Anti-histamínicos e histamina

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ANTIHISTAMÍNICOS
- Anti-H1 são drogas utilizadas para tratar condições relacionadas a reações alérgicas, porque o principal mediador é a histamina. Os anti-H1 tem sido associados com a sedação, causam náusea e vômito. 
- Os anti-H1 de 1ª geração antagonizam a histamina;
- Os anti-H1 tem baixa eficácia anti-inflamatória;
-A maioria das drogas sedativas causa prejuízo da consciência via inativação dos neurônios da formação reticular do tronco cerebral. Além do troco cerebral, as drogas também afetam a área vestibular e áreas do controle motor. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA. Os anti-H1 sedativos potenciam o efeito depressor do álcool, e outros depressores centrais (narcóticos, barbitúricos, antiepilépticos, relaxantes musculares, anestésicos gerais).
- Liberação intradérmica de histamina: Surge de um estímulo lesivo, como uma picada de inseto)
- Tríplice de Lewis: Resposta tríplice mostrando a participação do capilar, arteríola e fibra nervosa nos sinais e sintomas presentes na reação tríplice de Lewis, picada de inseto e liberação intradérmica de histamina estimulada por alérgeno. NERVO + MASTÓCITO + VASO
- O alérgeno estimula fibras C aferentes que estimulam o axônio colateral, no qual substância P e histaminas serão eliminados no vaso sanguíneo e no mastócito, respectivamente, causando rubor e edema.
 (
Agulha
lesão
 no “
masctócito
”
 : 
)
Vê-se :
1. Um pontinho vermelho central devido à dilatação capilar no sítio da lesão.
 2. Uma coloração rosa brilhante , que é difuso e circunda o sítio da lesão devido à dilatação arteriolar de um reflexo axônico engatilhado pela estimulação nervosa sensorial.
3. Um vergão (área edematosa)= vergão perto do local da lesão que é devido à permeabilidade aumentada da microcirculação às proteínas.
HISTAMINA & SEUS ANTAGONISTAS
1) Histamina.
-Química: Etilamina + Anel Imidazólico.
- É uma amina hidrofílica (básica), que contém um anel imidazólico e um amino grupo conectados por 2 grupos metilenos (Figura 1H).
						Figura 1H
2) Papel da histamina na saúde e na doença.
3) Farmacocinética.
a. Ocorrência. Localização: Intracelular (granular), Difusa.
b. Biossíntese 
c. Armazenamento.
d. Mecanismo de Liberação, no mastócito.
4) Receptores da histamina.
5) Liberadores de histamina.
6) Antagonistas da histamina (três categorias).
1- Fisiológico: tratar reações alérgicas(alérgica e anafilaxia);
2- Estabilizadores dos mastócitos: farmacocinéticainibidores da liberação no mastócito; previne alergias;
3- Competitivos: para uso sistêmico ou tópico.
3.1 anti-H1: tratar alergias e outras condições
- Clássicos (1ª geração): sedantes;
- 2ª geração: não-sedantes;
- 3ª geração: não-sedantes
3.2 anti-H2: tratar hiperacidez gástrica
Anti-H1 - Antialérgicos (bloqueia o receptor H1, principalmente).
a. Protótipo.
b. Estrutura Química.
c. Classificação: 1ª , 2ª & 3ª geração.
d. Efeitos Terapêuticos e Colaterais.
e. Usos Terapêuticos
f. Toxicidade.
2. Anti-H2. Anti-ulcerogênico (inibe a secreção de HCl).
1. Estrutura Química.
1. Classificação.
1. Efeitos Terapêuticos & Colaterais.
1. Usos Terapêuticos.
1. Toxicidade.
1) Histamina.
- A histamina é: amina biogênica, hormônio local, neutrotransmissor (NT) central, mediador das respostas inflamatórias alérgicas e não alérgicas.
- A liberação da histamina e de outras substâncias resulta em inflamação alérgica.
- O sinal da histamina através de receptores é considerado modular a inflamação alérgica. A histamina desvia e amplifica a resposta imune (aumenta a produção de IgE).
A histamina:
- aumenta as citocinas inflamatórias (IL-1alfa, IL-1Beta e IL-6);
- Aumenta a IL-8;
- Reduz o TNF-alfa.
2) Papel da histamina na saúde e na doença:
- Saúde.
1. Regula a secreção ácida (Figura 5H). Tratamento: Anti-H2, Inibidores da Bomba de próton (omeprazol=Prilosex®, Lanzoprazol=Prevacid®)
2. Mecanismo protetor da histamina (Mediador da inflamação aguda não alérgica).
3. No SNC: NEUROTRANSMISSOR
- Aumenta o estado de alerta
- Regula o apetite
- Regula a PA
-Modifica a percepção da dor.
- Doença
1. Cinetoses(libera acetilcolina e histamina), náusea e vomito. 
2. Inflamação Alérgica: 		
 - Choque Anafilático. 
 - Urticária & reações a picadas de insetos.
 - Rinite (Hay fever) alérgica.
 - Asma.
 - Alergia a drogas.
3. Síndrome de Zollinger-Hellison: tumor que secreta gastrina.
Figura 5H: Controle fisiológico das produções de ácido clorídrico e de muco: receptores já identificado no controle da secreção ácida:
1- Para a acetilcolina: N(receptor nicotínico), M(receptor muscarínico);
2- Para a histamina: receptor H2: + ativação e – antagonismo;
1) Cinetoses (Figura 6H), (hiperatividade muscarínica ao nível do aparelho vestibular e centro do vômito). Tratamento:
1. Antimuscarínicos: Yoscina (escopolamina). Não é mais usado.
2. Anti-H1 sedativos (Ciclizina [Esta e outras do grupo da ciclizina são teratogênicas], Benadril, Dramin) Tratamento: Escopolamina (parasimpatolíticos) ou Anti-H1 sedativos.. 
2) Inflamação Alérgica: 10-20% da população geral é sensível a vários fatores ambientais & também respondem mais a histamina. Desordens mediadas pela histamina:
Choque Anafilático. Tratamento: Adrenalina.
Urticária.
Rinite (Hay fever) alérgica e resfriado.
Reações a picadas de insetos
Asma, Tratamento da asma, opcionais ou combinação específica:
1) Agonistas -adrenérgico
2) Esteróides (DAIES)
3) Inibidores da LOX (lipoxigenase)
4) Estabilizantes de mastócitos
Os anti-histamínicos são usados para aliviar os sintomas associados a:
Anafilaxia. Na anafilaxia a histamina produz:
1) Aumento da permeabilidade vascular.
a. Urticária, angioedema, edema laríngeo, edema pulmonar, edema central.
b. Edema no tratogastrointestinal (GI).
2) Vasodilatação.
a. Rubor, dor de cabeça, hipotensão.
b. Síncope.
3) Contração de músculo liso.
a. Broncoespasmo.
b. Isquemia miocárdica.
c. Cólica abdominal.
4) Taquicardia.
Medicações disponíveis:
1) Adrenalina. Efeito agonista alfa (antagoniza os efeitos da histamina nos vasos sanguíneos: reduzindo a vasodilatação, a permeabilidade capilar e a hipotensão). Efeito agonista beta (broncodilatação, aumento do débito cardíaco, redução da liberação de histamina).
2) Albuterol. Agonista beta. Pode melhorar o broncoespasmo, em pacientes que não respondem a adrenalina.
3) Glucagon.
a. Se interpõe aos efeitos dos beta-bloqueadores..
b. Aumenta o débito cardíaco por mecanismo diferente da adrenalina.
c. Útil em pacientes sob terapia com beta-bloqueadores, que resistem ‘a adrenalina.
Rinite Alérgica.
 A Rinite alérgica (há congestão nasal, chamada também de Febre do feno). O tratamento da rinite pode ser feito através do uso dos medicamentos. Tratamento:
Vários anti-H1.Azelastina: Anti-H1 e anti-h2. Spray nasal.Antihistamínicos de 2ª geração, principalmente.
Descongestionantes Anti-H1 e Atropínicos
Córticosteróides tópicos: Mecanismos:
		
1. Aumentam a síntese de proteínas (lipocortina) que inibem o processo inflamatório. 
2. Inibem a síntese de proteínas inflamatórias.
Imunoterapia
Anticolinergicos (parasimpatolíticos) tópico: Brometo de Ipatróprio
Estabilizadores de mastócitos (ver inibidores da liberação de 
				histamina dos masctócitos)
I. Anti-histamínicos (antiH1).
II. Descongestionantes (como agonistas alfa-adrenérgicos: fenilefrina, Atropínicos, etc.).
III. Estabilizadores de mastócitos: Intal, Xantinas (teofilina), corticosteróides.
Na gravidez: Polaramina® ou 		Anti-H1 de 2ª geração.
Na rinite estão envolvidos os receptores:
· Receptor H1
1. SNC e Reflexos Sistêmicos: espirros, prurido.
2. Reflexos parassimpáticos (secreção mucosa nas vias aéreas).
3. Vasos: vasodilatação e extravasamento vascular por aumento da permeabilidade capilar e efeito direto sobre a célula endotelial.
· Receptor H3 (receptor pré-sináptico): redução da liberação de noradrenalina induzindo vasodilatação (aumentando a congestão nasal).
	Urticária. Tratamento: Anti-H1.
Asma. O tratamento da asma é realizado através do uso de vários medicamentos combinados:
I. Tratamento: Anti-H1+
II. Inalantes agonistasbeta-adrenérgicos. Efeito:
III. Broncodilatação
IV. Não são efetivos na inflamação.
V. Ocorre desensibilização dos receptores (Tolerância).
VI. Risco de morte:
VII. Taquicardia.
VIII. Hipertensão.
IX. Dor de cabeça.
X. Visão nublada.
III.	Esteróides. Antiinflamatórios Esteroidais. Ex. Celestamine (BETAZONA+ POLARAMINA)
I. Causam ou exacerbam o Diabetes.
II. Glaucoma.
III. Lesão hepática.
IV. Aumento dos níveis de colesterol.
V. Cardiopatias.
IV.	Inibidores da LOX (lipoxigenase).
VI. Naturais. Cromoterapia (pigmentos alimentares). São: As leucorienas mantêm as condições inflamatórias da asma, uma vez desencadeada (Inflamação crônica na asma): Curcumina (açafrão), Gengibre, etc.
VII. Tem benefício potencial na asma.
VIII. Sem efeitos colaterais.
IX. Sintéticos. Zileutina (Inibidor da Lipoxigenase).
- Célula mucosa secreta muco:
- Células oxíntica: secreta HCl;
- Do histaminócito(produz histamina e tem receptor para gastrina) converge para o vago que libera histamina, poucas fibras vão para a célula oxíntica;
- Secreta H2: receptor secretório e bloqueia HCl.
- Prostaglandina: atuando em receptor de mucosa produz muco e atua no receptor da célula oxíntica inibindo a liberação de HCl.
Figura 6H: sítios de ação de eméticos e anti-emético
- Anti-H1 sedativo: Ex.: Ciclizina (não recomendado para grávida) com talidomida. 
 - Inibe o centro do vômito, aparelho vestibular (onde tem o receptor para histamina).
- Escopolamina: parassimpatomimético.
- Morfina: estimula receptor dopaminérgico
- L-dopa: causa náusea.
3)Farmacocinética da histamina
a) Ocorrência: em 4 tipos celulares (mastócitos, basófilos, histaminócito na mucosa gástrica e neurônios); 
- É encontrada na maioria dos tecidos em baixas concentrações, mas em elevada concentração somente na superfície corporal: TGI, pulmão e pele (mastócitos);
b)Armazenamento: 
- Grânulos semelhantes das catecolaminas (exocitose);
- Nos mastócitos e basófilos, a histamina é armazenada em grânulos e a liberação é por extrusão granular.
c)Liberação de histamina do mastócito:
- Como neurotransmissor central – exocitose;
- Extrusão celular (mastócito).
 (
Mecanismo de Liberação, no mastócito.
(
2
 Passos)
Passo
 
1
 -
 
Extrusão Granular.
Passo
 
2
 –
 Liberação da Histamina
+
 do Complexo, por um processo de Troca Iônica com o Na
+
 ou Ca
++
.
)
b) Biosíntese (na maioria dos tecidos), (Figura 2H:
 Procursor: L-Histidina
				 L-Histidina descarboxilase
				Histamina
 Inativação & Excreção:
		 INMT MAO
· Histamina		MH	 ácido metilimidazolacético(>50%)
 Deamina oxidase
· Histamina	 	ácido imidazolacético (>25%)
 INMT
· (
>25%
)Histamina 		metilhistamina 
· Histamina não metabolizada	
· (
Metilhistamina
 ou 
tele-metilhistamina
 (O N substituído está muito distante, no anel). 
Via 
1
) 
metilação
 do N do anel.
Via 
2
) 
Desaminação
 
oxidativa
.
)
Figura 2H:
Síntese, metabolismo e Produtos da degradação da histamina encontrados na urina.
 (
Metilhistamina
 ou 
tele-metilhistamina
 (O N substituído está muito distante, no anel). 
Via 
1
) 
metilação
 do N do anel.
Via 
2
) 
Desaminação
 
oxidativa
.
)
2. Granulo de mastócito (a maior parte) e basófilos. Está presente em muitos tecidos, nos mamíferos, em concentração especialmente alta no pulmão,
pele e intestino. A maior parte da histamina está no grânulo de mastócito (1º tipo granular), onde as moléculas de histamina estão ligadas eletrostàticamente aos grupos carboxila da proteína de um complexo proteina-heparina (Figura 8HA [Livro do Foster]). Este arranjo é fundamental para o mecanismo de liberação.Figura 8HB de histamina.
Figura 8H.
Complexo granular de histamina no mastócito.
A) A forma granular de histamina é inativa como complexo e, está ligada por forças eletrostáticas [Foster].
B) Mecanismo de liberação de histamina do complexo granular – Troca iônica (catiônica) entre a histamina e o sódio.
Mecanismo de liberação de histamina pelo mastócito.
A)
B)
Receptores da Histamina.
- Membrana perigranular se funde com a membrana plasmática e o grânulo é liberado;
- Ocorre saída de histamina e entrada de Na e Ca.
4) Receptores para a Histamina:
- H1: Presentes nas demais localidades: o bloqueio desse receptor produz efeito antialérgico ( polaramine, loratadine...) e vasodilatação(dilatação rápida e de curta duração). Receptores no SNC: no hipotálamo o estado de alerta, regulam o apetite, temperatura corporal, secreção de HAD. Também regulam a PA e percepção da dor. Estimula a secreção de NA. Descongestionante nasal; 
- H2: presente no estômago, coração, útero e vaso sanguíneo. O bloqueio desse receptor produz efeito anti-ulcerogênico (Cimetidina, Ranitidina, etc) e vasodilatação (dilatação lenta e persistente). No coração aumenta a FC, aumenta força de contração e altas doses de histamina causa arritmia e queda da PA(H1 e H2, choque histamínico).
- H3: (diminui o Ca intracelular): presentes nas membrana pré-sináptica do terminal nervoso adrenérgico(inibe o simpático)
Obs: os três estão presentes nos vasos sanguíneos e causam vasodilatação quando estimulados.
1. Os agonistas h3 produzem: broncodilatação, sedação, antidiarréico (relaxa a musculatura lisa intestinal), efeito antiulcerogênico (menos secreção de HCL), vasodilatação arteriolar, menor liberação de NA no pós-estresse isquêmico cardíaco e vasodilatação.
2. Agonista inverso h3: tratamento da obesidade e diabetes mellitos.
3. Antagonista h3: Tioperamida para aliviar a congestão nasal.
TABELA. Características dos receptores da Histamina.
Tipo de Receptor 	Proteína G Localização	 		 Ação
 H1 Gq 		Vasos sanguíneos		permeabilidade vascular, vasodilatação
 		Músculo liso bronquial 	 broncoconstricção
 		TGI			Contração
	 		SNC:			 secreção muco
	 	 prurido (2º mensageiros: IP3, DAG e Cálcio). Demais incluindo endotélio. 
	 	
 H2 	 Gs (Mecanismo desconhecido)	 Vasos sanguíneos		vasodilatação			 
 			 Pulmão	 		 secreção vias aéreas
 Mucosa gástrica		secreção gástrica de HCl
			 Útero			Contração
 SNC
			 Coração			Taquicardia, Inotrop. +
 H3 (Pré-sináptico) Gi	 Vasos sanguíneos		Vasodilatação
 SNSimpático		síntese e liberação de Noradren
			 Pulmão			síntese e liberação de Histamina
			 
 H4		 Gi	 Medula óssea
			 Leocócitos
			 Baço, Timo, Colon
Tabela 1H - Ações DIRETAS & efeitos da Histamina no homem.
Bronquíolos			Constrição
Coração
				Freqüência		Taquicardia
				Força			Inotropismo positivo
Pressão sanguínea		Queda
Vasos sanguíneos		vasodilatação*
Capilares
	Calibre			Dilatação
	Permeabilidade		Aumentada
_____________________________________________________
*: Os efeitos vasodilatadores da histamina são mediados pelos 3 receptores:
H1 – indireta; H2 – direta e H3 – indireta.
Ações & Efeitos importantes da histamina
1) Secreção gástrica (H2): poderoso estimulante da secreção de HCl gástrica.
2) Musculatura lisa:
 - Contrai musculatura lisa: intestino (H1);
 - brônquios (H1),
 - útero (H2).
3) Cardiovascular: Dilata pequenas arteríolas, capilares e vênulas. Os vasos cerebrais são especialmente sensíveis à histamina.
· Vasodilatação (PS);
· FC (ação direta e indireta);
· permeabilidade da microcirculação (Ex. Na anafilaxia, aumenta a pressão do fluido cerebral e causa dor de cabeça devido à histamina).
4) Prurido (H1).
5) SNC (H1)
5) Agonistas de Receptores Histaminérgicos (H):
H1: Histamina, 2-metil-histamina.
H2: Histamina, Dimaprit.
H3: Histamina, R--metilhistamina.
A histamina produz suas ações por intermédio da ativação de receptores histamínicos específicos, que são de 3 tipos principais: H1, H2, H3 e H4 distinguidos através de antagonistasseletivos. (Tabelas 2H e 3H, ocultas).
Tabela 2H – Drogas AGONISTAS utilizadas para definir os 3 tipos de receptores da histamina.
			Atividade relativa in vitro (histamina 100%)
			H1			H2			H3	
		Contração do íleo			 Estimulação da	Liberação de
					Frequencia atrial	Histamina do
Droga								Tec. cerebral
Histamina		100%		100%			100%
Dimaprit		<0,0001	71			<0,0008
R- - Metilhistidina	0,49		1,02			1550
Tabela 3H – Detalhes de algumas drogas ANTAGONISTAS utilizadas para definir os 3 tipos de receptores da histamina..
					Valores de KM
Droga				H1			H2			H3	
Mepiramina			0,4x10-9		-			3x10-6
Cimetidina			4,5x10-4		0,8x10-6		3,3x10-5
Tioperamida			10-4			10-5			4,3x10-9
 Liberadores de histamina. Classificação:
 (
1º grupo
)		Antígeno, Alergeno e Anafilatoxina.
 	Na cobaia, a anafilatoxina reproduz a sintomatologia do choque anafilático humano. No indivíduo sensibilizado, resulta em liberação de histamina e de outros mediadores da resposta alérgica.
 (
2º grupo
)
Enzimas proteolíticas.
 Proteases presentes em Estafilococos (=toxinas bacterianas), de venenos de cobra, aranhas e em insetos liberam histamina por clivarem a porção protéica da membrana plasmática mastocitária, liberando a histamina do grânulo.
 (
3º grupo
) 	Substancias básicas.
 		Substancias básicas. Composto 48/80(joga todos os grânulos de histamina para fora). Outros fármacos (medicamentos) que liberam histamina (os alcalóides: morfina, curare, atropina, etc). Vancomicina (um antibiótico) – produz a síndrome do homem vermelho. O curare produz efeitos de Alergia (o paciente é sensível ‘a histamina liberada pelo droga; não é uma resposta envolvendo produção de anticorpos) a drogas, como: Asma brônquica, Urticária, Edema.
 (
4º grupo
)
 Agentes físicos: Calor, luz, corrente elétrica, traumatismos mecânicos.
6) Antagonistas da histamina (três categorias).
1. Fisiológico. São drogas simpatomiméticas.
· Agonistas alfa e beta Adrenalina. Para reverter a intoxicação da histamina no choque anafilático.
· Agonistas alfa-1 seletivo: Fenilefrina (descongestionante nasal).
· Agonistas beta-2 seletivos: (broncodilatador):
Salbutamol (Aerolin), 
Salmeterol (Seretide)
2. Estabilizadores de mastócitos-Antagonistas farmacocinéticos :Inibidores da Liberação de Histamina dos mastócitos. 
· Aminofilina (Teofilina).
· Beclometazona (Beclosol), Fluticazona (combinado ao Salmeterol=Seretide).
· Cromolin sódico ou Cromoglicato dissódico (Intal).
3. Antagonistas Competitivos da histamina:
Anti-H1: Antialérgicos; Sedativos de venda livre. 
Em 1953, foi sintetizada, na Alemanha, a talidomida como parte de um programa de desnvolvimento de novas substâncias com propriedades antihistamínicas, no tratamento de alergias. Estudos em animais falharam na demonstração desta propriedade farmacológica, mas comprovaram o seu potencial de induzir sono profundo e duradouro, confirmando sua eficácia como fármaco sedativo e hipnótico. Foi prescrita para mulheres grávidas, como antiemético no alívio dos enjôos matinais. Em 1958 a talidomida foi introduzida no Brasil. A talidomida possui 3 mecanismos principais: 1) O primeiro alvo é o cérebro ( induz um sono mais saudável que outros medicamentos), 2) Segundo alvo, os vasos sanguíneos: o fármaco interrrompe o desenvolvimento normal do feto (teratogenico) por obstruir a angiogenese e 3) Reduz a inflamação. Em 1965, o fármaco foi retirado do mercado para uso em grávidas, mas passou a ser utilizado na hanseníase. Atualmente, a talidomida, no Brasil, pode ser indicada e utilizada mediante os seguintes programas oficiais: 1) Hanseníase (reação hansenica tipo eritema nodoso ou tipo II), 2) DST/AIDS (úlceras aftóides idiopáticas nos pacientes com HIV e 3) Doenças crônico-degenerativas (lúpus eritematoso).
Anti-H2: Antiulcerogênicos. Cimetidina (Tagamet), Ranitidina (Antak).
Cellestamine
BETAZONA:agente antiinflamatório esteroidal (alergia) e antiasmático
+
POLARAMINE: agente antialérgico).
Combinação terapêutica indicada para tratamento em 3 situações:
Usos do celestamine:
1. Asma brônquica grave
2. Rinite alérgica
3. Afecções alérgicas cutâneasContra-indicações do celestamine:
1. Pacientes com infecção sistêmica por fungos
2. Prematuros e recém-nascidos
3. Pacientes sob terapia com IMAO
4. Hipersensibilidade a anti-H1.
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS DA HISTAMINA
ANTI-H1.
Antihistaminicos são usados para tratar a inflamação alérgica.
O uso terapêutico dos anti-histamínicos anti-H1, na inflamação:
Anti-H1 de 1ª geração
SEDANTES
São aminas, contendo a porção etilamina da molécula da histamina, mas com o anel imidazólico substituído por radicais :
· Etanol- (X=O), 
· Etileno-(X=N), 
· Alquil-(X=C), 
· Piperazinil-, 
· Fenotiazina, etc. 
X pode ser O, C, S ou omitido.
Quanto à Características gerais das classes estruturais & Drogas Anti-H1 que você deve se familiarizar. (Tabela 4H & Figura 9H-5H & Figura 8H) & Tabela 5H, oculta.
· Protótipos: Azatadina, Clorfeniramina, Difenidramina, Ciprohptadina, Prometazina.
Estrutura Química dos Anti-H1 de primeira geração: São derivados sintéticos da histamina (conservam a porção etilamina). Tem caráter básico (aceitam prótons).
Figura 9H. Estrutura geral do Anti-H1 de primeira geração.
São cinco (5) classes diferentes de anti-H1 e sua semelhança estrutural com o agonista natural deste receptor, a histamina.
 
Anti-H1 de 1ª geração: mecanismos
Os anti-H1 de 1ª geração, simplesmente, são antagonistas INATIVO da histamina no receptor H1. Bloqueiam o receptor e o acesso da histamina a esse receptor, produzindo assim efeitos anti-alérgicos. As drogas ANTI-H1 são antialérgicas. Seu mecanismo de ação no receptor H1 é:
	Bloqueia a ação da histamina nos sítios receptores LIVRES, ou seja, competem com a histamina pelos receptores não ocupados e Não conseguem deslocar a histamina do receptor H1, uma vez que ela já esteja ligada.
	Mas, bloqueia também os receptores muscarínicos centrais e periféricos.
Anti-H1 de 1ª geração
· Podem ser usados para aliviar os sintomas associados com o resfriado comum. É um tratamento paliativo, não curativo.
· Manuseio da alergia nasal, rinite alérgica perenial ou sasonal.
· Asma brônquica (?).
1. Pirilamina - Histalerg, Neoantergan (Tratamento das alergias) Protótipo
2. Azatadina, Maleato - Ildulamina (Tratamento das rinites).
3. Antazolina (Componente das soluções oftálmicas).
4. Bromofeniramina (Tratamento das rinites).
5. Carbinoxamina, Maleato - Clistin, Naldecon.
6. Clorfeniramina (Clor-Trimeton).
7. Cloroprotempiridamina, Cloridrato - Alergon (Tratamento das alergias).
8. Ciproheptadina, Cloridrato - Periatin, Allergil (Tratamento das alergias)
9. Desclorfeniramina, Maleato - Polaramina (Tratamento das alergias).
10. Difenidramina, Cloridrato - Benadril (Tratamento de cinetoses).
11. Dimenidrinato - Dramamine, Dramin (Tratamento de cinetoses)
12. Prometazina - Fenergan Anti-emético
: marca de registro ou nome comercial do medicamento. Anti-H1 na Inflamação Alérgica
A histamina produz as seis (6) ações abaixo listadas:
5. Broncoconstricção (contração da musc. Lisa bronquiolar).
6. Edema (Aumento da permeabilidade vascular).
7. Rubor (Vasodilatação).
8. Coceira, prurido (Neurotransmissão no SNC).
9. Espirros (Reflexos sistêmicos).
10. Secreção de muco nas vias aéreas (exocitose glandular), (Reflexos parasimpáticos).
Os anti-H1 são usados no tratamento da rinite alérgica perenial ou sasonal, outras reações alérgicas e o resfriado. A histamina é o principal mediador das desordens alérgicas. São antiinflamatórios.
Ações e Efeitos Farmacológicos dos Anti-H1 d 1ª geração .
1. Ação anti-H1 – Suprimem edemas e pruridos
2. Ações atropínicas: Efeitos colaterais e usos terapêuticos
A. Sedação. Associada ao álcool aumenta o efeito deste último, reduzindo a habilidade motora.
B. Reduzem a secreção das glândulas exócrinas: salivar (Secura da boca) e lacrimais..
C. Visão Nublada.
D. Anti-Parkinson.
E. Descongestionante nasal – ação vasoconstrictora.
F. Anti-cinetoses, anti-emético e anti-náuseas.G. Taquicardia (somente aparece com a interação medicamentosa, em altos níveis)
3. Alfa simpatolítica (hipotensão postural).
4. Anestésico local.		
Tabela 5H - Classes Químicas dos Bloqueadores dos Receptores H1. [Penildon Silva].
USOS: Tratamento de várias condições
Características das classes químicas:
ver Tabela 5H, oculta.
1. Derivados etanolaminas : É o grupo mais importante.
a. Potentes Anti-H1.
b. Forte ação atropínica : 1. Ação anticolinérgica = Ação atropinínica.
2. Derivados etilenodiaminas : Ação anticolinérgica periférica = Ação atropinínica. 
3. Derivados da Piperazina : Teratogênicos. 
4. Derivados Alquilaminas : 
5. Derivados fenotiazínicos : São anti-H1 fracos & Tem atividade alfa-simpatolíticos (=hipotensão postural). Os tranquilizantes maiores (antipsicóticos) como clorpromazina (Amplictil), tioridazina foram derivados do primeiro fármaco com atividade antipsicótica, mas com atividade anti-H1, o Fenergam.
6. Miscellanea : Ciproeptadina (antiserotonínico).
Usos terapeuticos dos Anti-H1 de 1ª geração
1. Antialérgicos (Ação anti-H1).
2. Sedação (Ação atropínica).
3. Anti-Parkinson (ação atropínica central, usado em associação com outros fármacos).
4. Descongestionante nasal (vasoconstricção periférica, usado nas rinorréias alergica e não alérgica). Etanolaminas e Etilenodiaminas. 
5. Anti-cinetoses. 
cinetoses - Os anti-H1 (Benadril, Dramin) são utilizados para tratar as cinetoses em substituição ao atropínico escopolamina, que causa desorientação e sedação. Em geral, os efeitos desses anti-H1 são semelhantes aos da escopolamina, embora menor.
Efeitos farmacológicos dos Anti-H1
1. Anti-alérgicos (Ação anti-H1). São valiosos em algumas alergias como a urticária e rinite alérgica (=febre do feno)., mas são raramente usadas na asma brônquica, porque a histamina não é o único mediador. Primeira droga de escolha para impedir reações alérgicas e para o tratamento de seus sintomas. Nas rinites alérgicas e urticária a histamina é o mediador primária. Na asma brônquica são inefetivos. Nas dermatites atópicas o Benadril é usado ; principalmente pelo seu efeito colateral sedativo e por algum controle sobre o prurido. Os anti-histamínicos mais usados são as Alquilaminas.
Ações atropínicas (2 a 5) : São responsáveis pelos efeitos colaterais como : secura da boca, visão nublada (perda da acomodação visual), sedação (é valioso para tratar cinetoses, mas é efeito colateral em outras situações) e um gráu extremamente alto de sinergismo com o etanol.
2. Sedação (Ação atropínica). É o mais comum efeito colateral. Os anti-histamínicos de 2ª geração não apresentam este efeito colateral, porque são seletivos; bloqueiam apenas o receptor H1 para a histamina. Os mais efetivos sedativos são Fenergam, Benadril, Dramin e o Decaprin.
3. Anti-Parkinson (ação atropínica central, usado em associação com outros fármacos).
4. Descongestionante nasal (vasoconstricção periférica, usado nas rinorréias alergica e não alérgica). Etanolaminas e Etilenodiaminas. 
5. Anti-cinetoses (Figura 4H, livro de Grundy, Figura 6.11). Mecanismo : Ação depressora sobre a função labiríntica, hiperestimulada pelo movimento do veículo. O tratamento é feito de forma preventiva (30 min. antes de tomar o veículo). Tres drogas são as mais importantes: uma é atropínica e as outras duas são anti-H1 : A Escopolamina (=yoscina), e os anti-H1 (Dramim e Fenergam) são os mais efetivos em impedir o enjoo de viagem e podem ser combinados com efedrina ou anfetamina. Uso também em outros tipos de enjoo como nauseas e vômito da gravidez, terapia do eletrochoque e anestesia, que são independentes do enjoo dos movimentos. São também usados na doença de Meniere (Sindrome) = vertigem labiríntica. 
6. Hipotensão ortostática (Tonturas). Alfa simpatolítica. Fenergam e outras fenotiazinas.
7. Anestesia local. Os mais ativos são Benadril e Fenergam. Mecanismo : bloqueiam os canais de sódio de membranas excitáveis.
Anti H1 de 1ª. Geração: Como a polaramine são anti-histamínicos (anti-H1) importantes, que atuam bloqueando os receptores H1 da histamina impedindo assim estas cinco ações acima da histamina. São todos sedativos (tem efeitos centrais)
Tabela: Sedação dos Anti-H1.
ANTI-H1		Distância percorrida antes de frear o carro
Prometazina			10 pés
Alcool (80 mg)			 7 pés
Loratadina			 6 pés
Placebo				 4 pés
Anti-H1 de 2ª geração
. NÃO SEDANTES
 (
Anti-H1 de 
2ª geração
Terfenadine
 (
Teldane
) – 
Alergias.
Retirado do mercado, 
devido a alta 
freqüência
 em que é associada a arritmias cardíacas
.
 Foi substituída em 1997 pela
 
 
fenoxifenadina
 (
seu metabolito ativo)
.
Astemizol
 (
Hismanal
) – 
Alergias.
 Retirado do 
mercado.
Risco de morte (1998).
Mequitazina
 
– 
Alergias.
Cetirizina
 (
Zirtec
).
 Alergias
Loratidine
 (
Claritin
)
 – 
Alergias
. Semelhante ao 
Hismanal
.
Desloratadine
 (
Clarinex
)
 - Agonista inverso. 
A
 
desloratadine
 
inibe a inflamação crônica e 
também 
a 
hiperresponsividade
 (ação agonista inverso)
 do receptor H1. Portanto, elas podem alterar o progresso da doença em pacientes com alergia respiratória.
 
Contra-indicações
: 
1) presença de drogas que comprometem o metabolismo hepático e 2) em pacientes com doença hepática.
Fenoxifenadina
 (
Allegra
)
 - Agonista inverso.
)
	
Como exemplo, o loratadine (Claritin®, anti-H1 seletivo=de segunda geração), a terfenadine, Hismanal, etc. Não são sedativos, não tem efeitos centrais. A terfenadine (primeiro anti-H1 seletivo) e o astemizol foram retirados do mercado por causa de sua interação medicamentosa com drogas que inibem o metabolismo hepático destes anti H1 de segunda geração, como a cimetidina, cetoconalzol, eitromicina, cloroanfenicol, alcool e suco de toronja potenciam o efeito tóxico destes anti H1. Efeito adverso daqueles retirado do mercado: 
6. Derivados etanolaminas : É o grupo mais importante.
a. Potentes Anti-H1.
b. Forte ação atropínica : 1. Ação anticolinérgica = Ação atropinínica.
7. Derivados etilenodiaminas : Ação anticolinérgica periférica = Ação atropinínica. 
8. Derivados da Piperazina : Teratogênicos. 
9. Derivados Alquilaminas : 
10. Derivados fenotiazínicos : 
a. São anti-H1 fracos.
b. Tem atividade alfa-simpatolíticos (=hipotensão postural).
Os tranquilizantes maiores (antipsicóticos) como clorpromazina (Amplictil), tioridazina foram derivados do primeiro fármaco com atividade antipsicótica, mas com atividade anti-H1, o Fenergam.
6.	Miscellanea : Ciproeptadina (antiserotonínico).
Cardiotoxicidade (efeito letal).
Protótipo: Terfenadine (Teldane).
 Tratamento de alergias condições:
 Principalmente rinites alérgicas e urticária Anti-H1 empregados como descongestionantes nasais, no Brasil. Geralmente está associado em medicamentos para resfriados. [Penildon Silva].
Efeitos farmacológicos dos Anti-H1 de 2ª geração: Foram desenvolvidos para eliminar os efeitos colaterais, principalmente a sedação. Tratamento das alergias.
Anti-H1 de 2ª geração
mecanismos
As drogas mais velhas anti-H1 de 2ª geração, como a terfenadine e loratadine produzem efeitos antialérgicos relacionados ao bloqueio do receptor.
As drogas mais novas anti-H1 de 2ª geração ( que podem ser denominados de 3ª. geração), como a fenoxifenadine e a desloratadine produzem bloqueio da atividade espontânea do receptor H1 (ATIVIDADE CONSTITUTIVA DO RECEPTOR, ACR. Esta atividade espontânea é independente da ocupação do receptor pela histamina) a ativação das vias de ativação intracelular com aumento do NFKB e IP3 ativando o receptor de forma inversa. O receptor H1 é bloqueado pelo anti-H1 que tem ação agonista inverso. Essas ações causam efeitos antialérgicos adicionais:
1) Diminuição adicional da resposta alérgica 
2) Redução da hiperresponsividade dos indivíduos alérgicos.
Por quê?
1. Inibem a liberação de histamina dos mastócitos e basófilos. Fenoxifenadina
2. Diminuem a migração celular. Loratadine e Cetirizina
3. Diminuem a expressão de algumas proteínas.
a. Urticária –Fenoxifenadine (VCAM)
b. Psoriase – Cetirizina (ICAM1 e ICAM3)
Essesavanços na compreensão dos antihistamínicos de 2ª geração diz respeito ao mecanismo molecular e efeitos antiiflamatórios inclui também que: o receptor H1 tem atividade espontânea, ou seja mesmo sem se ligar a histamina pode ocorrer resposta antiiflamatória.
 As ligações dos bloqueadores ao receptor H1 impedem as conseqüências adversas da histamina; tais como, previnem a vasodilatação, o aumento da permeabilidade, o aumento das secreções mucosas no trato respiratório e gastrointestinal e aumento da permeabilidade capilar.
	 Deve ser administrada antes de toda histamina estar ligada ao receptor.
Os efeitos dos anti-histamínicos (anti-H1) ocorrem por prevenir a ligação da histamina a esses receptores, impedindo-a de causar uma resposta alérgica. Desordens mediadas pela histamina (inflamação alérgica):
1. Anafilaxia.
2. Asma.
3. Reações alérgicas cutâneas: dermatites atópicas (eczema), dermatite de contato, reações medicamentosas doença do soro, afecções alérgicas infamatórias oculares.
4. Rinite alérgica (há congestão nasal, alergias a poeira e umidade e a chamada também de Febre do feno).
5. Edema angioneurótico, Edema da laringe, edema pulmonar.
6. Alergia a drogas (alvo: pulmão).
Recentes avanços têm demonstrado que para um tratamento mais eficaz, ele será a combinação de duas drogas: o anti-H1 clássico + com uma fármaco que potencie a resposta imune.
Hoje se sabe que parte das ações da histamina na inflamação alérgica, não está ligada diretamente a ocupação do receptor H1 pela histamina, mas está ligada ao receptor H1. De alguma forma esse receptor livre leva ‘a ativação do NFKB na ausência de histamina e, nesta ação o laratadine e outros anti-H1 até hoje descobertos não são efetivos, mas um análogo da loratadina, a desloratadina, sim, que é a resposta do receptor H1 pela ativação do NFKB. 
ANTI-H2:
Anti-ulcerogênico (inibe a secreção de HCl).
· Estrutura Química.
· Classificação.
· Efeitos Terapêuticos & Colaterais.
· Usos Terapêuticos.
· Toxicidade.
Derivados imidazólicos : 
		1. Burimamida : 1º droga e pouco absorvido por via oral.
		2. Cimetidina (Tagamet) : bem absorvido por via oral. 
Não imidazólicos : 1. Ranitidina (Antak)
Mecanismo de ação- Competem reversivelmente com os sítios receptores para a histamina, tipo H2. Esta ação anti-H2 é bem seletiva. Não atuam sobre H1.
Efeitos farmacológicos
1. Antiulcerogênicos (Reduzem a secreção de ácido gástrico). Eles bloqueiam a secreção ácida estimulada pelo vago, gastrina, histamina e drogas agonsitas muscarínicas. inibem todas as secreções, inclusive a basal. Explicação ; A histamina é o mediador final para a secreção ácida.
2. Aumentam as reações de hipersensibilidade retardada. 
Usos clínicos
1. Ulcera péptica gástrica e duodenal. Aliviam os sintomas e promove a cicatrização. Nenhum ácido, nenhuma úlcera. a terapia efetiva é reduzir a acides com anti-ácidos e anti-H2. A 2ª deve ser usada em grandes doses. Os antiácidos aliviam os sintomas da acidez. Os anti-H2 tem uma baixa toxicidade e isto representa um avanço no tratamento da doença. Eles são muito efetivos em controlar o episódio agudo da doença e promove a cicatrização da ulcera duodenal. 
A cimetidina é usada no tratamento agudo da doença (a curto prazo) duodenal na dose de 0,9 a 1,6 g/ dia (V.O.), dividida em doses. Precaução: Em idosos usar doses menores para evitar toxicidade. 400mg à noite, na hora de dormir.
A ranitidina 150 mg em 2 vezes. É mais efetiva que a Cimetidina e pode dar hipocloridria.
Figura 10H. Xerocópia do DEF.
2. Síndrome de Zollinger-Ellison - Esta desordem pode ser rapidamente fatal. A hipersecreção ácida pode ser devido ao tumor que secreta gastrina. Os Anti-H2 controlam os sintomas relacionados ao excesso de secreção ácida. Cimetidina em grandes doses.
3. Outras condições: 
· Leucemia associada a mastocitose sistêmica ou basofilia sistêmica.
· Refluxo esofágico
· Úlceras induzidas por estresse.
· Úlcera iatrogênica.
Efeitos Colaterais (em 1-2% da população): Os mais comuns são:
1. Dor de cabeça e vertigem.
2. Diarréia.
3. Nausea e vômito.
4. Urticária.Figura 9H. Estrutura geral do Anti-H2Quatro (4) anti-histamínicos bloqueadores de receptores H2. Observar a semelhança com a fórmula da histamina (agonista de receptor H).
TOXICIDADE (em pacientes idosos, é mais comum)
1. SNC: Fala empastada, delírio e coma.
2. Efeitos endócrinos (Cimetidina):
· Androgenicos e aprece com o uso prolongado (6 meses).
			- Ginecomastia (ação antiandrogênica).
			- Galactorréia (secreção aumentada de prolactina).
			- Redução do esperma.
3. Discrasias sanguíneas:
· Granulocitopenia (Cimetidina) e,
· Anemia Aplastica.
INTERAÇÃO COM DROGAS DA CIMETIDINA
Mecanismo: Redução do fluxo sanguineo hepático portal e inibição do metabolismo oxidativo das drogas acima. Cimetidina aumenta o efeito das seguintes drogas:
1. Anti-H1 de 1ª geração { sedativos}. FAZ SURGIR A TAQUICARDIA, pelos anti-H1 sedativos
2. Anticoagulantes orais.
3. Fenitoina.
4. Propranolol. AUMENTA A BRADICARDIA. Pode causar parada cardíaca.
5. Clordiazepóxido, Diazepan.
6. Teofilina. SINAIS: DIURESE, SEDE, HIPERTERMIA, TAQUICARDIA, ARRITMIA, ANORMALIDADES METABÓLICAS (HIPOCALEMIA), CONVULSÕES.
Anti-H1 e Anti-H2 existentes no Brasil e Sua Posologia.