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ANTICONVULSIVANTES São os fármacos que tratam as convulsões. A epilepsia é uma quadro de convulsão persistente, cronificada. Então nem todo mundo que tem uma convulsão tem a doença epilepsia. A convulsão também pode ser causada por traumas, medicamentos e febre. Fisiopatologia das convulsões Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes aos distúrbios convulsivos estão apenas começando a ser elucidados. As convulsões podem ser classificadas de acordo com as suas manifestações clínicas, sendo divididas em parciais e generalizadas. Quando surgem em uma determinada área do cérebro, nesse caso, é considerado um disparo elétrico desorganizado e caótico, que gera sinais e sintomas. Podem ser primárias (não se tem uma causa externa) ex: anormalidades genéticas, como defeitos dos canais. Secundárias (causa interna ou externa) ex: avc, droga, trauma, alteração bioquímica ou uma combinação das duas. Exemplos de sintomas: Se a convulsão foi na área do córtex occipital, o sintoma vai ser visual, ex: luzes piscando, borramento visual. Se for no córtex frontal, vai interferir nos movimentos e promover a contração de músculos. Quando a lesão é muito parcial, em alguns casos se faz a cauterização, a farmacologia salvou a população de fazer procedimentos de lobotomia na atualidade. No sistema nervoso toda a comunicação é por meio de disparos elétricos e esses potenciais de ação, sempre envolvem canais iônicos que são disparados/abertos por vários tipos de fenômenos (ligação com neurotransmissor, mudança de voltagem) e permite a passagem de determinado íon. Depois esse canal é inativado e durante esse período, chamado refratário, esse neurônio não pode ser ativado novamente ou vai ter dificuldade para ser estimulado novamente. Então, possivelmente, um paciente que tem epilepsia, ou seja, uma convulsão crônica, tem um defeito nesses canais, se abrindo facilmente ou se inativando por muito pouco tempo. Se o período refratário é diminuído, acontecem mais disparos e os neurônios podem disparar do nada. Outra possível causa, é porque no SN existem vias inibitórias ao mesmo tempo que existe o impulso, Bruna Costa para que o circuito ativado não estimule as áreas adjacentes e esse estímulo não se propague para outras regiões do cérebro. Então, acredita-se que pacientes que apresentam epilepsia podem ter um distúrbio nos interneurônios inibitórios (que liberam GABA), tendo assim, uma inibição mais precária nessas vias inibitórias. Assim, o potencial que surge localizado, pode-se propagar em várias outras direções, causando sintomas em outras regiões que não deveriam. Também pode ser o conjunto do defeito no canal, junto com o tônus menor da via inibitória. Convulsões focais: acontecem em um determinado ponto do cérebro e não tendem a se generalizar, chamada de focal parcial e o sintoma é de acordo com a região envolvida. Tipos - Sem alteração do estado mental: os sintomas variam, dependendo da localização da atividade anormal do cérebro: movimento repetitivo involuntário (córtex motor), parestesias (córtex sensorial), luzes piscando (córtex visual) etc. Com alteração do estado mental: em geral, os sintomas resultam de atividade anormal em lobo temporal (corpo amigdalóide, hipocampo) ou lobo frontal. Alteração da consciência (cessação da atividade, perda de contato com a realidade). Frequentemente é associada a “automatismos”, classicamente precedida de aura (percebe que vai ter convulsão). Mas também existem as que inicialmente possuem um foco, geralmente no córtex, mas que se generalizam, as chamadas focais generalizadas, secundariamente generalizadas. Elas podem passar para o outro hemisfério pelo corpo caloso ou pelo tálamo e os sintomas são bem mais abrangentes. Ela manifesta-se inicialmente com sintomas de convulsão focal, com ou sem alteração do estado mental Evolui para uma convulsão tônico-clônica, com contração sustentada (tônica) seguida de movimentos rítmicos, uma contração com relaxamento (clônicos) de todos os membros e uma fase fase pós-ictal (flacidez). Esse quadro é o quadro típico de convulsão que todo mundo conhece. Também pode-se ter perda da consciência, precedida de aura. Convulsões generalizadas primárias Elas já começam generalizadas, surgem em uma área central e tendem a se espalhar para outras regiões. Por exemplo, quando essa convulsão acontece no tálamo, ela tende a ir para o hemisfério direito e esquerdo se espalhando. Não tem aura, ao contrário da focal que começa em ponto e passa para outro, nessa transmissão é que o paciente tem uma sensação na iminência de ocorrer a convulsão. Tipos: Convulsão tônico-clônica (grande mal): os sintomas são conforme descrito anteriormente, entretanto, o início é abrupto e não é precedido de sintomas de convulsão focal. É dividida em 3 fases: Fase tônica - contração dos músculos agonistas e antagonistas. Acontece um aumento da atividade excitatória cerebral. Fase clônica - contração involuntária e relaxamento do corpo. A atividade inibitória está tentando controlar o cérebro. Fase pós-ictal - flacidez, praticamente fica em coma por alguns minutos, às vezes até horas. A atividade inibitória controlou o cérebro demais. Convulsão mioclônica (ocorre muito em criança): contração muscular breve, 1 segundo ou menos, os sintomas podem ocorrer em um músculo individual ou generalizar-se para todos os grupos musculares do corpo (podendo, neste último caso, resultar em queda). É como se fosse a fase clônica. Associada a estados de doença sistêmica, como uremia, insuficiência hepática, afecções degenerativas hereditárias, doença de Creutzeldt-Jakob. Crise de ausência (pequeno mal): é uma quadro de inabilidade para responder ao ambiente, interrupção súbita e breve da consciência. Olhar parado, alguns sintomas motores ocasionais, como estalar dos lábios, piscar rápido. Não é precedida de aura. Esse tipo de crise envolve o tálamo e alguns canais do tipo T para cálcio, que estão ativados na hora errada e impossibilidade dos impulsos nervosos passarem do córtex para o SNP. Fármacos antiepilépticos Existem vários tipos de medicamentos, mas nem todos servem para todos os tipos de convulsões. Bruna Costa O fenobarbital (gardenal) foi o primeiro agente que se identificou ter atividade anticonvulsivante (1912), hoje em dia é menos utilizado por causa dos seus efeitos adversos, inclusive uma dose alta dele pode matar, a fenitoína veio logo em seguida. Os agentes antiepilépticos atualmente disponíveis pode ser classificados em quatro categorias principais: Fármacos inibidores de canais de Na+ Apresentam especificidade para o tratamento das convulsões parciais e generalizadas secundárias, eles atuam principalmente nos canais que estão abertos, ele bloqueia e assim não pode ter influxo. São mais indicados para convulsões parciais ou tônico-clônica secundariamente generalizadas. Fenitoína: atua sobre os canais de Na+ de uma maneira dependente do uso. Importante fármaco no tratamento das convulsões parciais e das convulsões tônico-clônicas. Não é utilizada nas crises de ausência, porque envolve mais os canais de sódio, causa hiperplasia gengival depois de um bom tempo de uso. Carbamazepina: droga de escolha para o tratamento das convulsões parciais e tônico-clônica. Também é usada na neuralgia trigeminal e glossofaríngea. Efeitos terapêuticos sobre pacientes maníaco-depressivos e efeitos antidiuréticos. Induz as enzimas do P450 ou seja aumenta o metabolismo das drogas, acelera o metabolismo hepático . Lamotrigina: é o mais recente (1994), tende a diminuir a quantidade de disparos. Efetiva no tratamento de convulsões parciais e crises de ausência atípicas, que não respondem bem a outros fármacos. Efeitos adversos: borramento visual, diplopia, vômito, ataxia . Fármacos inibidores de canais de cálcio - podem inibir a atividade exagerada Existem dois tipos, os que inibem o canal de cálcio do tipo T, está principalmente no tálamo (são muito eficientes em impedir as convulsões generalizadas que começam no tálamo, indicado no tratamento da crise de ausência)e aqueles que inibem o canal de cálcio dependente de voltagem (para o tratamento das crises parciais com ou sem generalização). Etossuximida: reduz as correntes de tipo T de baixo limiar. Tratamento de primeira escolha para as crises de ausência não complicadas. Efeitos adversos: náuseas, vômitos, sonolência, letargia, vertigem. Ácido Valpróico: limita a atividade do canal de cálcio do tipo T de baixo limiar, bloqueia canais de sódio, aumenta a velocidade da síntese de GABA e diminui a sua metabolização. É o mais efetivo em pacientes que apresentam vários tipos de trastornos epilépticos. É utilizado também como estabilizante do humor. Gabapentina: análogo estrutural do GABA. Todavia, o principal efeito anticonvulsivante da gabapentina parece ocorrer pela inibição dos canais de cálcio dependentes de voltagem. Indicado para convulsões parciais, mas apresenta baixa efetividade. Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA - o GABA é o principal neurotransmissor inibitório cerebral Aumentam a afinidade do GABA pelo receptor de GABA A e intensificam a regulação do canal de GABA A na presença de GABA. Benzodiazepínicos (diazepam, lorazepam, clonazepam, midazolam): agem pelo efeito de suprimir o foco da convulsão e de fortalecer a inibição circundante. São particularmente apropriados para o tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas. Efeitos adversos: tontura, ataxia e sonolência. Utilizado especialmente na interrupção aguda das convulsões. Barbitúricos (Fenobarbital): atuam de forma semelhante aos Benzodiazepínicos, aumentando a afinidade do neurotransmissor pelo receptor de GABA. Entretanto, podem se ligar a uma maior gama de receptores de GABA A. Eficientes no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas. Os barbitúricos podem exacerbar a crise de ausência. Efeito adverso: sedação e indução do citocromo P450, aceleram o metabolismo hepático. Possuem um efeito mais generalizado. Fármacos inibidores dos receptores de glutamato - o glutamato é o principal neurotransmissor excitatório cerebral, se inibido, inibe grande parte das atividades cerebrais. Os receptores de glutamato ionotrópicos medeiam os efeitos do glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do SNC. A inibição dos subtipos de receptores NMDA e AMPA de receptores de glutamato pode inibir a geração da atividade convulsiva, porque diminui a atividade excitatória difusamente. Entretanto, nenhum dos antagonistas dos receptores de glutamato tem sido utilizado clinicamente devido a seus efeitos adversos inaceitáveis. Bruna Costa Felbamato: possui alguma seletividade para um subtipo dos receptores NMDA, dessa forma, não causa antagonismo indiscriminado no SNC. É um agente antiepiléptico extremamente potente e não causa sedação. Entretanto, seu uso é evitado, porque a sua inibição é muito potente, também pode causar anemia aplásica fatal e insuficiência hepática. Uso restrito a pacientes com epilepsia extremamente refratária. Outros agentes Tiagabina: bloqueia a recaptação de GABA e intensifica a sua sinalização. Indicado na terapia adjuvante (associado a outro) de convulsões parciais e tônico-clônicas. Efeitos adversos: morte súbita inexplicada, confusão, sedação e tontura. Topiramato: pode inibir os canais de sódio e também pode potencializar a ativação do GABA no canal de GABA A. Acredita-se que ele possa antagonizar o receptor de glutamato, então é muito utilizado em alguns quadros de enxaqueca. Indicado na terapia adjuvante de convulsões parciais e tônico-clônicas. Efeitos adversos: sedação, retardo psicomotor e fadiga. Efeitos adversos dos anticonvulsivantes Náuseas, sedação, sonolência são muitos comuns com esses medicamentos, ataxias (incoordenação motora) e eritema são menos comuns, mas alguns podem causar, hiponatremia, ganho de peso, osteoporose (a carbamazepina diminui o cálcio plasmático) e teratogenicidade. OBS: - o ácido valpróico age em vários pontos ao mesmo tempo (canais de sódio, canais de cálcio tipo T e sistema GABA). - a lamotrigina em dois pontos ao mesmo tempo (canais de sódio e canais de cálcio ativados por voltagem). - o topiramato também age em vários pontos ao mesmo tempo (canais de sódio, canais de cálcio ativados por voltagem, sistema GABA e receptores de glutamato).
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