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Anticonvulsivantes

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ANTICONVULSIVANTES
São os fármacos que tratam as convulsões. A epilepsia é
uma quadro de convulsão persistente, cronificada. Então
nem todo mundo que tem uma convulsão tem a doença
epilepsia. A convulsão também pode ser causada por
traumas, medicamentos e febre.
Fisiopatologia das convulsões
Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes aos
distúrbios convulsivos estão apenas começando a ser
elucidados.
As convulsões podem ser classificadas de acordo com as
suas manifestações clínicas, sendo divididas em parciais
e generalizadas.
Quando surgem em uma determinada área do cérebro,
nesse caso, é considerado um disparo elétrico
desorganizado e caótico, que gera sinais e sintomas.
Podem ser primárias (não se tem uma causa externa) ex:
anormalidades genéticas, como defeitos dos canais.
Secundárias (causa interna ou externa) ex: avc, droga,
trauma, alteração bioquímica ou uma combinação das
duas.
Exemplos de sintomas:
Se a convulsão foi na área do córtex occipital, o sintoma
vai ser visual, ex: luzes piscando, borramento visual. Se
for no córtex frontal, vai interferir nos movimentos e
promover a contração de músculos. Quando a lesão é
muito parcial, em alguns casos se faz a cauterização, a
farmacologia salvou a população de fazer procedimentos
de lobotomia na atualidade.
No sistema nervoso toda a comunicação é por meio de
disparos elétricos e esses potenciais de ação, sempre
envolvem canais iônicos que são disparados/abertos por
vários tipos de fenômenos (ligação com
neurotransmissor, mudança de voltagem) e permite a
passagem de determinado íon. Depois esse canal é
inativado e durante esse período, chamado refratário,
esse neurônio não pode ser ativado novamente ou vai ter
dificuldade para ser estimulado novamente.
Então, possivelmente, um paciente que tem epilepsia, ou
seja, uma convulsão crônica, tem um defeito nesses
canais, se abrindo facilmente ou se inativando por muito
pouco tempo. Se o período refratário é diminuído,
acontecem mais disparos e os neurônios podem disparar
do nada. Outra possível causa, é porque no SN existem
vias inibitórias ao mesmo tempo que existe o impulso,
Bruna Costa
para que o circuito ativado não estimule as áreas
adjacentes e esse estímulo não se propague para outras
regiões do cérebro. Então, acredita-se que pacientes que
apresentam epilepsia podem ter um distúrbio nos
interneurônios inibitórios (que liberam GABA), tendo
assim, uma inibição mais precária nessas vias inibitórias.
Assim, o potencial que surge localizado, pode-se
propagar em várias outras direções, causando sintomas
em outras regiões que não deveriam.
Também pode ser o conjunto do defeito no canal, junto
com o tônus menor da via inibitória.
Convulsões focais: acontecem em um determinado
ponto do cérebro e não tendem a se generalizar,
chamada de focal parcial e o sintoma é de acordo com a
região envolvida.
Tipos - Sem alteração do estado mental: os sintomas
variam, dependendo da localização da atividade anormal
do cérebro: movimento repetitivo involuntário (córtex
motor), parestesias (córtex sensorial), luzes piscando
(córtex visual) etc.
Com alteração do estado mental: em geral, os sintomas
resultam de atividade anormal em lobo temporal (corpo
amigdalóide, hipocampo) ou lobo frontal. Alteração da
consciência (cessação da atividade, perda de contato
com a realidade). Frequentemente é associada a
“automatismos”, classicamente precedida de aura
(percebe que vai ter convulsão).
Mas também existem as que inicialmente possuem um
foco, geralmente no córtex, mas que se generalizam, as
chamadas focais generalizadas, secundariamente
generalizadas. Elas podem passar para o outro
hemisfério pelo corpo caloso ou pelo tálamo e os
sintomas são bem mais abrangentes.
Ela manifesta-se inicialmente com sintomas de convulsão
focal, com ou sem alteração do estado mental Evolui para
uma convulsão tônico-clônica, com contração sustentada
(tônica) seguida de movimentos rítmicos, uma contração
com relaxamento (clônicos) de todos os membros e uma
fase fase pós-ictal (flacidez). Esse quadro é o quadro
típico de convulsão que todo mundo conhece. Também
pode-se ter perda da consciência, precedida de aura.
Convulsões generalizadas primárias
Elas já começam generalizadas, surgem em uma área
central e tendem a se espalhar para outras regiões. Por
exemplo, quando essa convulsão acontece no tálamo, ela
tende a ir para o hemisfério direito e esquerdo se
espalhando. Não tem aura, ao contrário da focal que
começa em ponto e passa para outro, nessa transmissão
é que o paciente tem uma sensação na iminência de
ocorrer a convulsão.
Tipos:
Convulsão tônico-clônica (grande mal): os sintomas são
conforme descrito anteriormente, entretanto, o início é
abrupto e não é precedido de sintomas de convulsão
focal. É dividida em 3 fases:
Fase tônica - contração dos músculos agonistas e
antagonistas. Acontece um aumento da atividade
excitatória cerebral.
Fase clônica - contração involuntária e relaxamento do
corpo. A atividade inibitória está tentando controlar o
cérebro.
Fase pós-ictal - flacidez, praticamente fica em coma por
alguns minutos, às vezes até horas. A atividade inibitória
controlou o cérebro demais.
Convulsão mioclônica (ocorre muito em criança):
contração muscular breve, 1 segundo ou menos, os
sintomas podem ocorrer em um músculo individual ou
generalizar-se para todos os grupos musculares do corpo
(podendo, neste último caso, resultar em queda). É como
se fosse a fase clônica. Associada a estados de doença
sistêmica, como uremia, insuficiência hepática, afecções
degenerativas hereditárias, doença de Creutzeldt-Jakob.
Crise de ausência (pequeno mal): é uma quadro de
inabilidade para responder ao ambiente, interrupção
súbita e breve da consciência. Olhar parado, alguns
sintomas motores ocasionais, como estalar dos lábios,
piscar rápido. Não é precedida de aura. Esse tipo de crise
envolve o tálamo e alguns canais do tipo T para cálcio,
que estão ativados na hora errada e impossibilidade dos
impulsos nervosos passarem do córtex para o SNP.
Fármacos antiepilépticos
Existem vários tipos de medicamentos, mas nem todos
servem para todos os tipos de convulsões.
Bruna Costa
O fenobarbital (gardenal) foi o primeiro agente que se
identificou ter atividade anticonvulsivante (1912), hoje em
dia é menos utilizado por causa dos seus efeitos
adversos, inclusive uma dose alta dele pode matar, a
fenitoína veio logo em seguida.
Os agentes antiepilépticos atualmente disponíveis pode
ser classificados em quatro categorias principais:
Fármacos inibidores de canais de Na+
Apresentam especificidade para o tratamento das
convulsões parciais e generalizadas secundárias, eles
atuam principalmente nos canais que estão abertos, ele
bloqueia e assim não pode ter influxo. São mais indicados
para convulsões parciais ou tônico-clônica
secundariamente generalizadas.
Fenitoína: atua sobre os canais de Na+ de uma maneira
dependente do uso. Importante fármaco no tratamento
das convulsões parciais e das convulsões tônico-clônicas.
Não é utilizada nas crises de ausência, porque envolve
mais os canais de sódio, causa hiperplasia gengival
depois de um bom tempo de uso.
Carbamazepina: droga de escolha para o tratamento das
convulsões parciais e tônico-clônica. Também é usada na
neuralgia trigeminal e glossofaríngea. Efeitos terapêuticos
sobre pacientes maníaco-depressivos e efeitos
antidiuréticos. Induz as enzimas do P450 ou seja
aumenta o metabolismo das drogas, acelera o
metabolismo hepático .
Lamotrigina: é o mais recente (1994), tende a diminuir a
quantidade de disparos. Efetiva no tratamento de
convulsões parciais e crises de ausência atípicas, que
não respondem bem a outros fármacos. Efeitos adversos:
borramento visual, diplopia, vômito, ataxia .
Fármacos inibidores de canais de cálcio - podem
inibir a atividade exagerada
Existem dois tipos, os que inibem o canal de cálcio do
tipo T, está principalmente no tálamo (são muito eficientes
em impedir as convulsões generalizadas que começam
no tálamo, indicado no tratamento da crise de ausência)e
aqueles que inibem o canal de cálcio dependente de
voltagem (para o tratamento das crises parciais com ou
sem generalização).
Etossuximida: reduz as correntes de tipo T de baixo
limiar. Tratamento de primeira escolha para as crises
de ausência não complicadas. Efeitos adversos:
náuseas, vômitos, sonolência, letargia, vertigem.
Ácido Valpróico: limita a atividade do canal de cálcio do
tipo T de baixo limiar, bloqueia canais de sódio, aumenta
a velocidade da síntese de GABA e diminui a sua
metabolização. É o mais efetivo em pacientes que
apresentam vários tipos de trastornos epilépticos. É
utilizado também como estabilizante do humor.
Gabapentina: análogo estrutural do GABA. Todavia, o
principal efeito anticonvulsivante da gabapentina parece
ocorrer pela inibição dos canais de cálcio dependentes de
voltagem. Indicado para convulsões parciais, mas
apresenta baixa efetividade.
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo
GABA - o GABA é o principal neurotransmissor
inibitório cerebral
Aumentam a afinidade do GABA pelo receptor de GABA
A e intensificam a regulação do canal de GABA A na
presença de GABA.
Benzodiazepínicos (diazepam, lorazepam, clonazepam,
midazolam): agem pelo efeito de suprimir o foco da
convulsão e de fortalecer a inibição circundante. São
particularmente apropriados para o tratamento das
convulsões parciais e tônico-clônicas. Efeitos adversos:
tontura, ataxia e sonolência. Utilizado especialmente na
interrupção aguda das convulsões.
Barbitúricos (Fenobarbital): atuam de forma semelhante
aos Benzodiazepínicos, aumentando a afinidade do
neurotransmissor pelo receptor de GABA. Entretanto,
podem se ligar a uma maior gama de receptores de
GABA A. Eficientes no tratamento das convulsões
parciais e tônico-clônicas. Os barbitúricos podem
exacerbar a crise de ausência. Efeito adverso: sedação e
indução do citocromo P450, aceleram o metabolismo
hepático. Possuem um efeito mais generalizado.
Fármacos inibidores dos receptores de glutamato - o
glutamato é o principal neurotransmissor excitatório
cerebral, se inibido, inibe grande parte das atividades
cerebrais.
Os receptores de glutamato ionotrópicos medeiam os
efeitos do glutamato, o principal neurotransmissor
excitatório do SNC. A inibição dos subtipos de receptores
NMDA e AMPA de receptores de glutamato pode inibir a
geração da atividade convulsiva, porque diminui a
atividade excitatória difusamente.
Entretanto, nenhum dos antagonistas dos receptores de
glutamato tem sido utilizado clinicamente devido a seus
efeitos adversos inaceitáveis.
Bruna Costa
Felbamato: possui alguma seletividade para um subtipo
dos receptores NMDA, dessa forma, não causa
antagonismo indiscriminado no SNC. É um agente
antiepiléptico extremamente potente e não causa
sedação. Entretanto, seu uso é evitado, porque a sua
inibição é muito potente, também pode causar anemia
aplásica fatal e insuficiência hepática. Uso restrito a
pacientes com epilepsia extremamente refratária.
Outros agentes
Tiagabina: bloqueia a recaptação de GABA e intensifica a
sua sinalização. Indicado na terapia adjuvante
(associado a outro) de convulsões parciais e
tônico-clônicas. Efeitos adversos: morte súbita
inexplicada, confusão, sedação e tontura.
Topiramato: pode inibir os canais de sódio e também
pode potencializar a ativação do GABA no canal de
GABA A. Acredita-se que ele possa antagonizar o
receptor de glutamato, então é muito utilizado em alguns
quadros de enxaqueca. Indicado na terapia adjuvante de
convulsões parciais e tônico-clônicas. Efeitos adversos:
sedação, retardo psicomotor e fadiga.
Efeitos adversos dos anticonvulsivantes
Náuseas, sedação, sonolência são muitos comuns com
esses medicamentos, ataxias (incoordenação motora) e
eritema são menos comuns, mas alguns podem causar,
hiponatremia, ganho de peso, osteoporose (a
carbamazepina diminui o cálcio plasmático) e
teratogenicidade.
OBS:
- o ácido valpróico age em vários pontos ao
mesmo tempo (canais de sódio, canais de cálcio
tipo T e sistema GABA).
- a lamotrigina em dois pontos ao mesmo
tempo (canais de sódio e canais de cálcio
ativados por voltagem).
- o topiramato também age em vários pontos ao
mesmo tempo (canais de sódio, canais de cálcio
ativados por voltagem, sistema GABA e
receptores de glutamato).

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