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Metabolismo de Xenobióticos Desintoxicar X Detoxificar (Detox) Conceito: ● Desenvenenar; ● Libertar de uma intoxicação; ● Reduzir ou eliminar uma atividade tóxica de uma substância, ou composto, ou até mesmo de uma molécula; Detoxificar não existe!! O organismo possui um sistema/mecanismo para eliminar substâncias tóxicas, e esse mecanismo foi desenvolvido ao longo da evolução, pelo simples fato de termos que lidar com vários tipos de moléculas, sejam de plantas (alimentação) ou de animais que liberam toxinas. Xenobióticos Etiologia: Xeno - do grego xenos, quer dizer estranho. São substâncias, moléculas, compostos químicos geralmente exógenos e estranhos ao organismo. São geralmente estranhos porque existem moléculas ou substâncias que são sintetizadas pelo organismo, porém também existem de fonte externa e que são administradas para dentro do organismo. Ex.: insulina, anabolizantes. Características físico-químicas: Em sua maioria são lipofílicos, pois não interagem com a água, desse modo, dificulta a eliminação pela urina. Além disso, essa característica de ser lipofílica favorece a entrada nas células, pois as membranas celulares são compostas por lipídios, então, essas substâncias possuem afinidade por esses lipídeos, assim, atravessam a membrana sem precisar de um transportador para isso. Efeitos: Os efeitos são variados, pois depende de cada tipo de molécula, ou até mesmo nem possuem efeitos, mas mesmo assim são eliminadas. ● Inibição enzimática; ● Modificação da estrutura de proteínas; ● Dano aos ácidos nucleicos; ● Modulação de funções corporais: fármacos; Metabolismo de Xenobióticos: ● Absorção e Distribuição; ● Biotransformação; ● Eliminação; Absorção É a entrada de moléculas ou substâncias no organismo, porém o tipo de absorção depende de como a molécula entra em contato com o organismo. Como exemplo, existem moléculas que são tão lipofílicas que atravessam a pele e chegam a corrente sanguínea. Principais locais de absorção: ● Sistema digestório; ● Pulmões: gases, voláteis, aerossóis e partículas; ● Pele; Distribuição Logo após os xenobióticos serem absorvidos, chegam a corrente sanguínea e são distribuídos para todo o organismo. Algumas moléculas no nosso organismo não possuem a capacidade de metabolizar, ou seja, se acumulam no organismo, principalmente no tecido adiposo (lipofílicas) e em proteínas carreadoras. No caso das proteínas carreadoras, acontece esse acúmulo porque a maioria dos xenobióticos possuem a característica lipofílica ou hidrofóbica, ou seja, não se misturam em meio aquoso, com isso, necessitam de um transportador no sangue, que são as proteínas plasmáticas ou carreadoras, geralmente albumina, e ao se ligar (ligação covalente/forte) às proteínas carreadoras não se desligam com facilidade, desse modo, ocorrendo o acúmulo nestas proteínas. Biotransformação de Xenobióticos É a conversão metabólica de substâncias endógenas e xenobióticas em compostos com maior solubilidade em água, ou seja, é a modificação das propriedades físicas que favorecem a absorção (lipofilia) para as propriedades que favorecem a eliminação/excreção (hidrofilia). A biotransformação é composta por duas fases no fígado: ● Fase I; ● Fase II; Existem moléculas que passam por duas fases, e existem moléculas que passam por apenas uma das fases, e outras ainda que não passam por nenhuma das fases, dessa maneira, não serão metabolizadas pelas enzimas. Algumas moléculas quando passam pela fase I ficam inativadas, e outras ao passam pela fase I são ativadas, se tornando tóxicas ao organismo, no caso, dos agrotóxicos. Porém, existem fármacos que são ativados na fase I da biotransformação. Essas moléculas podem passar pela fase II também, que é a etapa de conjugação. Outras moléculas, passam apenas pela fase II. Por que o metabolismo de xenobióticos acontecem principalmente no fígado? Porque o intestino é praticamente ligado direto ao fígado por meio da circulação sanguínea, então, quase tudo que é absorvido pelo intestino vai para o fígado, sendo assim, o fígado é um órgão especializado em metabolizar moléculas estranhas Moléculas Não Metabolizáveis São moléculas que não são metabolizadas pelo nosso organismo, ou seja, do mesmo jeito que entram, elas saem, sem sofrer nenhuma transformação. Exemplos: Excreção ● Sucralose É um adoçante sintético, é um dissacarídeo que não é absorvido pelo intestino e tão pouco metabolizado pelo fígado no organismo, assim, sendo excretado pelas fezes. Acúmulo Por outro, existem moléculas que vão ser acumuladas no organismo, porque não existem enzimas para promover a degradação dessas moléculas, e posterior eliminação. ● Dioxinas ○ É um subproduto da produção industrial de cloro; ○ Altamente lipofílica; ○ Se acumula no tecido adiposo; ○ Biomagnificação ou Bioacumulação (acumulativo ao longo da cadeia alimentar); Tudo que for de papel e que precisa ser clareado levará a produção de dioxinas devido a utilização do cloro. ● Bifenilpoliclorado ○ É um óleo industrial subproduto da produção de eletrodomésticos; ○ Antigamente não era um subproduto reutilizável e era descartado no meio ambiente; Enzimas de Biotransformação Tem como objetivo fazer a inativação do princípio ativo, favorecendo a eliminação e excreção deste xenobiótico. As enzimas possuem um papel chave na toxicidade, pois elas determinam a intensidade e duração do efeito tóxico. De maneiro, que dependem da quantidade de enzimas disponíveis para metabolizar o xenobiótico, porque quanto mais enzimas para metabolizar a substância estranha, menor será a intensidade e a durabilidade do efeito tóxico. Por outro lado, se tiver uma pequena quantidade de enzimas para metabolizar uma grande quantidade de xenobióticos, o efeito tóxico terá uma duração e uma intensidade maiores. Existem dois tipos de estimulação enzimática: 1. Enzimas constitutivas: acontece quando o xenobiótico entra contato com as enzimas, e são metabolizados, de modo que essas enzimas já estão prontas no citosol. 2. Enzimas induzidas: acontece quando o xenobiótico entra em contato com o organismo, então, a síntese dessas enzimas que irão metabolizar essa molécula são ativadas e induzidas pelo contato, ou seja, não estavam no citosol à espera. A expressão da enzima depende do contato com o xenobiótico. Biotransformação Fase I As principais reações são de: ● Oxidação ● Redução ● Hidrólise Então, as enzimas que participam da Fase I são classificadas de: ● Desidrogenases; ● Hidrolases; ● Oxidases; ● Esterases; Biotransformação Fase II A fase II também é chamada de Conjugação. As enzimas que atuam nesta fase são classificadas como Transferases, ou seja, elas atuam transferindo um grupamento para a molécula de xenobiótico por ligação covalente para conferir maior solubilidade a essas moléculas, para, então, posteriormente serem excretadas pela urina. Os grupamentos hidrofílicos transferidos são: ● UDP-ácido Glicurônico; ● Sulfato; ● Metil; ● Acetil; ● Aminoácidos; ● Glutationa (peptídeo); FASE I FASE II Álcool desidrogenase Glutationa transferase Aldeído desidrogenase Metiltransferase Citocromo P450 (Superfamília) Sulfotransferases Monooxigenases contendo flavina UDP-glicoronosil transferases Monoamino oxidase N-acetiltransferase Esterases FASE I Oxidação e Redução (Oxirredução): ● Citocromo P450 (CYP) ○ Superfamília de enzimas: 74 genes codificando 74 enzimas; ○ Heme-proteínas: possuem o grupamento prostético heme (contendo Fe+3); ○ Presente na maioria dos tecidos; ○ Realizam a maioria das reações de Fase I; ○ Presentes no Retículo Endoplasmático: chamadas de microssomos (microssomal); ***São chamadas de enzimas microssomais porque no processo de maceração do tecido, as enzimas presentes no RE formam microssomas. Classificação CYP: CYP1A2 Superfamília Família: >40% de identidade; Subfamília: >65% de identidade; Isoforma Os 74 genes que codificam 74 enzimas semelhantes com distinção leves conferem ao nosso organismo um arsenal de enzimas para metabolizar vários tipos de xenobióticos, aumentando a probabilidadede eliminar essas moléculas. De maneira geral, a catálise realizada pelas CYPs vai ocorrer adicionando uma hidroxila (OH) na molécula xenobiótica. Essa molécula, então, poderá passar para a fase II (conjugação) ou poderá ser eliminada sem precisar da fase de conjugação. ***As CYP são chamadas de P450 porque possuem um pico de absorção de luz no comprimento de onda de 450nm, por causa do grupamento heme que contém Fe2+. Resumo: 1- O átomo de ferro do grupamento heme da CYP está hidratado (H2O), e ao entrar em contato com o xenobiótico, se liga na estrutura da CYP, e perde essa molécula de água; 2- O átomo de ferro sofrerá uma redução por meio da coenzima NADPH ou da NADH, ou seja, o NADPH ou NADH perdem um elétron se tornando NADP ou NAD, dessa maneira, o ferro ganha um elétron; 3- Em seguida acontece uma adição de uma molécula de O2 (oxidação); 4- O ferro sofre uma segunda redução (ganha outro elétron) por meio do NADPH ou NADH para preparar a estrutura do xenobiótico para sofrer as modificações. 5- Nesta etapa, um átomo de oxigênio é eliminado na forma de água, assim, ficando apenas um átomo de oxigênio ligado ao ferro. Esse oxigênio que ficou ligado ao ferro, posteriormente formará a hidroxila; 6- A partir da saída de um átomo de oxigênio na forma de água, o outro átomo de oxigênio forma uma dupla ligação com o átomo de ferro, que em seguida é transferido para a estrutura do xenobiótico como radical ou grupamento hidroxila (OH), e logo depois é liberado pela CYP. Depois do xenobiótico ser liberado, o ferro é novamente hidratado, ou seja, recebe uma molécula de água. De um modo geral, as CYPs são enzimas oxidases de função mista, desse modo, as CYPs oxidam, porque recebem O2, e se reduzem, porque recebem elétrons das coenzimas. Essa hidroxila (OH) que é ligada ao xenobiótico é para deixá-la mais hidrofílica, porém as moléculas que são maiores necessitam ser conjugadas, assim, passando pela fase II da biotransformação. A fase I é uma preparação do xenobiótico para a fase II. Hidrólise: Ainda na fase I, algumas moléculas sofrem a reação de hidrólise, ou seja, é um fenômeno químico no qual uma molécula é quebrada em moléculas menores na presença de água, a partir da ação de íons (cátions e ânions) provenientes da ionização da água. Os principais compostos hidrolisados são: ● Compostos lipídicos endógenos; ● Pró-fármaco ésteres; ● Xenobióticos (cocaína, permetrin [molécula do SBP]); FASE II ou Conjugação Acontece interação entre um co-substrato com grupos funcionais do xenobiótico expostos ou adicionados durante a fase I. ● Glicuronidação; ● Sulfatação; ● Acetilação; ● Metilação; ● Conjugação com glutationa; ● Conjugação com aminoácidos; Glutationa S-transferase (GST): Glutationa: é um tripeptídeo (glicina, cisteína e ácido glutâmico). A glutationa é um composto que possui um grupamento tiol na cisteína, desse modo, é uma Glutationa Tiol. Esse grupamento Tiol é composto por enxofre, e isso permite que a glutationa interaja com outras substâncias. É a partir desse grupamento tiol que a glutationa vai ser conjugada ao xenobiótico. Exemplo: o grupamento tiol se liga na hidroxila do xenobiótico que foi colocado na fase I. GST: é a enzima que está presente no citosol e que transfere o grupamento glutationa para os xenobióticos. Funções: ● Catabolismo de aminoácidos; ● Estresse oxidativo (NADPH interaje com a GST); ● Síntese de testosterona e progesterona; Exemplo: Ao inalar o naftaleno, o organismo conjuga essa substância com glutationa para ser eliminado. Eliminação Uma vez que as moléculas (xenobióticos) foram transformadas em moléculas hidrossolúveis vão poder ser excretadas por meio de secreções. Urina (principal saída) ● Acontece a filtragem glomerular, excreção tubular (difusão passiva), secreção tubular ativa Fezes ● Bile Expiração (mais voláteis) Outras ● Suor, saliva e leite (amamentação); Agrotóxico Definição: ● Dicionário Michaelis: “Diz-se de ou qualquer produto químico, como herbicidas, inseticidas e fungicidas, usado para melhorar a qualidade e a produção da lavoura; defensivo agrícola;” ● INCA: “Agrotóxicos são produtos químicos sintéticos usados para matar insetos, larvas, fungos, carrapatos sob a justificativa de controlar as doenças provocadas por esses vetores e de regular o crescimento da vegetação, tanto no ambiente rural quanto urbano.” O Brasil é o único país que utiliza o termo “agrotóxico”: G1: O nome é considerado negativo pelo setor produtivo, que tenta, por meio do projeto de lei 6299/2002, chamado por ambientalistas de “pacote do veneno”, mudar o nome oficial de agrotóxico para pesticida". Classificação dos Agrotóxicos A maioria dos agrotóxicos utilizados na agricultura brasileira são de classe I, ou seja, extremamente tóxicos à saúde. Organofosforados São moléculas altamente lipossolúveis, sendo absorvidas através da pele (dérmica), pulmões e TGI. Essas moléculas interagem com resíduos de serina no sítio ativo de enzimas. Os organofosforados são utilizados: ● Agricultura: pesticidas; ● Doméstico: inseticidas; ● Armas químicas: Soman, Tabun, VX e Sarin; Mecanismo: os organofosforados atuam inibindo a enzima acetilcolinesterase (AChE), que é uma enzima localizada na fenda sináptica que atua degradando a acetilcolina em acetato e colina, para que o estímulo não seja duradouro ou contínuo demais. Com isso, os organofosforados inibem a atividade da acetilcolinesterase, levando o indivíduo a ter estímulos contínuos e intensos, podendo ocorrer morte por parada cardiorespiratória. Ex: Paration e Melation: O Parathion em si não é tóxico, ao ser metabolizado em paraoxon se torna uma molécula altamente tóxica, e irá inibir a AchE. Glifosato ● É um herbicida que inibe a síntese de aminoácidos aromáticos em plantas. ● Muito utilizado mundialmente. ● Fenilalanina, tirosina e triptofano: via shikimato. ● A partir de plantas resistentes, geneticamente alteradas, o glifosato atua inibindo a síntese de enzimas nas plantas, com isso, as pragas não são atraídas e não crescem, há somente o crescimento da planta de interesse. ● Somente as bactérias do solo degradam. Organoclorados ● São hidrocarbonetos contendo cloro (Cl); ● São acíclicos ou aromáticos; ● Absorção: por via oral, respiratória e dérmica; ● Podem se acumular no tecido adiposo; ● Interferem no papel de íons: ○ Inibição ou diminuição da ação de canais de bombas iônicas; ○ Sinapses; ○ Potássio, sódio e cálcio; ● Aplicações industriais: ○ Pesticidas ○ Produção do plástico (PVC); ○ Medicamentos; ○ Arma química; Dioxinas ● Também podem ser utilizadas como agrotóxicos. ● São subprodutos da produção industrial de cloro, ou produtos clorados, bem como do branqueamento de papel; ● Altamente lipofílica; ● Acúmulo em tecido adiposo; ● Bioacumulação; ● Moléculas apolares: penetram na placenta e saem no leite; ● Efeitos no organismo: ○ Problemas congênitos; ○ Atraso no crescimento; ○ Produção de hormônios; ○ Imunidade; ● Baixíssimas concentrações já são tóxicas ao ser humano; Fatores que afetam a Biotransformação: ● Inibição/indução enzimática: modificação na capacidade e velocidade das reações para metabolizar os xenobióticos; Existem moléculas que vão atuam inibindo a atividade da enzima, podendo ser competitiva ou não, e outras moléculas que aumentam a expressão da síntese da enzima, ou até mesmo aumentando a atividade dessa enzima; ● Fatores Patológicos: Estrutura do órgão prejudicado altera a capacidade de metabolismo de xenobióticos; ● Fatores Fisiológicos: Gênero, idade, etnia; ● Genética: Mutações e polimorfismos, expressão gênica; ● Hábito/Ambiente: modulação da expressão gênica;
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