Acromegalia: sintomas e causas

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Endocrinologia 10/05 ATD3
Acromegalia: 
Introdução: 
- Indivíduo tipicamente acromegálico: mão 
grande, pé grande, joelhos grandes, cifose 
importante, deformidade torácica, nariz e orelhas 
grandes - aumento de extremidades. 
- Foi melhor descrito ao final do século XIX. 
- Mas só com o século XX que a coisa decolou, 
com o uso dos hormônios para saber o que 
realmente acontecia. 
- Irmãos gêmeos idênticos: diferença que fez um 
desses irmãos ter um tumor esporádico (só 1 
tem), um adenoma hipofisário produtor de GH 
(somatotrofina - poderia ser chamado também 
de somatotrofinoma) que fez esse indivíduo ter 
características acromegálicas e também um 
aumento da altura. 
• Aumento da altura: ocorre quando essa lesão 
apareceu antes de fechar a epífise óssea. Se 
você tem uma epífise “aberta” você continua 
crescendo = gigantismo. 
- Acromegalia = aumento de extremidades. 
- Gigantismo = acromegalia que começou em 
indivíduo jovem (aumento da estatura) - vem 
junto o hipogonadismo (falta de hormônio 
esteroide - mantém por mais tempo a epífise 
“aberta” e o indivíduo vai crescendo). Quando 
ele não tem hipogonadismo, a epífise fecha e ele 
para de crescer. 
• Jovem com acromegalia podemos dar hormônio 
para fechar a epífise e ele parar de crescer mesmo 
antes de tratar o tumor. 
- Como cresce muita a mandíbula, ocorre uma 
protusão da arcada dentária inferior (pode levar 
à perda da oclusão dentária). 
- Tem também uma macroglossia (língua cresce 
bastante). 
- Por aumento da atividade do GH, eles têm uma 
sudorese importante, nas mãos (“mão grande e 
fofa, com dentes salsichóides), no fronte. 
Achados clínicos: 
- NEUROLÓGICOS: 
• Perda visual (inicialmente, é a perda de 
campo visual). 
- Principal etiologia da acromegalia é o 
adenoma hipofisário: cresce na sela túrcica, 
e se ele expande muito, ele vai comprimir/ 
empurrar o quiasma óptico (costuma 
respeitar - mais empurra que invade). 
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- Quiasma óptico: as fibras que estão mais 
mediais, são as fibras que vem do campo 
nasal da retina (enxerga o campo temporal), 
você perda a visão dos campos temporais 
(hemianopsia temporal - quadro típico de 
lesão quiasmática). 
• Cefaleia. 
• Neuropatias (podem ser compressivas, ex: 
Túnel do Carpo - compressão do nervo ulnar). 
• Pode ter essas de outros nervos cranianos que 
estão ao lado da hipófise (III, IV, V e VI nervo, 
que passam lateralmente à sela túrcica). 
- CARDIOVASCULARES: o GH aumentado vai 
provocar hipervolemia, vai reter mais sódio, com 
efeito digitais-like à nível cardíaco. 
• Hipertensão. 
• Hipertrofia ventricular. 
- Do outro lado, o IGF-1 (que é um produto do 
GH) vai promover hipertrofia do ventrículo. 
• Indivíduo com o coração muito grande 
mas com hipofunção com o passar do 
tempo. 
• Cardiomegalia. 
- ALTERAÇÕES METABÓLICAS: 
• Hiperglicemia: o GH estimula 
neoglicogênense hepática, promove 
resistência insulínica (2 fatores contribuindo 
para hiperglicemia). 
• Resistência à insulina. 
• Estimula hipertrigliceridemia e hipercalciúria 
(vitamina D). 
- ALTERAÇÕES DE TECIDO CONJUNTIVO E 
PELE: 
• Temos o GHRH estimulando a secreção de GH, 
e o GH estimulando o fígado a produzir o fator 
IGF-1 de crescimento (que parece com a 
insulina). 
- O fator de crescimento em si, faz o 
indivíduo crescer e ficar gigante (o que faz 
crescer é o IGF-1 !!). 
- O IGF-1 que vai estimular muitas glândulas, 
glândulas oleosas de pele e glândulas 
sudoríparas (pele oleosa e hiper-hidrose = 
sinal de atividade) - parte metabólica. 
• Hiper-hidrose. 
• Pele grossa. 
• Artralgia (articulações grandes). 
• Osteoartrite hipertróficas. 
- ALTERAÇÕES MUSCULO-ESQUELÉTICAS: 
• Aumento de extremidades. 
• Prognatismo (protusão da mandíbula). 
• Aumento de seios da face (frontal). 
- GIGANTISMO (alta estatura, maior que o 
esperado). 
• Se o aumento do GH (e IGF-1) ocorrer antes do 
fechamento das epífises. 
• Para ter alta estatura você precisa ter muito 
GH e muito IGF-1 quando a epífise ainda está 
aberta (dá para crescer). 
- O paciente Acromegálico, ninguém consegue 
decifrar o porquê, é um paciente dócil (tranquilo, 
numa boa, não reclama de nada, “bonzinho”). 
• Não sabemos a relação desses hormônios com 
isso. 
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- Imagem: dedos salsichóides (as partes moles 
estão aumentados). O indivíduo adulto já fechou 
sua epífise (o osso não vai crescer mais), então o 
que vai crescer são as partes moles (“mão fofa”). 
• Se fizer um raio X, conseguimos medir a 
espessura dessas partes moles (do calcânio 
até o limite da espessura da parte mole). 
Tipos e etiologia: 
- Estamos falando de pacientes que tem uma 
produção excessiva de GH. 
- PRIMÁRIA (grande maioria): quando acontece 
na hipófise. 
• Ocorre de forma tumoral, um adenoma 
hipofisário capaz de produzir GH, que vai 
no fígado e produz IGF-1 (que é o fator que faz 
crescer). 
• O excesso de GH vai ter efeitos diretos 
(hiperglicemia e hipertensão) e efeitos via 
IGF-1 (que vai dar o crescimento - aumento 
dos ossos e órgãos até - testículo, fígado, 
baço…). 
• Existem vários tipos de adenomas hipofisários 
(tumores produtores de GH). 
- Tumores que podem produzir mais de um 
hormônio (tumor misto, pluri-hormonal), 
GH e prolactina: porque GH e prolactina? 
• Embriologicamente, para gerar o 
somatotrofo, ela se origina se na célula 
mais primitiva que é o mamosomatotrofo 
(origina o somatotrofo e o lactotrofo - 
origem da prolactina e do GH soa 
semelhantes). 
• 99% das etiologia que são responsáveis da 
acromegalia são adenomas hipofisários (o 
resto é tudo raridade). 
- O excesso de GH pode até estimular o 
tecido mamário e causar um pouco de 
galactorreia (mais raro). 
• Carcinoma de hipófise é muito raro !! (só consegue 
definir que é um carcinoma se ele apresentar 
metástase - mesmo o patologista não consegue 
definir. 
- Tumor pertencente à síndromes familiares: 
• Síndrome Tomacco New Bright: hiperativação 
da proteína G, lesão óssea, puberdade 
precoce… 
• Neoplasia endócrina múltipla (NEM): tumor de 
hipófise + tumor de pâncreas + 
hiperparatireoidismo primário (autossômico 
dominante - triar a família toda). 
- GH ECTÓPICO (fora da hipófise) é muito mais 
raro. 
• Tumor de Pâncreas produtor de GH. 
• Linfoma. 
- EXCESSO DE GHRH: muito mais raro. 
• Tumor hipotalâmico. 
• Tumor ectópico produtor de GHRH. 
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Na acromegalia, até que se prove o contrário, 
é por um adenoma hipofisário. 
Diagnóstico laboratorial: 
- Se a gente conhece o eixo (GH —> IGF-1). 
• O problema do GH é que ele é pulsátil, e ele 
volta à valores próximos do normal mesmo em 
quem tem a doença. 
• GH tem unas 16/16 pulsos por dia. 
- Mais pulsos e maiores 
durante a noite e 
madrugada (mais GH a 
noite). 
• Um paciente que tem um 
tumor, tem uma quantidade secretória muito 
maior (porque sai de um GH basal maior). 
• Se dosarmos o GH: podemos estar a frente 
tanto de um pulso de GH DE uma pessoa 
normal, como também pode ser o basal do 
tumor (não tem como saber). 
• Portanto, a coleta do GH basal é ruim para 
fazer diagnóstico. 
- Colher IGF-1 basal (é o produto do fígado e 
não tem variação grande). 
• É um bom exame para triagem. 
• Se ele vier alterado, podemos pedir o teste de 
supressão com glicose com uma imagem 
(ressonância). 
- Quando estamos a frente de uma doença que 
secreta muito hormônio, fazemos testes de 
supressão. 
• Podemos então dar glicose para suprimir o GH 
(supressão com glicose). 
• GTT com dosagens de GH: dar glicose, 
causando uma hiperglicemia —> excesso de 
glicose diminui o GH, que é um 
contrarregulador da ação da insulina - é o 
mesmo TTOG). 
- Compara com a população normal. 
- O GH suprime rápido (em 1 a 2 horas). 
- Então temos 2 maneiras de fazer o diagnóstico: 
com o IGF-1 basal ( que é o produto do fígadoe 
não tem variação grande - bom exame para 
triagem!!) e dosagem do GH após supressão 
com glicose (teste bem simples). 
- A prolactina também deve ser medida, pois há 
pacientes que ela elevado e é acromegálico. 
• A prolactina alta em paciente acromegálico 
pode sugerir outras hipóteses (podemos ter 
uma prolactina alta por produção tumoral ou 
por uma compressão de haste). 
- Se o tumor for grande o suficiente para 
mexer na haste, a dopamina secretada no 
hipotálamo não chega na hipófise 
(dopamina é inibidora da dopamina). 
• Prolactina alta pode ser tumoral ou por 
compressão de haste (impede de chegar 
dopamina). 
- Normal: em torno de 20. 
- 40 - 50: fica na dúvida se é tumoral ou por 
compressão de haste. 
- 200: não tem dúvida que é tumoral. 
• Se for compressão de haste, esperamos que 
todos os outros hormônios também estejam 
diminuídos: 
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- TRH não vai estimular TSH, CRH não vai 
estimular o ACTH, o GnRH não vai estimular 
o FSH/ LH… 
- Lembrar: GHRH não é dosado pois ele não está 
presente no sangue periférico (somente na 
circulação porta hipofisária do hipotálamo direto 
para a hipófise). 
Efeitos locais pelo tumor: 
- Anatomia: 
• Você tem dentro de um seio venoso (seio 
cavernoso), passando uma artéria (artéria 
carótida interna) - estrutura bem particular. 
• Dentro do seio venoso está passando o III 
nervo, IV nervo, ramo oftálmico do V nervo e o 
VI nervo (vários nervos passando). 
➡ Lesão da adenohipófise (hipopitutarismo por 
lesão da hipófise, pelo aumento tumoral e 
compressão). 
➡ Extensão suprasselar com compressão do 
quiasma óptico —> hemianopsia temporal. 
➡ Compressão da haste hipofisária (impede que 
os hormônios hipotalâmicos saiam para a 
adeno-hipófise). Terá um déficit dos hormônios 
hipotâmicos (hipopituitarismo). 
• Estimuladores: CRH, GnRH e TRH —> ACTH, 
FSH/ LH, TSH. 
• Inibidores: dopamina —> falta dele vai levar ao 
aumento da prolactina. 
➡ Erosão do assoalho selar (invadir o seio 
esfenoidal - não é comum, pois é osso e o tumor 
acaba respeitando mais). 
➡ Elevação do diafragma selar (para a meninge = 
cefaleia). 
- Ressonância em que mostra nos “pretinhos do 
lado” as artérias carótidas internas (fazem o cifão 
carotídeo, por isso 2 pontinhos). 
• Vemos um tumor (adenoma hipofisário) 
arredondado, discretamente heterogêneo 
onde nem vemos direito o quiasma óptico. 
• Tende a crescer para cima, empurrando o 
terceiro ventrículo e comprimindo o quiasma 
óptico. 
- A primeira escolha geralmente é tratamento 
cirúrgico. 
- Nessas fotos de RM, o paciente foi tratado com a 
opção de 2ª escolha, que é o tratamento 
medicamentoso: 
• Medicamento diminuiu o volume do tumor (a 
—> b) que descomprimiu o quiasma óptico. 
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Tratamento: 
- CIRÚRGICO: é de primeira escolha. 
• O tratamento em geral, é ir por via cirúrgica 
transesfenoidal (entrar pelo nariz, passar 
pelo seio esfenoidal, chegar na hipófise e tirar 
o tumor). 
• Se o tumor for muito grande, podemos optar 
por uma craniotomia (risco muito maior, pois 
passa por tecido cerebral). 
- OCTREOTIDE (análogo de somatostatina de 
liberação lenta - LAR = liberação de longa ação): 
droga que dá 1x por mês e vai no receptor de 
somatostatina. Porque é importante? 
• O GH tem um "balancinho”, o GHRH estimula e 
a somatostatina (SMS) inibe. 
- Eixo hipotalâmico é composto pelo GHRH 
que estimula e a SMS que inibe. 
- Então se damos, um análogo/ agonista da 
SMS, que é o octreotide, de liberação lenta, 
conseguimos inibir o crescimento ou até 
reduzir seu tamanho. 
• É uma boa droga, mas é de segunda escolha. 
• Podemos usar ele antes da cirurgia antes 
para diminuir o tumor. 
• Problema é custo (+/- 8 mil reais). 
- RADIOTERAPIA (4500 rad - não é alto): terceira 
escolha (quando as duas outras não deram 
certo). 
• É boa para o tumor não crescer mais. 
• Irradia a hipófise normal também, acaba 
lesando a hipófise normal, e o paciente pode 
vir a ter um panhipopituitarismo. 
• Fica para 3ª escolha depois se não 
conseguimos tratar o paciente. 
• É feita com 2 feixes frontais e 2 feixes laterais 
(onde soma os 4 feixes é onde terá os 4500 
rad). 
- Diante de um paciente com adenoma produtor 
de GH, vemos se é um paciente apto a ir para 
cirurgia e então retiramos o tumor (1ª escolha!!). 
• Microadenoma a chance de cura é bem 
grande. 
• Geralmente quando fazemos o diagnóstico já 
é um tumor grande, que muitas vezes não 
conseguimos tirar todo, mas reduzimos 
bastante. 
• Podemos primeiro reduzir o tumor com o 
análogo de SMS e depois encaminhar para 
cirurgia. 
- Após o tratamento: tempo que medir o IGF-1 e 
ele tem que cair independente do tratamento. 
- Outras drogas: 
• PegVisomant: é uma antagonista do GH (ele 
parece com GH, gruda no receptor, e se ele se 
liga ao receptor, o GH não consegue se ligar e 
agir, ou seja, toma o lugar do GH). 
- É interessante para diminuir o IGF-1 (melhora 
toda a parte decorrente do IGF-1), porém 
você não acaba com o GH, ele continua 
circulante (continua com hipertensão, 
hiperglicemia…). 
- Ele é importante para bloquear, mas ele não 
trata o tumor, o tumor continua produzindo 
GH. Ele é para bloquear o efeito do GH no 
fígado. 
- Muito caro mesmo (20 a 30 mil reais / mês). 
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- Tratamento medicamentoso: o GH caí e o 
fenótipo do paciente melhora (fáceis 
acromegálicas). 
• Droga muito interessante para controlar, mas 
tem um custo muito alto. 
- E se não tratar…: 
• Se viu que a mortalidade é muito maior, por 
eventos cardiovasculares. 
• Acromegálico já morre mais (20 anos depois 
do diagnóstico), e os bem tratados sobrevivem 
mais. 
• Quanto mais demora para fazer o diagnóstico, 
pior o prognóstico, pois o sucesso na cirurgia 
depende muito do tamanho do tumor (demora 
do diagnóstico —> tumor cresce mais —> pior 
prognóstico). 
- Podemos complementar a cirurgia com 
medicamento (quando não conseguimos 
tirar todo o tumor). 
- O paciente com acromegalia tem estímulo de 
crescimento, o que aumenta o risco dele de 
desenvolver câncer de cólon, de mama e 
poliposes em geral. 
• Por estímulo de crescimento. 
• IGF-1 - estimulador de crescimento celular. 
• Acromegálico e obeso cuida com mais ataco 
da parte oncológica por terem o IGF-1 
aumentado. 
- Acromegalia: IGF-1 alto e GH alto. 
- Nanismo: iGF-1 baixo e GH baixo. 
- Obesidade tem IGF-1 alto com GH baixo. 
• IGF -1 - estímulo de crescimento - faz feedback 
sob o GH. 
- Desnutrição: tem GH alto e IGF-1 baixo que ele 
não vai consegue sintetizar. 
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