Tuberculose: uma doença grave e sistêmica

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Julia Paris Malaco – UCT16 
SP4 – tuberculose 
 
A tuberculose é uma doença pulmonar crônica e 
sistêmica grave. 
A tuberculose (TB) é uma doença granulomatosa 
crônica com um estágio latente único 
normalmente causada pelo bacilo álcool-ácido 
resistente (BAAR) Mycobacterium tuberculosis 
(Mtb). O local afetado com mais frequência pela 
doença é o pulmão; locais extrapulmonares que 
também podem ser afetados são os gânglios 
linfáticos, a pleura, os ossos e as articulações. A TB 
é transmitida de pessoa para pessoa por inalação 
de gotículas infecciosas produzidas por pacientes 
com TB pulmonar (TBP). 
 
É importante que a infecção pelo M. tuberculosis 
seja diferenciada da doença ativa. A maioria das 
infecções é adquirida pela transmissão de pessoa 
a pessoa de organismos veiculados pelo ar, de um 
caso ativo para um hospedeiro suscetível. Na 
maioria das pessoas saudáveis, a tuberculose 
primária é assintomática, apesar de poder causar 
febre e derrame pleural. Geralmente, a única 
evidência da infecção, se alguma permanecer, é 
um nódulo pulmonar pequenino e fibrocalcificado 
no local da infecção. 
 
A M. tuberculosis é um bacilo acido álcool 
resistente (BAAR) 
 Bastonetes delgados 
 Aeróbicos 
 Parede celular cerácea (ácidomicólico) 
 Ácido resistentes 
 Fracamente Gram-positivas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Transmissão: 
É importante que a infecção por M. tuberculosis 
seja diferenciada da doença. A infecção é a 
presença dos organismos, os quais podem ou não 
causar doença clinicamente significativa. A 
maioria das infecções é adquirida através de 
transmissão pessoa a pessoa de organismos 
veiculados pelo ar, de um caso ativo para um 
hospedeiro suscetível. Na maioria das pessoas, a 
tuberculose primária é assintomática, apesar de 
poder causar febre e efusão pleural. 
 
Geralmente, a única evidência da infecção, se 
alguma permanecer, é um nódulo pequeno e 
fibrocalcificado no local da infecção. 
 TB primária: geralmente assintomática. 
Sintomas que podem aparecer 
o Febre 
o Efusão pleural 
 Evidencia da doença: 
o Nódulo pequeno e fibrocalcificado no 
local da infecção 
 
Patogenia 
 
A evolução da infecção em uma pessoa 
imunocompetente não previamente exposta 
depende do desenvolvimento da imunidade 
antimicobacteriana mediada por células T. Essas 
células T controlam a resposta do hospedeiro às 
bactérias e também resultam no desenvolvimento 
de lesões patológicas, tais como granulomas 
caseosos e cavitação. 
 
A infecção pelo M. tuberculosis cursa em etapas, 
da infecção inicial dos macrófagos até uma 
resposta subsequente de TH1, com ambas 
contendo bactérias e causando danos teciduais 
(Fig. 8-24). Cedo na infecção, o M. tuberculosis se 
multiplica essencialmente de forma incontrolada 
dentro dos macrófagos, enquanto mais tarde, na 
infecção, a resposta celular estimula os 
macrófagos a controlarem a proliferação da 
bactéria. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os macrófagos são as células primárias infectadas 
por M. tuberculosis. Precocemente na infecção, o 
bacilo da tuberculose se multiplica 
essencialmente de forma incontrolada, enquanto 
tardiamente na infecção, a resposta celular 
estimula os macrófagos a conter a proliferação da 
bactéria. 
 
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 Entrada nos macrófagos: M. tuberculosis 
penetra em macrófagos por endocitose 
mediada por diversos receptores dos 
macrófagos: receptores manose se ligam à 
lipoarabinomanana, um glicolipídio na parede 
celular bacteriana, e receptores do 
complementos se ligam a micobactérias 
opsonizadas. 
 Replicação nos macrófagos: O M. 
tuberculosis uma vez dentro do macrófago 
inibe a maturação do fagossomo e bloqueia a 
formação do fagolisossoma, permitindo que a 
bactéria se multiplique de forma 
descontrolada dentro da vesícula, protegida 
dos mecanismos microbicidas dos lisossomos. 
O M. tuberculosis bloqueia a formação do 
fagolisossomo através da inibição de sinais de 
Ca2+ e do recrutamento e montagem de 
proteínas que medeiam a fusão fagossomo-
lisossomo. Portanto, durante o estágio inicial 
da tuberculose primária (< 3 semanas) em um 
indivíduo não sensibilizado, as bactérias se 
proliferam nos macrófagos alveolares 
pulmonares e nos espaços aéreos, resultando 
em bacteremia e semeadura de múltiplos 
locais. Apesar da bacteremia, a maioria das 
pessoas nesse estágio é assintomática ou 
possui uma doença branda semelhante à 
gripe. 
 
A maquiagem genética do hospedeiro pode 
influenciar o curso da doença. Em algumas 
pessoas com polimorfismos no gene NRAMP1, a 
doença pode progredir devido à ausência de 
uma resposta imune eficaz. A NRAMP1 é uma 
proteína transmembrana encontrada nos 
endossomos e lisossomos que bombeiam cátions 
divalentes (p. ex., Fe2+) para fora do lisossomo. A 
NRAMP1 pode inibir o crescimento microbiano 
através da limitação da disponibilidade de íons 
necessários para a bactéria 
 
 Reposta TH1: Cerca de 3 semanas após a 
infecção, uma resposta T-auxiliar 1 (TH1) é 
montada, a qual ativa macrófagos para se 
tornarem bactericidas. A resposta é iniciada 
por antígenos micobacterianos que penetram 
em linfonodos de drenagem e são revelados 
para células T. A diferenciação das células TH1 
depende de IL-12, a qual é produzida por 
células apresentadoras de antígenos que 
encontraram a micobactéria. O M. 
tuberculosis produz diversas moléculas que são 
ligantes para TLR2, e a estimulação de TLR2 por 
estes ligantes promove a produção de IL-12 
por células dendríticas 
 Ativçao dos macrófagos mediada por TH1 e 
morte das bactérias: Células TH1 maduras, 
tanto nos linfonodos quanto nos pulmões, 
produzem IFN-γ. O IFN-γ é o mediador crítico 
que permite que os macrófagos contenham a 
infecção por M. tuberculosis. O IFN-γ estimula 
a formação do fagolisossomo nos macrófagos 
infectados, expondo as bactérias a um 
ambiente ácido inóspito. Primeiro, o IFN-γ 
estimula a maturação do fagolisossoma nos 
macrófagos infectados, expondo as bactérias 
a um ambiente ácido, oxidante e letal. 
Segundo, o IFN-γ estimula a expressão da 
óxido nítrico sintetase induzível, que produz 
óxido nítrico (NO). O NO se combina com 
outros oxidantes para criar intermediários 
reativos do nitrogênio, que parecem ser 
particularmente importantes para matar as 
micobactérias. Terceiro, o IFN-γ mobiliza os 
peptídios antimicrobianos (defensinas) contra 
as bactérias. Finalmente, o IFN-γ estimula a 
autofagia, um processo que sequestra e então 
destrói as organelas danificadas e as bactérias 
intracelulares, como o M. tuberculosis. 
 Inflamação granulomatosa e dano tecidual: 
Além de estimular os macrófagos a destruir a 
micobactéria, a resposta TH1 orquestra a 
formação de granulomas e necrose caseosa. 
Os macrófagos ativados pelo IFN-γ se 
diferenciam em “histiócitos epitelioides” que 
caracterizam a resposta granulomatosa, e 
podem se fusionar para formar células 
gigantes. Em muitas pessoas essa resposta 
estaciona a infecção antes de uma distruição 
tecidual ou doença significativa. Em outras 
pessoas, a infecção progride devido a idade 
avançada ou imunossupressão, e a resposta 
imune contínua resulta em destruição tecidual 
devido a caseação e cavitação. Macrófagos 
ativados também secretam TNF, o qual 
promove o recrutamento de mais monócitos. 
A importância do TNF é ressaltada pelo fato de 
que pacientes com artrite reumatoide que são 
tratados com antagonistas de TNF possuem 
um risco aumentado de reativação da 
tuberculose 
 Outras células imunes: Além da resposta TH1, 
as células T-NK que reconhecem antígenos 
lipídicos micobacterianos ligados ao CD1 em 
células apresentadoras de antígenos, ou 
células T que expressam um receptor γδ de 
células T, também produzem IFN-γ. Entretanto, 
está claro que as células TH1 possuem um 
papel central nesse processo, já que defeitos 
em qualquer umdos passos na geração de 
uma resposta TH1 resultam na ausência de 
resistência e progressão da doença 
 
Em resumo, a imunidade ao M. tuberculosis é 
primariamente mediada pelas células TH1, as 
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quais estimulam os macrófagos a destruir as 
bactérias. Essa resposta imune, embora 
largamente eficaz, ocorre à custa da 
hipersensibilidade e acompanha a destruição 
tecidual. A reativação da infecção ou 
reexposição aos bacilos em um hospedeiro 
previamente sensibilizado resulta em uma rápida 
mobilização de uma reação defensiva, mas 
também em elevação da necrose tecidual. Assim 
como a hipersensibilidade e a resistência estão 
correlacionadas, da mesma forma a perda de 
hipersensibilidade (indicada pela negatividade à 
tuberculina em um indivíduo previamente positivo 
para tuberculina) pode ser um sinal ameaçador 
de que a resistência ao organismo esvaiu-se. 
 
Aspectos clínicos 
 
A tuberculose clínica é separada em dois tipos 
fisiopatológicos importantes: a tuberculose 
“primária”, que ocorre em hospedeiro não imune, 
e a tuberculose “secundária”, que ocorre no 
hospedeiro que é imune ao M. tuberculosis. 
 
Tuberculose primária: 
É a forma da doença que se desenvolve em uma 
pessoa previamente não exposta e, portanto, não 
sensibilizada. 
Na maioria das pessoas, a infecção primária é 
contida, mas, em outras, a tuberculose primária é 
progressiva. O diagnóstico de tuberculose 
primária progressiva em adultos pode ser difícil. Em 
contraste com a tuberculose secundária (doença 
apical com cavitação; veja posteriormente), a 
tuberculose primária progressiva mais 
frequentemente se assemelha a uma pneumonia 
bacteriana aguda, com consolidação dos lobos 
inferior e médio, adenopatia hilar e efusão pleural; 
a cavitação é rara, especialmente em pessoas 
com imunossupressão severa. A disseminação 
linfadeno-hematogênica pode resultar no 
desenvolvimento da meningite tuberculosa e 
tuberculose miliar. 
 
A maioria dos casos de TB primária não é 
reconhecida clinicamente exceto pela conversão 
do TT. Pode ocorrer febre, falta de ar, tosse não 
produtiva e, raramente, eritema nodoso. 
Crepitações e sibilos localizados podem estar 
presentes. As radiografias de tórax mostram 
pequenas opacidades irregulares nos campos 
pulmonares médios, muitas vezes, com 
linfadenopatia hilar unilateral. Pode também 
encontrar-se atelectasia do lobo superior ou 
médio como resultado de compressão brônquica 
por gânglios aumentados ou derrame pleural 
transitório. 
Na maioria dos indivíduos (com exceção da 
imunossupressão), as manifestações da TB 
primária se resolvem sem tratamento, em 
simultâneo com o desenvolvimento de uma 
resposta imune adaptativa. Durante o período 
subsequente de latência clínica, a prova de 
infecção primária pode ser encontrada como 
uma pequena cicatriz calcificada no parênquima 
das áreas pulmonares médias (complexo de 
Ghon), por vezes associada a achados 
semelhantes nos gânglios hilares (complexo de 
Ranke). Uma pequena cicatriz causada por uma 
lesão estacionária nos ápices do pulmão é 
chamada foco de Simon. 
 
Tuberculose Primária Progressiva: 
A falha em desenvolver imunidade adaptativa é 
mais comum em crianças pequenas, idosos e 
imunocomprometidos. A TB primária progressiva 
manifestada como meningite tuberculosa pode 
desenvolver-se neste cenário. A infecção primária 
também pode progredir para TBP entre os 
primeiros um a dois anos. Neste caso, a TBP é 
geralmente localizada no lobo superior e 
cavitada, distante do local de infecção primária. 
Dados recentes indicam que em áreas de alta 
prevalência a maioria dos casos de TBP representa 
doença primária progressiva. Clinicamente, não é 
possível distinguir entre TB primária progressiva e 
“pós-primária” ou por reativação da TB. 
 
Tuberculose secundaria: 
A tuberculose secundária é o padrão da doença 
que surge em um hospedeiro previamente 
sensibilizado. Ela pode seguir logo após a 
tuberculose primária, porém mais comumente ela 
aparece muitos anos após a infecção inicial, 
usualmente quando a resistência do hospedeiro 
está enfraquecida. Ela mais comumente deriva 
da reativação de uma infecção latente, mas 
também pode resultar de uma reinfecção 
exógena no caso de uma redução da imunidade 
do hospedeiro ou quando um grande inóculo de 
bacilos virulentos inunda o sistema imune do 
hospedeiro. A reativação é mais comum em áreas 
de baixa prevalência, enquanto a reinfecção 
desempenha um importante papel em regiões de 
alto contágio. 
 
A tuberculose pulmonar secundária 
classicamente envolve o ápice dos lobos 
superiores de um ou ambos os pulmões. Devido à 
preexistência de hipersensibilidade, os bacilos 
elicitam uma imediata e marcada resposta 
tecidual que tende a isolar o foco de infecção. 
Como resultado, os linfonodos regionais são 
menos prontamente envolvidos inicialmente na 
doença secundária do que o são na tuberculose 
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primária. Por outro lado, a cavitação ocorre 
prontamente na forma secundária. De fato, a 
cavitação é quase inevitável em tuberculoses 
secundárias negligenciadas, e a erosão das 
cavidades em uma via aérea é uma importante 
fonte de infecção porque a pessoa agora tosse 
escarro que contém bactérias. 
 A tuberculose secundária localizada: 
assintomática. 
 Quando aparecem manifestações - início 
insidioso  sintomas sistêmicos: 
o Mal estar 
o Anorexia 
o Perda de peso 
o Febre 
o Sudorese noturna 
Provavelmente relacionados a citocinas 
liberadas por macrófagos ativados (p. ex., TNF 
e IL-1), frequentemente aparecem 
precocemente no curso. 
 Evolução: 
o Elevação da quantidade de escarro 
(primeiramente mucoide e depois 
purulento) 
o Hemoptise 
o Dor pleurítica (pode resultar da extensão 
da infecção para as superfícies pleurais) 
o Manifestações extrapulmonares 
(dependem do sistema de órgãos 
envolvido) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diagnóstico 
 
O diagnóstico da doença pulmonar é baseado 
em parte na história e nos achados físicos e 
radiográficos de 
 Cicatriz/granuloma – TB primaria 
 Consolidação – TB primaria progressiva 
 Cavitação – TB secundaria 
O diagnóstico pode ser feito por cultura (padrão 
ouro), escarro, PCR. 
A confirmação é feita com a identificação do 
bacilo da tuberculose 
O prognóstico é geralmente favorável se as 
infecções são localizadas nos pulmões, exceto 
quando elas são causadas por cepas resistentes 
às drogas ou ocorrem em indivíduos idosos, 
debilitados ou indivíduos imunossuprimidos, os 
quais estão sob alto risco para o desenvolvimento 
da tuberculose miliar. 
 
Todos os estágios de infecção pelo HIV estão 
associados a um aumento do risco de 
tuberculose. O uso de terapia antirretroviral 
altamente ativa (HAART) reduz o risco de 
tuberculose em pessoas com infecção pelo HIV, 
mas mesmo com HAART, pessoas infectadas pelo 
HIV são mais propensas a adquirir tuberculose do 
que as não infectadas. Uma baixa contagem de 
CD4 antes do início da HAART é um importante 
fator de risco para o desenvolvimento da 
tuberculose, a qual ressalta o papel da resposta 
imune em manter a reativação do M. tuberculosis 
sob controle. 
As manifestações da tuberculose diferem, 
dependendo do grau de imunossupressão. 
 Pessoas com uma imunossupressão menos 
intensa (contagem de células T CD4+ > 300 
células/mm3) apresentam uma tuberculose 
secundária usual (doença apical com 
cavitação). 
 Pessoas com imunossupressão mais avançada 
(contagem de células T CD4+ < 200 
celulas/mm³) apresentam um quadro clínico 
que se assemelha à tuberculose primária 
progressiva. 
Outras características atípicas de tuberculose em 
pessoas HIV positivas incluem uma frequência 
elevada de esfregaços de escarro e testes de 
tuberculina falso-negativos (o último devido à 
“anergia”) e a ausência de granulomas 
característicosnos tecidos, particularmente nos 
estágios tardios do HIV. 
 
 
Morfologia 
TB primaria: Tipicamente, o bacilo inalado se 
implanta nos espaços aéreos distais da parte 
inferior do lobo superior ou na parte superior do 
lobo inferior, usualmente próximo à pleura. 
Sensibilização se desenvolve  inflamação 
branco-acinzentada com consolidação  
formação do foco de Ghon. 
Na maioria dos casos, o centro desse foco sofre 
necrose caseosa. 
Os bacilos da tuberculose, tanto livres como no 
interior de fagócitos, são drenados para os nodos 
regionais, os quais também frequentemente 
sofrem caseação. Essa combinação de lesão 
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parenquimatosa pulmonar e envolvimento nodal 
é referida como complexo de Ghon. 
Imunidade mediada por células  controle da 
infecção  fibrose do complexo de Ghon  
Calcificação(complexo de Ranke) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reação inflamatória granulomatosa 
característica, que forma tanto tubérculos 
caseosos quanto não caseosos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tuberculose secundária: A lesão inicial é 
normalmente um pequeno foco de consolidação, 
com menos de 2 cm de diâmetro. Tais focos são 
áreas branco-acinzentadas nitidamente 
circunscritas e firmes, que possuem uma 
quantidade variável de caseação central e 
fibrose periférica. 
Histologicamente, as lesões ativas demonstram 
tubérculos coalescentes característicos com 
caseação central. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tuberculose pleural 
 
 A tuberculose pleural é a TB extrapulmonar 
mais comum no brasil 
 Em pacientes com HIV + a TB mais comum é 
ganglionar 
 
A TB pleural ocorre por extensão direta quando um 
foco caseoso subpleural libera secreção para o 
espaço pleural ou por meio de disseminação 
hematogênica. O seu pico de ocorrência é de três 
a seis meses após a infecção primária. 
 
A manifestação típica é o início abrupto de febre, 
dor torácica pleurítica e tosse (+15 dias) 
Ocasionalmente, ocorre uma forma insidiosa que 
consiste em febre, perda ponderal e mal-estar. Se 
o derrame pleural for grande o suficiente, a 
dispneia pode ser observada. O exame físico 
mostra macicez à percussão e sons respiratórios 
diminuídos. Acima da área de macicez pode 
haver egofonia. 
 
Radiografias de tórax normalmente mostram 
derrame pleural unilateral, mais frequentemente 
no hemitórax direito. A doença bilateral ocorre em 
10% dos casos. Os derrames pleurais podem ser 
moderados, grandes ou raramente maciços. 
 
*linfoma é um diagnóstico diferencial* 
 
Características da TB pleural 
 Adulto jovem com febre + emagrecimento + 
dor torácica – pleurítica. 
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 Com raio X mostrando liquido – derrame 
pleural 
o Parábola de demoiseau – sugestivo em 
pacientes com derrame pleural 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Características do líquido 
Fazer punção para diferenciar  Transudato x 
Exsudato 
 Exsudato: 
o Glicose Baixa (bixo se alimenta de glicose); 
o Aumento de Proteínas (processo 
inflamatório); 
o Linfomonocitário (PMN no início) 
o ADA (adenosina deaminase) > 40, muito 
sugestivo de TB 
 
Diagnostico 
 Baciloscopia: < 5% 
 Teste rápido Molecular (TRM): 30 -50% 
 Cultura: 40 a 50% 
 Biópsia pleural: 80 – 90% (padrão ouro) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tuberculose miliar 
 
 Fator de risco: criança não vacinada e 
imunodeprimidos 
Ocorre quando as bactérias se disseminam 
através do sistema arterial sistêmico. A tuberculose 
miliar é mais proeminente no fígado, medula 
óssea, baço, suprarrenais, meninges, rins, tubas 
uterinas e epidídimos, mas pode envolver 
qualquer órgão. 
Essa TB tem “aspectos de grãos de milho) 
 
A TB miliar geralmente se apresenta de forma 
insidiosa, consistindo em febre, perda ponderal, 
sudorese noturna e poucos sintomas ou sinais 
localizados. Pode haver meningite tuberculosa 
concomitante com sintomas associados. 
O exame físico pode mostrar tubérculo coroide, 
linfadenopatia e hepatomegalia. 
 
Radiografias de tórax podem mostrar múltiplas 
opacidades bilaterais pequenas, 
denominadas infiltrados miliares por causa de sua 
semelhança às sementes de milheto. Os achados 
das primeiras radiografias de tórax são geralmente 
sutis e podem ser evidentes apenas 
retrospectivamente, após três meses de 
acompanhamento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Uma variante da TB miliar é a tuberculose ativa 
disseminada, como pode ocorrer em pacientes 
infectados pelo HIV ou naqueles tratados com 
inibidores do TNF. 
 
Diagnóstico 
 Aspirado de MO: 60% 
 Biopsia Hepática / pulmonar: 90% (sempre 
pedir) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tuberculose meningea 
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 Fatores de risco: crianças não vacinadas pela 
BCG, imunodeprimidos 
 
Bixo consegue passar pela barreira 
hematoencefalica. 
 A meningite TB é normalmente caracterizada por 
menos de duas semanas de febre, cefaleia e 
meningismo. Pode haver rebaixamento do nível 
de consciência, diplopia e, raramente, 
hemiparesia. 
O exame físico revela rigidez de nuca e, 
ocasionalmente, neuropatia de pares cranianos 
(VI, III, IV, VII em ordem de frequência) e sinais 
piramidais. 
 
Radiografias de tórax podem ser consistentes com 
a TBP ou a TB miliar. A TC de crânio evidencia 
realce das meninges basilares pós-contraste, 
áreas hipodensas compatíveis com infartos, 
hidrocefalia e, às vezes, lesões inflamatórias focais 
(tuberculomas). A angiografia por TC pode 
mostrar aprisionamento de vasos ou vasculite. 
 
Características 
 Clínica subaguda 
 Líquor: aumento de proteínas, glicose baixa, 
predomínio linfomonocitário. 
 TC: Hidrocefalia 
 
Diagnóstico 
 Baciloscopia: 15% 
 TRM – TB: 30 a 80% 
 Cultura 50 – 80%