Leucemias agudas

Prévia do material em texto

Hematologia - 8º semestre - UNIFTC Nícia Torres Estrela
Leucemia� aguda�:
EPIDEMIOLOGIA:
Neoplasia maligna extremamente agressiva, que
possui elevada letalidade.
Brasil: ocupam a 9ª posição no ranking de
neoplasias em homens e a 10ª em mulheres.
Forma mais comum no mundo: LMA (Leucemia
Mieloide Aguda), devido a sua maior incidência em
populações orientais.
Forma mais comum em países ocidentais: LLC
(Leucemia Linfocítica Crônica) ⇒ PROVAS DE
RESIDÊNCIA citam essa como a mais comum.
LLA (Leucemia Linfoblástica Aguda): tipo mais
comum de câncer (em geral) da criança.
Leucemias agudas: acúmulo de células “jovens”
(blastos) devido a um bloqueio de maturação.
Leucemias crônicas: acúmulo de células maduras
ou quase maduras. Podem ser derivadas de clones
neoplásicos mais jovens.
PATOGÊNESE:
1. Células progenitoras sofrem mutações
genéticas;
2. Bloqueio na diferenciação hematopoiética;
3. Proliferação descontrolada da célula jovem
(blasto) na medula óssea;
4. Formação e acúmulo de clones neoplásicos
(população de células idênticas).
5. Impedimento do crescimento e diferenciação
das células normais;
6. Pancitopenia (anemia, leucopenia e
plaquetopenia) ⇒ grande marco clínico.
7. Blastos lançados na corrente sanguínea
(leucemia = células brancas no sangue)⇒ não
exercem função fisiológica;
8. Leucocitose;
9. Blastos podem infiltrar órgãos (linfonodos,
baço, fígado, gengiva, órbita, sistema nervoso
central, meninges, testículos, pele, etc)
10. Defesas do organismo com poucos neutrófilos
e monócitos existentes;
Óbito: infiltração tecidual maciça e/ou
pancitopenia grave e suas consequências (anemia,
infecção, hemorragia)
Linhagem mieloide ⇒ formação de granulócitos,
monócitos, hemácias e plaquetas.
● Mutações: Leucemia Mielocítica
Linhagem linfoide⇒ formação de linfócitos.
● Mutações: Leucemia Linfocítica;
● Progenitor: célula pré-T ou pré-B "precoce" ou
mesmo um linfócito B assumindo
características de blasto.
○ 80%: linhagem B
○ 20%: linhagem T
Leucemias agudas primárias: surgem em
● Ausência de doença hematológica;
● Sem uso prévio de quimioterápicos
leucemogênicos.
Leucemias agudas secundárias: todas possuem
prognóstico reservado.
● Doenças hematológicas pré-leucêmicas:
síndromes mielodisplásicas (LMA em idosos) e
síndromes mieloproliferativas; ou
● Uso prévio de certos quimioterápicos: agentes
alquilantes e os inibidores da topoisomerase II
Fatores de risco:
● Radiação ionizante;
● Exposição a benzeno e derivados do petróleo,
pesticidas e herbicidas (LMA);
● Agentes alquilantes (LMA);
● Inibidores da topoisomerase II (LMA);
● Distúrbios hereditários (LMA) ⇒ instabilidade
cromossomial;
● Anomalias citogenéticas congênitas ⇒
síndrome de Down (trissomia do 21)
Referência: Medcurso 2020
Hematologia - 8º semestre - UNIFTC Nícia Torres Estrela
TIPAGEM DAS LEUCEMIAS:
Blastos da LMA: maiores que os da LLA, com
grânulos azurófilos.
● Bastonetes de Auer: patognomônico de LMA
Imunofenotipagem: método "padrão-ouro" ⇒
pesquisa de marcadores na membrana ou
citoplasma do blasto, representados pela sigla CD
(Cluster Designation).
Cada subtipo possui vários marcadores, de acordo
com a célula de origem.
CITOGENÉTICA:
Origem das leucemias: anomalias citogenéticas
● Deleções (perda de fragmentos);
● Inversões (um fragmento cromossomial se
inverte);
● Translocações (troca de fragmentos entre dois
cromossomos);
● Ganhos cromossomiais (trissomias,
hiperploidia);
● Perdas cromossomiais completas.
Mais comum na LMA: translocações e inversões.
Mais comum na LLA: hiperploidia (crianças, bom
prognóstico) e translocações (adulto, prognóstico
reservado).
Consequência: ativação de oncogenes ou supressão
de antioncogenes.
Métodos:
● Exame do cariótipo (citogenética
convencional) ou
● Técnica FISH (Fluorescence In Situ
Hybridization) ⇒ + sensível e + específica;
● RT-PCR: quando anteriores não funcionarem.
CLASSIFICAÇÃO PELA OMS (2008):
Leucemia mieloide aguda (LMA):
1. Com anomalias citogenéticas recorrentes;
2. Com alterações relacionadas à mielodisplasia
(presente ou ausente previamente);
3. Relacionada ao tratamento quimioterápico
(agentes alquilantes ou inibidores da
topoisomerase 2);
4. Não categorizada acima;
5. Sarcoma mieloide;
6. Proliferações mieloides relacionadas à
síndrome de Down;
7. Neoplasia blástica de células dendríticas
plasmocitoides.
OBS!!! pode existir a classificação LMA familiar, devido a
influência da hereditariedade em muitos casos de LMA.
Leucemia Linfoide Aguda (LLA):
1. Célula B sem anomalia citogenética;
2. Célula B com anomalias citogenéticas
específicas;
3. LLA célula T
Leucemi� Mieloid� Agud�:
É a leucemia aguda mais comum!
Incidência: eleva-se a partir dos 15 anos e tende a
aumentar progressivamente com a idade ⇒ adulto
com leucemia aguda provavelmente tem LMA.
Ligeira preferência pelo sexo masculino.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
Evolução dos sintomas:
● Aguda (dias) ou subaguda (semanas);
● Metade dos pacientes: queixas inespecíficas
nos últimos 3 meses.
Referência: Medcurso 2020
Hematologia - 8º semestre - UNIFTC Nícia Torres Estrela
Tríade sintomática: relativos à insuficiência
hematopoiética medular
1. Astenia (principal componente);
2. Hemorragia;
3. Febre.
Mnemônico para decorar: AGORA, HOJE, FOREVER
OBS: mesma tríade da anemia aplásica ⇒ diagnóstico
diferencial mais importante, principalmente quando não
houver leucocitose no hemograma.
Podem estar presentes: dispneia, cefaleia e tontura
postural.
Astenia:
● Sintoma inicial (diagnóstico ainda não é
suspeitado);
● Moderada a grave;
● Instalação rápida.
Sangramento:
● Plaquetopenia grave:
○ Sangramento cutâneo (petéquias, equimoses);
○ Sangramento mucoso (sangramento gengival,
epistaxe, metrorragia, hemorragia digestiva)
● Distúrbio de coagulação (coagulação
intravascular disseminada - CIVD): geralmente,
na LMA-M3 (promielocítica)
○ Sangramentos orgânicos graves (ex:
hemorragia intracraniana).
Febre: avaliar e tratar, a princípio, como se
possuísse uma infecção grave
● Neutropenia ou disfunção neutrofílica (+
comum): favorece infecções bacterianas e
fúngicas sistêmicas; OU
● Febre neoplásica: consequente à rápida
proliferação clonal.
Infiltração em órgãos e tecidos:
● Hepatoesplenomegalia: frequente. Anemia
aplásica não possui;
● Esplenomegalia: menor do que a da LMC;
● Podem ocorrer, embora + comum na LLA:
linfadenopatia e dor óssea (expansão
medular).
Manifestações infiltrativas de acordo com os
subtipos:
● Hiperplasia gengival: subtipos M4 e
M5 (monocíticos);
● Placas eritematosas ou violáceas (leukemia
cutis): infiltração cutânea;
● Sarcoma granulocítico (cloroma):
tumoração extramedular de blastos
⇒ tumor de órbita ou ossos,
pulmões, SNC, ovário, útero, etc.
Pode ocorrer em qualquer subtipo
de LMA;
● Síndrome de leucostase: subtipos M4 E M5.
○ Leucometria > 50.000 ou > 100.000/mm3;
○ Sintomas neurológicos (cefaleia, borramento
visual, parestesias, torpor, coma, crise
convulsiva);
○ Sintomas pulmonares (dispneia, taquipneia,
insuficiência respiratória com hipoxemia
grave);
○ Sintomas geniturinários (priapismo,
insuficiência renal aguda).
○ TRATAR IMEDIATAMENTE com leucoaférese
(retirada de leucócitos do sangue) +
quimioterapia.
ACHADOS LABORATORIAIS:
Hemograma: anemia + plaquetopenia
("bicitopenia"), com leucometria variável.
● Anemia: moderada a grave (Hb: 5-9 g/dl),
normocítica, normocrômica e sem
reticulocitose;
● Plaquetopenia: plaquetas < 20.000/mm³ (25%
dos pacientes);
Referência: Medcurso 2020
Hematologia - 8º semestre - UNIFTC Nícia Torres Estrela
● Leucometria variável: a média oscila em torno
de 15.000/mm³ leucócitos (variando de 1.000 a
400.000/mm3);
● Blastos: podem ser encontrados no esfregaço
do sangue periférico e contados no
hemograma.
OBS: leucemia aleucêmica ⇒ blastos ausentes na
periferia (< 5% dos casos)
Aparelho Coulter: quantifica leucócitos e pode não
reconhecer corretamente os blastos.
Bastonetes de Auer: patognomônica da LMA.
Hiperuricemia: ↑ ácido úrico (50% dos casos).
Síndromede lise tumoral: complicação da
quimioterapia ⇒ prevenir
↑ lisozima sérica (grânulos dos monócitos e
monoblastos): subtipos M4 e M5. Lesão tubular
renal (insuficiência renal aguda).
Pseudohipercalemia e pseudo-hipoglicemia:
acontecem quando demoram de processar o
sangue colhido.
DIAGNÓSTICO
Objetivo dos exames: confirmar, tipar e subtipar a
leucemia.
Mielograma: aspirado de medula óssea
● Diagnóstico confirmatório⇒ SEMPRE fazer;
● Obtido da crista ilíaca.
● Critério da OMS: > 20% de blastos entre as
células nucleadas do aspirado;
● Analisar do ponto de vista: morfológico,
citoquímico, imunofenotípico (citometria de
fluxo), citogenético (cariótipo, FISH) e
molecular (RT-PCR).
Biópsia de medula óssea: análise das alterações
displásicas e do grau de mielofibrose associada.
TRATAMENTO:
“Tratamento de suporte”:
Trata as complicações:
● Neutropenia febril;
● Plaquetopenia: transfusão de plaquetas
○ Transfusão terapêutica: plaquetometria <
50.000/mm³
○ Transfusão profilática: plaquetometria <
10.000/mm³ (ou 20.000/mm³ na presença de
febre ou infecção).
● Anemia: concentrado de hemácias em
sintomáticos. Manter Hb > 8,0 g/dl;
● CIVD: problema específico da leucemia
promielocítica aguda (M3)
○ Ácido transretinoico (ATRA) ⇒ diminui fatores
pró-coagulantes;
○ Transfusão de plaquetas (manter >
50.000/mm³) e crioprecipitados (manter o
fibrinogênio sérico > 100 mg/dl) durante o
sangramento
○ Heparina 5-10 U/kg/h, em infusão contínua.
● Prevenir síndrome da lise tumoral: hidratação
venosa e drogas hipouricemiantes (alopurinol
ou rasburicase) antes do início da
quimioterapia (QT).
○ QT feita com segurança: se uricemia < 8 mg/dl e
a creatinina sérica < 1,6 mg/dl
● Síndrome da leucostase:
○ Quimioterapia para remissão da LMA; OU
○ Hidroxiureia em altas doses (3 mg/m²/dia, via
oral;
○ Leucoaférese: se a quimioterapia não puder ser
iniciada de imediato (ex.: hiperuricemia grave,
insuficiência renal).
Terapia específica da LMA:
É dividida em duas fases:
1. Indução da remissão: arabinosídeo-C 100
mg/m², infusão contínua por 7 dias +
daunorrubicina 40-60 mg/m² IV 1x/dia por 3
dias;
2. Terapia pós-remissão (ou "consolidação"):
obrigatória. Objetivo: prolongar a remissão
Referência: Medcurso 2020
Hematologia - 8º semestre - UNIFTC Nícia Torres Estrela
completa (prevenção da recaída da doença,
maximizando a chance de cura).
Remissão Completa (RC):
● Avaliação: um novo mielograma e uma nova
hematoscopia, uma semana após o término da
QT
● Definição: desaparecimento dos blastos do
sangue periférico; medula óssea < 5% de
blastos; ausência de células com bastonetes de
Auer; recuperação hematopoiética
(hemograma > 1.000/mm3 neutrófilos e >
100.000/mm3 plaquetas).
Terapia de recidiva:
Idade < 60 anos e doador HLA-compatível:
transplante alogênico é a terapia de escolha na
recidiva.
Restante dos pacientes: transplante autólogo ou
anticorpo monoclonal anti-CD33 (gentuzumabe
ozogamicina).
PROGNÓSTICO:
Idosos: pior prognóstico:
● Maior incidência de LMA pós-mielodisplasia;
● Marcador CD34;
● Maior incidência do fenótipo MDR-1;
● Menor tolerância às doses da quimioterapia;
● Mortalidade proibitiva no transplante
alogênico.
Leucemi� Linfoid� Agud�:
Epidemiologia:
● Infância é mais comum (90%) ⇒ pico de
incidência entre 2-10 anos (maior aos quatro
anos). Boa resposta à quimioterapia (QT);
● Adultos: pior prognóstico (recaída pós-QT);
● Raça branca;
● Discreta predominância no sexo masculino
(57%).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
Semelhante com a LMA, com algumas diferenças:
● Dor óssea muito frequente (80%);
● Adenomegalia cervical ou generalizada é mais
frequente (75%);
● Massas mediastinais no subtipo de células T
do timo;
● Mais comum o acometimento do SNC e dos
testículos (especialmente na recidiva);
● Febre neoplásica é mais comum (70%);
● Hiperplasia gengival não faz parte do quadro
clínico.
Referência: Medcurso 2020
Hematologia - 8º semestre - UNIFTC Nícia Torres Estrela
DIAGNÓSTICO E TIPAGEM:
Critério diagnóstico: presença de linfoblastos na
medula óssea em proporção ≥ 25% do total de
células nucleadas.
Características da linhagem linfoide imatura:
● Ausência de grânulos azurófilos e bastonetes
de Auer;
● Coloração positiva para PAS (célula B) ou
fosfatase ácida (célula T);
● Presença do TdT citoplasmático;
● Presença dos antígenos CD10 (CALLA), CD5,
CD19 e CD20 na membrana.
Subtipo L1: mais comum em crianças (80%),
melhor prognóstico e resposta à terapêutica.
Subtipo L2: mais comum no adulto (70%).
Subtipo L3: o menos comum (< 5% dos casos) e
representa a forma leucêmica do linfoma de
Burkitt.
LLA de células T: menos frequente ⇒ clone
neoplásico idêntico ao do linfoma linfoblástico, e
geralmente com origem no timo.
TRATAMENTO:
Terapia de suporte:
Semelhante da LMA, exceto por:
● Menor mielotoxicidade do esquema indutor de
remissão da LLA infantil;
● Profilaxia com sulfametoxazoltrimetoprima
contra a pneumocistose (devido ao uso de altas
doses de corticoide).
Terapia específica:
Quimioterapia com quatro fases:
1. Indução da remissão;
2. Profilaxia do SNC (diferente da LMA, a LLA
possui grande tendência à recidiva no SNC -
meningite leucêmica - após a quimioterapia)
3. Consolidação da remissão;
4. Manutenção.
Indução da remissão:
● LLA infantil: esquema de 4 semanas com
corticosteroide (prednisona ou dexametasona)
+ vincristina (neurotóxica) + Lasparaginase 6;
● Adultos: acrescenta a ciclofosfamida 300
mg/m2 12/12h nos primeiros 3 dias (6 doses).
● Adulto e criança com prognóstico desfavorável:
acrescentar uma antraciclina ao esquema,
como a daunorrubicina.
Profilaxia do SNC:
● Antes de iniciar: colher o líquor para avaliar a
presença de leucemia meníngea (> 5
blastos/mcL de líquor);
● Se leucemia meníngea presente: fazer
radioterapia craniana.
● Profilaxia:
○ Junto com o esquema de indução;
○ Esquema intratecal triplo: MTX (metotrexato) +
ara-C + prednisona, ou MTX + ara-C +
dexametasona (MADIT);
○ Duração: 3-6 meses.
Consolidação da remissão:
● MTX em doses intermediárias (1-2 g/m² IV
quinzenal);
● Necessário "resgate" com ácido folínico
(leucovorin) ⇒ ↓ toxicidade medular
(pancitopenia) e mucosa (mucosite e
translocação bacteriana);
● Duração: 2-8 meses;
Manutenção:
Referência: Medcurso 2020
Hematologia - 8º semestre - UNIFTC Nícia Torres Estrela
● 6-mercaptopurina 50 mg/m²/dia, via oral +
metotrexato 30 mg/m² semanal;
● Duração: 2-3 anos.
PROGNÓSTICO:
Cura com a quimioterapia: 90% das crianças e
30-40% dos adultos. Depende dos fatores
prognósticos.
Fatores prognósticos DESFAVORÁVEIS:
● Idade < 1 ano (lactentes)
● Idade > 10 anos (principalmente > 30 anos);
● Hiperleucocitose (> 50.000/mm³);
● Cromossomo Filadélfia ou t(9;22).
Fatores prognósticos FAVORÁVEIS:
● Idade: 1-10 anos;
● Cariótipo: hiperploidia; ou t(12;21); ou
trissomias dos cromossomos 4, 10 ou 17.
Complicações tardias da quimioterapia:
● Declínio neurocognitivo das crianças;
● Tumores intracranianos - astrocitomas ou
tumores benignos (ex.: meningioma);
● Desenvolver Leucemia Mieloide Aguda (risco
de 5%);
● Cardiotoxicidade (cardiomiopatia dilatada);
● Déficit de crescimento em crianças.
Recidivas:
15-30% em crianças e 60-70% em adultos.
Localização:
● Medula óssea (maioria);
● SNC;
● Testículo;
● Extramedulares (geralmente acompanhada
com recidiva medular).
Nova quimioterapia:
● Em recidivas após 2 anos da 1ª quimioterapia:
pode haver cura;
● Em recidivas nos primeiros 2 anos (durante a
terapia): precárias chances de cura.
Indicações de transplante alogênico de células
hematopoiéticas:
● Recidivas precoces (adultos);
● Não remissão;
● Ausência de irmãos HLA-compatíveis.
Recidivas no SNC (meningite leucêmica):
● Suspeita: sinais de hipertensão intracraniana
(cefaleia, náuseas e vômitos e outros sinais);
paralisias de nervos cranianos;
● Diagnóstico: exame do líquor revelando
blastos;
● Tratamento: radioterapia craniana com 24 Gy
+ quimioterapia intratecal + quimioterapia
sistêmica com drogas de maior penetrância no
SNC (altas dosesde metotrexato e citarabina).
Referência: Medcurso 2020