas ainda sofre uma pequena modificação nos órgãos linfoides
secundários, virando maduro naive.
O que acontece no órgão linfoide secundário? O LB naive continua tendo o IgM como BCR, mas passa a ter também o IgD.
O tipo de antígeno é o que determina qual vai ser o segundo sinal.
Timo dependente: segundo sinal é o LT CD4 resposta contra antígeno proteico.
Timo independente: segundo sinal pode ser ligação cruzada com outro BCR ou receptor inato resposta contra vários antígenos
(polissacarídeos, lipídeos, ác nucleico...)
Troca de isotipo: para ter IgG tem que ter troca de
isotipo, pois antes só tinha IgM e IgD.
Maturação de afinidade: anticorpo consegue se ligar
com mais força ao antígeno.
A troca de isotipo, a maturação de afinidade e a
formação de células de memória são melhores na
TIMO DEPENDENTE, por causa do auxílio do
linfócito T DC4.
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
A estrutura do BCR é idêntica à estrutura do anticorpo. A diferença está no ancoramento na membrana (o BCR tem uma cauda
citoplasmática).
Vermelho: região variável.
Azul: região constante.
4 cadeias polipeptídicas: duas leves (amarelas) e duas pesadas (verdes)
Cadeias pesadas: dependem do isotipo da imunoglobulina.
Cadeias leves: não têm relação com o isotipo, podem ser lambda (40%) ou kappa (60%) distúrbios
nessa proporção podem estar relacionados com linfoma/tumores de cél B.
Ligações dissulfídricas.
Fab (antigen-biding): local de ligação do antígeno porque essa é a região variável.
Fc é por causa da estrutura de Cristalização.
Na Fc é tudo constante. Na Fab tem uma parte variável e outra constante, mas o antígeno se
liga na variável.
Obs. clivagem pela papaína e pela pepsina.
Fab
Região Variável: reconhecimento dos antígenos, especificidade, diversidade, maturação de afinidade (é nessa região que
precisamos mexer para ter maturação de afinidade, pois é ela que se liga ao antígeno). Na região variável, existem pontos
hipervariáveis. Em cada cadeia, existem 3 regiões hipervariáveis, totalizando 6 regiões hipervariáveis (3 na cadeia leve e 3 na
cadeia pesada) por cada Fab. E as duas Fab de cada lado são idênticas.
A variabilidade da sequência não é distribuída uniformemente por toda a região V, mas está concentrada em determinados
segmentos.
As regiões hipervariáveis são: CDR1, CDR2 e CDR3 = regiões determinantes de complementaridade. Elas formam alças,
formando o sítio de ligação do antígeno.
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
A estrutura do antígeno que é reconhecida por um anticorpo é chamada de epítopo ou determinante
antigênico.
Repare que o mesmo antígeno pode ter vários epítopos e cada anticorpo tem uma especificidade diferente.
A região do anticorpo que tem o sítio de ligação para o antígeno é chamada de parátopo.
A ligação acontece entre o parátopo e o epítopo.
No parátapo, tem as regiões de complementaridade. Em 1 parátopo, há 6 CDRs. Toda essa região de
variabilidade está dentro do parátapo, incluindo as hipervariáveis (CDR).
O mesmo antígeno tem vários epítopos. Alguns epítopos são mais disponíveis, outros não.
Epítopos conformacionais ou descontínuos > se mudar a
conformação, faz diferença. Se ocorre desnaturação do epítopo, não
há mais complementaridade entre antígeno e anticorpo.
Epítopos contínuos ou lineares > mesmo se desnaturar, continua se
ligando ao anticorpo. Alguns epítopos lineares que eram inacessíveis
podem se tornar acessíveis quando ocorre desnaturação. Ex. febre >
desnaturação > epítopos inacessíveis podem se tornar acessíveis e se
ligar ao anticorpo.
Novo determinante (neoantígeno): surge por causa de alguma
modificação (proteólise, glicosilação, fosforilação, ubiquitinação,
acetilação)
Cada anticorpo tem uma especificidade e uma complementariedade
para um epítopo. Antígenos podem ligar-se em sulcos, em cavidades
ou em superfícies amplas dos sítios de ligação dos anticorpos.
Os anticorpos têm flexibilidade, mas não são elásticos, o espaço entre os epítopos não pode ser muito grande. O anticorpo pode se
ligar a só um epítopo (interação monovalente), a dois epítopos (interação bivalente), ou
a vários (interação polivalente). A avidez da interação (baixa, alta, muito alta) tem a ver
com a quantidade de Fab ligadas e não com a maturação de afinidade do anticorpo.
Ex. IgM é pentamérica, então consegue se ligar a vários epítopos interação
polivalente. Os isotipos podem ser monômeros (ex. IgG) ou ter outras estruturas, logo
essa valência de interação depende do isotipo do anticorpo.
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
Maturação de afinidade > poderiam ser dois anticorpos do mesmo isotipo, ex. dois monoméricos IgG, mas um tem afinidade
maior pelo epítopo, se liga com mais força. Mas ambos tem a mesma avidez de interação, pois ambos se ligam monovalente e
bivalente (avidez baixa e alta).
Formação de imunocomplexos:
Ou seja, quando tem equivalência de antígenos e anticorpos, formam-se
grandes imunocomplexos.
Fc (Funções dos anticorpos)
A Fc está relacionada com a função das Ig, pois é uma região constante.
As duas cadeias pesadas dependem do isotipo da Ig.
Ou seja, a principal parte relacionada com o isotipo e com a função é a região constante da cadeiapesada.
O anticorpo só realiza sua função se ele se ligar ao antígeno. Além disso, ele só realiza sua função se ativar dois receptores Fcs da
célula! Ex. opsonização o anticorpo vai ligar os parátopos das regiões Fab nos epítopos do antígeno, a região Fc fica ali exposta.
Essa região Fc interage com o receptor de Fc nos macrófagos. Se dois receptores Fc forem ativados, o macrófago faz a
opsonização. Ex. mastócito: tem receptores de Fc no mastócito ligados com anticorpos, pelo menos dois receptores vão ter que ser
ativados para ativar o mastócito, então pelo menos dois anticorpos têm que ligar com o antígeno.
ISOTIPOS
IgG, IgE, IgD sempre monômeros.
IgA monômero, dímero ou trímero.
IgM monômero enquanto é BCR e pentâmero quando é secretado.
G: cadeia pesada Gama.
M: cadeia pesada Mu.
A: cadeia pesada Alfa.
D: cadeia pesada Delta.
E: cadeia pesada Epsilon.
A cadeia pesada formada na medula óssea é a Mu, por isso o LB só sai com IgM. Depois, nos órgãos secundários, o LB forma a
cadeia delta (IgD).
A IgD é pouquíssimo secretada (menos de 1% do soro), atua mais como BCR.
IgM: também age como BCR, é um pouco mais secretada (5 a 10% do soro), ativa a via clássica do sistema complemento,
neutraliza toxinas. Primeiras imunoglobulinas a serem secretadas na fase aguda, uma vez que elas já estavam formadas. Então,
quando o LB é ativado, ele só tem que secretar a IgM por isso ela está relacionada com a fase aguda.
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
Nem sempre que tem IgM é fase aguda, pois pode ser que tenha tido uma reativação. Se o indivíduo SÓ tem IgM, é fase aguda
(pois ele não trocou isotipo). Se tem IgM e IgG, não podemos afirmar a fase. Pode ser reativação e tem indivíduos que secretam
IgM por um longo tempo, mesmo na fase crônica.
IgA: segunda Ig mais predominante. Neutraliza toxinas, muito presente na mucosa (boca, trato GI). Pode ser monômero, dímero
ou trímero, mas é predominantemente dímero.
IgE: monômero, baixa concentração no soro. Atua na resposta a helmintos, na alergia. Tem receptor pra ela no eosinófilo,
mastócito e basófilo.
IgG: mais predominante no soro. Tem 4 subclasses (IgG1, 2, 3 e 4). Maior meia-vida por causa de um receptor (FcRn) que
consegue recaptar a IgG no momento que ela seria degradada. Opsonização (IgG1 e 3). Ativa via clássica do complemento (1, 2 e
3). É a única que passa na placenta por causa do receptor FcRn, pois esse receptor também está presente na placenta. Liga aos
FCRs expressos em neutrófilos e macrófagos.
Citotoxicidade dependente de
anticorpo: o anticorpo pode sinalizar
para a NK que tem que matar aquela
célula, é outra forma de ativar a NK.
Obs. anticorpo não faz fagocitose e
nem tem memória!
Resumindo as funções: neutralização,
opsonização e ativação do
complemento. A neutralização é
quando o anticorpo fica ao redor do
microrganismo ou da toxina,
impedindo que eles ajam.
Opsonização facilita a fagocitose.
ALTERAÇÕES NOS ANTICORPOS
Para alterar a afinidade, tem que alterar algo no parátopo
(Fab). A maturação de afinidade acontece apenas quando o LB
é ativado e acontece melhor na resposta timo-dependente.
Ocorrem mutações na região variável para aumentar a
afinidade com o antígeno.
Lembrar que os receptores de Fc são diferentes.
As funções efetoras dos isotipos são diferentes, mas a Fab não
altera, você não altera o que está reconhecendo. Para trocar de
isotipo, o LB passa a expressar a cadeia pesada relativa ao
isotipo necessário.
USO CLÍNICO
Anticorpo monoclonal: a partir de um clone de LB. **
Problema: doença do soro quando o
indivíduo recebia os anticorpos
monoclonais produzidos no
camundongo, ele produzia anticorpos
contra os anticorpos ou havia formação
de imunocomplexos. Isso acontecia mais
antes. Hoje, devido à engenharia
genética, não acontece mais isso.
Larissa Murici Sousa - @medcomlari
Combina o LB específico com o mieloma, um tumor que prolifera muito, ao fundir os dois, você seleciona as células que
produzem o Ac que vc quer e prolifera muito e tem meia vida maior. Essas células são hibridomas, você coloca em cultura e
depois pega a secreção e purifica. Aí você terá os anticorpos monoclonais.
Muromomab: primeiro anticorpo monoclonal aprovado. Era utilizado para controlar a rejeição de transplante. Reparem no sufixo
da palavra: MOMAB todo murino tinha muito doença do soro.
Atualmente, a maioria é UMAB.
São utilizados em último caso, quando nada mais funciona.
Ex. artrite reumatóide > anticorpo contra TNF. É muito caro e, além disso, é
imunossupressor (ataca, por ex, todo TNF).
Proteína de fusão:
A longa meia-vida da IgG tem sido usada para fornecer uma vantagem terapêutica para certas proteínas injetadas por causa da
produção de proteínas de fusão contendo a parte biologicamente ativa da proteína e a porção
Fc da IgG. A porção Fc permite que as proteínas se liguem ao FcRn e, assim, estendam as
meias-vidas das proteínas injetadas. Uma proteína de fusão terapeuticamente útil é o TNFR-Ig,
que consiste em um domínio extracelular do receptor de tipo II do TNF (TNFR) fundido com
um domínio Fc da IgG; ela é usada para tratar certos distúrbios autoimunes, tais como artrite
reumatoide e psoríase, nas quais ela bloqueia as ações inflamatórias do TNF. Outra proteína de
fusão terapeuticamente útil é a CTLA4-Ig, que contém o domínio extracelular do receptor de
CTLA-4, que se liga aos coestimuladores B7 (Fig. 9-7), fundidos à porção Fc da IgG humana;
ela também tem sido útil no tratamento da artrite reumatoide e pode servir mais amplamente como um agente terapêutico
imunossupressor
ANÁLISE:
Só tem IgG = fase crônica. Se fosse só IgM, seria aguda. Se tem os dois tem que pedir outro exame pesquisar a maturação de
afinidade, pesquisar avidez do IgG. Se tiver alta avidez,
significa que está produzindo ele há mais tempo. Baixa avidez,
infecção recente. Obs. avidez de interação tem a ver com a
quantidade de Fabs ligados em epítopos (monovalente,
bivalente ou polivalente), enquanto avidez de anticorpo tem a
ver com maturação de afinidade.
Também pode verificar se uma vacina foi efetiva vendo se o
indivíduo produziu a quantidade adequada de anticorpos.