Farmacologia dos agonistas adrenérgicos

Prévia do material em texto

Luana Paixão | P4 
1 CONSIDERAÇÕES GERAIS 
Atuam em receptores estimulados pela norepinefrina (noradrenalina) ou pela epinefrina (adrenalina)  
CATECOLAMINAS 
1.1 CLASSIFICAÇÃO QUANTO AO MECANISMO DE AÇÃO 
 
 SIMPATICOMIMÉTICOS: ativam receptores adrenérgicos 
o Ação direta: ativação direta 
 Clonidina, Dobutamina*, Dopamina*, Epinefrina*, Fenilefrina, Fenoldopam, Formoterol, 
Isoproterenol*, Mirabegrona, Norepinefrina*, Salbutamol, Salmeterol, Terbutalina 
o Ação indireta: ativação indireta, aumentando a liberação ou bloqueando a captação de norepinefrina 
 Anfetamina, Cocaína 
o Ação mista 
 Efedrina, Pseudoefedrina 
 SIMPATICOLÍTICOS: bloqueiam ativação receptores adrenérgicos 
1.2 CATECOLAMINAS 
 
As catecolaminas contêm um núcleo catecol (anel benzênico com dois grupos hidroxila adjacentes) e uma cadeia 
lateral amina. As catecolaminas mais importantes são: 
 NOREPINEFRINA (NORADRENALINA): transmissor liberado pelas terminações nervosas simpáticas 
 EPINEFRINA (ADRENALINA): hormônio secretado pelas células cromafins na medula da suprarrenal 
 DOPAMINA: precursor metabólico da norepinefrina e epinefrina, e também transmissor/neuromodulador no 
sistema nervoso central (SNC) 
 ISOPRENALINA (ISOPROTERENOL): derivado sintético da norepinefrina e ferramenta farmacológica 
2 SÍNTESE DA NOREPINEFRINA 
1) PRECURSOR METABÓLICO: Tirosina – tirosina hidroxilase  di-
hidroxifenilalanina (dopa) 
 Essa enzima é muito seletiva 
 É inibida pelo produto final da via de biossíntese, a norepinefrina, 
e isso proporciona o mecanismo para a regulação contínua e 
constante da velocidade de síntese. Ocorre uma regulação muito 
mais lenta, que leva horas ou dias, por meio de mudanças na taxa de 
produção da enzima 
 Um análogo da tirosina, a α-metiltirosina, exerce potente inibição 
sobre a tirosina hidroxilase e é usado experimentalmente para 
bloquear a síntese de norepinefrina 
2) CONVERSÃO EM DOPAMINA: L-DOPA - dopa descarboxilase  
dopamina 
 É uma enzima inespecífica 
3) CONVERSÃO EM NE: Dopamina - dopamina-β-hidroxilase (DBH)  
NE 
Luana Paixão | P4 
 Relativamente inespecífica 
 Restrita às células que sintetizam catecolaminas 
 Em contraste com a norepinefrina, a DBH liberada não 
está sujeita a degradação rápida ou captação, de modo 
que sua concentração no plasma e nos fluidos corporais 
pode ser usada como índice da atividade nervosa 
simpática global 
 Muitos fármacos inibem a DBH, incluindo agentes 
quelantes de cobre e o dissulfiram (um fármaco usado 
principalmente por seus efeitos sobre o metabolismo do 
etanol) 
 Deficiência de DBH  patológico, hipotensão 
ortostática grave 
4) FENILETANOLAMINA N-METILTRANSFERASE (FNMT): 
catalisa a N-metilação da norepinefrina para formar 
epinefrina 
 Localizada na medula suprarrenal 
3 ADRENORECEPTORES 
 ADRENORECEPTORES α: respostas fracas ao agonista sintético 
isoproterenol, mas respondem às catecolaminas naturais epinefrina e 
norepinefrina 
o Ordem de afinidade: norepinefrina > epinefrina > isoprenalina 
o Subtipos: 
 Receptores α1 
 Membrana pós-sináptica 
 Contração do ML 
 Sua ativação inicia uma série de reações por meio da 
fosfolipase C ativada pela proteína G, resultando na 
formação de: 
 Segundo mensageiro inositol-1,4,5-
trifosfato (IP3): liberação de cálcio 
 Diacilglicerol (DAG): ativação proteica 
 Receptores α2 
 Membrana pós-sináptica 
 Controle da liberação de epinefrina  
retroalimentação inibitória e inibe liberação adicional de norepinefrina do 
neurônio adrenérgico estimulado 
 Autorreceptores inibitórios: inibição da saída adicional de norepinefrina 
do neurônio adrenérgico nos casos de alta atividade simpática 
 Heterorreceptores inibitórios: interação da NE com outros receptores, 
tipo de ACh, a inibindo 
 Seus efeitos são mediados por inibição da adenililciclase e pela redução nos 
níveis intracelulares de AMPc 
 ADRENORECEPTORES β: intensa resposta ao isopro- terenol, com pouca sensibilidade para epinefrina 
e norepinefrina 
o Ordem de afinidade: isoprenalina > epinefrina > norepinefrina 
o Subtipos: 
 Receptores β1 
  epinefrina e norepinefrina 
 Coração (efeitos inotrópicos –CONTRAÇÃO- e cronotrópicos - FC) 
Luana Paixão | P4 
 Receptores β2 
 epinefrina e norepinefrina 
 Relaxamento da musculatura lisa em vários órgãos, mais importante nos 
pulmões 
 Receptores β3 
 Lipólise e também em efeitos no músculo detrusor da bexiga 
 Termogênese 
EFEITOS TERAPÊUTICOS 
α1 
 
 Vasoconstrição = diminuição da secreção mucosa 
 ↑Resistência periférica 
 ↑PA 
 Midríase (contração) 
 Maior fechamento do esfíncter interno da bexiga urinária 
 Relaxamento da ML do TGI 
 Secreção salivar 
 Glicogenólise hepática (↑glicemia) 
 Contração do piloro e da musculatura uterina 
 
α2 
 
 Inibição da liberação de norepinefrina 
 Inibição da liberação de acetilcolina 
 Inibição da liberação de insulina (se tiver muita insulina, haverá muita captação dela e faltará glicose 
para o SNC) 
 Agregação plaquetária 
 Contração do músculo liso vascular 
 Broncodilatação 
 Diminuição da motilidade 
 
β1 
 
 ↑Contração cardíaca e FC 
 Hipertrofia cardíaca tardia 
 ↑Lipólise (aumento da liberação de ácidos graxos, servindo como fonte de energia; o glicerol serve 
para a gliconeogênese) 
 ↑Liberação de renina (para inibir a perda de líquido; vasoconstricção para diminuir a filtração 
glomerular e liberação de aldosterona – evitar choque hipovolêmico) 
 
β2 
 
 ↑Glicogenólise muscular e hepática (aumento da glicemia; ocorre quebra de glicogênio no fígado 
e nos músculos) 
 ↑Liberação do glucagon (glucagon vai estimular a glicogenólise e a gliconeogênese = mais glicose 
em situações de estresse) 
 Relaxamento da musculatura uterina e do músculo detrusor vesical 
 Bronco e vasodilatação 
 Diminuição da motilidade 
 
β3 
 
 Lipólise 
 Termogênese 
 Relaxamento do músculo detrusor da bexiga 
 
 
 
 
Luana Paixão | P4 
 
 
 
 
 
Luana Paixão | P4 
4 AGONISTAS DE AÇÃO DIRETA 
4.1 EPINEFRINA 
 
4.1.1 AÇÕES 
 SISTEMA CARDIOVASCULAR 
o Inotropismo e cronotropismo positivo  ↑DC 
o ↑Liberação de renina 
o Contrai as arteríolas da pele, das mucosas e das vísceras (efeito α) e dilata os vasos que vão ao fígado 
e aos músculos esqueléticos (efeito β2) 
 ↑PAS e ↓PAD 
 SISTEMA RESPIRATÓRIO 
o Broncodilatação 
o Inibe a liberação de mediadores da alergia, como a histamina dos mastócitos 
 HIPERGLICEMIA 
o ↑Glicogenólise e liberação de glucagon 
o ↓Insulina 
 LIPÓLISE 
4.1.2 USOS TERAPÊUTICOS 
 Broncoespasmo 
 Choque anafilático 
 Parada cardíaca 
 Anestesia (aumenta significativamente a duração da anestesia local, produzindo vasoconstrição no local da 
injeção) 
4.2 NOREPINEFRINA 
 
4.2.1 AÇÕES 
 SISTEMA CARDIOVASCULAR 
o Vasoconstrição 
o A fraca atividade β2 da norepinefrina também explica por que ela não é útil no tratamento de asma 
ou anafilaxia 
o Reflexo barorreceptor 
 Mecanismos para o controle batimento-a-batimento da pressão arterial, atua ajustando a 
freqüência cardíaca e o tônus simpático vascular momento-a-momento 
 ↑PA  + barroreceptores  atividade vagal  bradicardia reflexa 
4.2.2 USOS TERAPÊUTICOS 
 Choque 
4.3 ISOPROTERENOL 
 Estimula β 1 e 2 
 Falta de seletividade 
 Intensa estimulação cardíaca, aumentando a frequência, a contratilidade e o débito 
 ↓RVP 
 Broncodilatador 
Luana Paixão | P4 
4.4 DOPAMINA 
 
4.4.1 AÇÕES 
 SISTEMA CARDIOVASCULAR 
o Estimulação nos β1 
o Vasoconstrição (doses mais altas) 
 RENAL E VISCERAL 
o Dilata as arteríolas renais e esplâncnicas 
o Esses receptores não são afetados por fármacos α ou β-bloqueadores 
4.4.2 USOS TERAPÊUTICOS 
 Choque cardiogênico e séptico e é administrada por infusão contínua 
 ↑PA , DC e RVP 
 ↑Perfusão renal e esplâncnica 
4.5DOBUTAMINA 
 Agonista de receptor β1 
 Aumenta DC em IC 
 Efeito inotrópico após cirurgia cardíaca 
4.6 FENILEFRINA 
 Agonista de receptor α1 
 Vasoconstrição 
 Não tem efeito direto no coração 
 Tratamento da hipotensão em pacientes hospitalizados ou cirúrgicos 
 Descongestionante nasal 
 Midríase 
5 AGONISTAS DE AÇÃO INDIRETA 
5.1 ANFETAMINA 
 Acentuada ação estimulante central 
 ↑PA 
 Aumento da liberação não vesicular de catecolaminas como dopamina e norepinefrina dos terminais dos 
nervos 
5.2 COCAÍNA 
 Propriedade de bloquear o transportador de norepinefrina dependente de sódio-cloreto (Na+/Cl-) necessário 
para a captação celular de norepinefrina pelo neurônio adrenérgico  acúmulo de NE 
6 AGONISTAS DE AÇÃO MISTA 
6.1 EFEDRINA E A PSEUDOEFEDRINA 
 Liberam a norepinefrina armazenada nos terminais nervosos 
 Estimulam diretamente os receptores α e β 
 Ação longa, tratamento da asma e descongestionante nasal 
Luana Paixão | P4 
 
 
 
Luana Paixão | P4 
7 CONCEITOS 
7.1 SUPERSENSIBILIDADE 
Mesmo em dose pequena, há um efeito muito potente (sujeito a intoxicação) 
Ex: Tratamento crônico com betabloqueadores em receptores β 
7.2 SUBSENSIBILIDADE 
Menor afinidade na ligação de receptores 
Ex: Clonidina em receptores α2 
7.3 DESSENSIBILIZAÇÃO 
↓Receptores (precisa de uma dose maior)  CAUSA: uso crônico 
 Ex: Antidepressivos 
8 CASOS CLÍNICOS 
A cocaína é uma droga ilícita amplamente utilizada e o seu uso tem sido associado a efeitos decorrentes da toxicidade 
aguda e crônica em praticamente todos os órgãos, particularmente no sistema cardiovascular. Este artigo visou 
descrever um caso de cardiomiopatia em paciente jovem usuário crônico de cocaína. 
RELATO DO CASO: Paciente do sexo masculino, 19 anos, usuário de cocaína por inalação e crack desde os 15 anos 
de idade. Foi internado em fevereiro de 2006 devido a dispnéia progressiva aos mínimos esforços e expectoração 
sanguinolenta. Ao exame físico apresentava edema nos membros inferiores, estase jugular e dispnéia em repouso. 
FORAM OBSERVADOS NO ECOCARDIOGRAMA: dilatação das quatro câmaras cardíacas, com hipocinesia difusa 
de ventrículo esquerdo (VE), trombo mural em VE de 17 mm e fração de ejeção de 12%. Realizada broncoscopia 
pulmonar que identificou sangramento em língula ativo, tratado com embolização. Após 48h do procedimento, o 
paciente manteve-se assintomático e sem expectoração sanguinolenta. Iniciado tratamento antitrombótico com 
warfarina e enoxaparina. A cineangiocoronariografia não evidenciou lesões obstrutivas e o paciente recebeu alta após 
melhora clínica. Re-internado em julho de 2006 com dor precordial de forte intensidade e dispnéia de repouso. Nova 
cineangiocoronariografia evidenciou oclusão de terço médio da artéria descendente anterior. 
C.M.S, 20 anos, masculino, leucoderma, solteiro, estudante universitário, residente em Satuba. 
HISTÓRIA CLINICA: O jovem C. procurou a farmácia de sua cidade devido a uma lesão no pênis, que tinha surgido 
no dia anterior. O “experimentado” atendente da farmácia em questão fez o diagnóstico de sífilis, indicando o 
tratamento imediato com penicilina G benzatina. Infelizmente o paciente tinha predisposição alérgica, 
desenvolvendo uma reação de hipersensibilidade imediata, cujas manifestações constituíram-se em erupção 
urticariforme, prurido, sibilância respiratória (secundária a bronco-espasmo e edema de mucosa respiratória), 
cefaleia pulsátil e hipotensão arterial. Levado imediatamente a UPA, foi feita a pronta administração de adrenalina, 
na dose de 1 mg por via subcutânea, com alivio progressivo do quadro. 
SITUAÇÕES PROBLEMA DO CASO: 
Luana Paixão | P4 
1. Como a adrenalina consegue controlar o quadro clínico do paciente? Ela vai provocar efeito inotrópico e 
cronotópico positivo (hipotensão) e, a nível respiratório, irá provocar broncodilatação, assim como irá inibir a 
liberação de mediadores da alergia, como a histamina dos mastócitos 
2. Por que a ocorrência de bradicardia reflexa após a injeção de uma dose elevada de adrenalina é menos 
provável do que após a injeção de uma dose elevada de noradrenalina? Pq NE não tem mt afinidade com 
β2?? 
 
 
 Quadro de congestão nsal (entumecimento das coanas) 
 OXIMETAZOLINA, 2 a 3 gotas ou sprays a cada 8 ou 12 horas (não pode usar por mais de três dias, pode 
causar congestão recorrente) 
o MECANISMO: É um agente simpaticomimético incompleto, com ação vasoconstritora e relaxante 
da musculatura lisa intestinal, desprovido porém de actividade sobre o miocárdio, a musculatura lisa 
dos brônquios e vasos da musculatura esquelética 
 Tem ação seletiva no α1 
 Pode atravessar a BHE, então pode chegar no SNC 
o Pode causar cefaleia, dependência química, hipertensão... 
 Via de administração no local, não precisaria ser SC ou IM como a feniledrina e tem efeito prolongado 
 Risco de dessensibilização e congestão rebote 
 Pode usar a NAZAFOLINA também 
DAR PREFERÊNCIA A SORO 
FISIOLÓGICO! 
 
Luana Paixão | P4 
 Dopamina estimula efeitos cronotrópicos e inotrópicos positivos 
o Só é utilizada em via EV por infusão lenta 
 Se extravasar, pode causar necrose por vasoconstrição severa 
 Adrenalina não é seletiva 
 Ela é mista 
o Quando a dopamina é administrada em doses maiores, ela 
estimula receptores adrenérgicos e estimula a liberação 
noradrenalina 
 FÁRMACO ALTERNATIVO: noradrenalina, dobutamina 
 PQ ELE FOI AO ÓBITO? Relação dose-dependente da dopamina 
o Quando passou da concentração de 10, começou a reagir a α1, levando a vasoconstrição (arritimia) 
 
 Β2  broncodilatação 
o Já que está havendo broncoespasmo 
 Teria que ser de longa duração + curta duração em casos de crise 
 FÁRMACO PARA USO DIÁRIO: salmeterol (1 inalação por diskus ou 50 mcg a cada 12 horas ou 1 jato spray de 
25 ug) ou usar PUF + espaçador 
o Tem que usar com um corticoesteroide 
 EFEITOS COLATERAIS: 
o Hiperglicemia 
 ↑Glicogenólise muscular e hepática 
 ↑Liberação do glucagon 
o Relaxamento da musculatura uterina e do músculo 
detrusor vesical 
o Bronco e vasodilatação 
o Diminuição da motilidade 
o Taquicardia 
o Dessensibilização 
 A estimulação contínua dos receptores β2 
conduz a um estado de dessensibilização que 
se caracteriza pela diminuição do efeito 
broncodilatador em resposta a uma dose 
determinada do agonista 
 
Luana Paixão | P4 
 
 
 SINAL DE TORRE: estreitamento da traqueia subglótica 
 O crupe é uma inflamação da traqueia e da laringe normalmente causada por uma infecção viral contagiosa 
que causa tosse, um som estridente e alto (estridor) e, às vezes, dificuldade para inspirar (inspiração) 
 FÁRMACO PARA USO: Adrenalina