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Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 1 MED RESUMOS 2012 NETTO, Arlindo Ugulino. FARMACOLOGIA ANTIDEPRESSIVOS (Professora Edilene Bega) Todo ser humano apresenta periodicamente depresso do humor; entretanto dentro de uma resposta normal do crebro. A depressão (tambm chamada de transtorno depressivo maior) um problema mdico-psiquitrico caracterizado por diversos sinais e sintomas, dentre os quais dois so essenciais (duranto, pelo menos, duas semanas): humor persistentemente rebaixado, apresentando-se como tristeza, angstia ou sensao de vazio; ou redução na capacidade de sentir satisfação ou vivenciar prazer. A depresso caracteriza-se por continua alterao no humor e falta de interesse em atividades prazerosas. Diferencia-se do comportamento de "tristeza" ou melancolia por uma condio duradoura, de origem neurol gica e com sintomas especficos. Dentre os sintomas, destacamos os que seguem: Emocionas: aflies, apatia, pessimismo, baixa autoestima, indeciso e perda da motivao. Biol gicos: perda da libido, perda do sono, perda do apetite, retardo do pensamento e da ao. Sintomas da depresso nas crianas: tristeza persistente; incapacidade de se divertir com suas atividades favoritas; irritabilidade acentuada; queixas freqentes dores de cabea e c licas abdominais; mau desempenho escolar; desnimo. IMPACTO EPIDEMIOLGICO Depresso afeta 1 em cada 5 pessoas. a segunda maior causa de “anos vividos com incapacitao” entre todas as doenas. Aumenta a taxa de mortalidade de enfermidades como diabetes, cncer, AVC, fratura do fmur e doenas cardacas. Cerca de 15% dos afetados cometem suicdio. CLASSIFICAO A depresso pode estar presente, basicamente, em dois quadros psiquitricos distintos: na depresso maior e no transtorno bipolar, cujo tratamento diferenciado. Por esta razo, a depresso pode ser classificada de duas formas: Depressão unipolar ou reativa: flutuao do humor que ocorre em “uma nica direo”, manifestando apenas um tipo de sintomas: baixa autoestima, retrao do humor, etc. Este quadro depressivo no deve ser intercalado por quadros manacos (que, ao contrrio, exaltao do humor). Depressão bipolar ou endógena: a depresso que se alterna com momentos manacos, caracterizados por extrema auto-estima e exuberncia excessiva. FISIOPATOLOGIA As primeiras hip teses biol gicas da fisiopatologia dos Transtornos Afetivos nasceram juntamente com o estudo dos possveis mecanismos de ao dos antidepressivos. As primeiras hip teses biol gicas foram da deficincia de catecolaminas, logo seguida pela hip teses da deficincia de indolaminas. Esta hip tese postulava, em sntese, que a depresso seria o resultado de um dficit central de noradrenalina, e que a mania poderia dever-se a um excesso cerebral desse neurotransmissor. Acreditava-se que a depresso estaria relacionada ao hipofuncionamento bioqumico da atividade de neurotransmissores, notadamente da serotonina, noradrenalina e dopamina (Teoria das Monoaminas Cerebrais). E de fato, a hip tese de hipofuncionamento dos sistemas de neurotransmissores passou a ser muito questionada depois que alguns produtos, incluindo os antidepressivos, agiam melhorando a depresso, concomitante ao aumento desses neurotransmissores que produziam. Entretanto, estas hip teses no explicavam a falta de eficcia imediata dos tratamentos antidepressivos, apesar dos rpidos efeitos dos antidepressivos no aumento das concentraes sinpticas de serotonina e de noradrenalina. Atualmente, a ideia de que o aumento da disponibilidade de neurotransmissores melhora o quadro depressivo aceita, que o que fazem os antidepressivos. Entretanto, cada vez mais, parece tambm verdadeira a ideia de que a depresso no pode ser atribuda exclusivamente ao hipofuncionamento desses neurotransmissores ou diminuio de seus nveis no crebro. Pode tratar-se de uma fisiopatologia multifatorial. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 2 CLASSIFICAO DOS ANTIDEPRESSIVOS Baseado na teoria de monoaminas, pressupõe-se que as drogas de escolha para um tratamento que minimize esses efeitos depressivos são drogas que favoreçam a elevação das taxas da noradrenalina e da serotonina (5- hidroxitriptamina ou 5-HT). Como agentes antidepressivos, temos: Antidepressivos Tricíclicos (ADT): foram os protótipos dos medicamentos antidepressivos unipolares. Tem como mecanismo de ação a inibição da recaptação neuronal dos neurotransmissores noradrenalina e serotonina. Ex: Imipramina (Tofranil®, Imipra®, Clomipran®); Clomipramina (Anafranil®, Clo®); Amitriptilina (Amytril®, Limbitrol®, Trisomatol®); Nortriptilina (Pamelor®). Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS): representam uma classe de fármacos utilizada no tratamento da síndromes depressivas, ansiedade e alguns tipos de transtorno de personalidade. Eles bloqueiam a recaptação de aminas pelas terminações nervosas através de sua competição pelo sítio de ligação das proteínas transportadoras, priorizando e potencializando a transmissão realizada pela 5-HT (a recaptação de NA não é insenta na administração destes inibidores). Ex: Citalopram (Alcytam®, Cipramil®, Citta®); Fluoxetina (Prozac®, Daforin®, Depress®); Paroxetina (Aropax®, Arotin®, Parox®, Ponderar); Sertralina (Assert®, Dieloftr, Zoloft®). Inibidores da Monoamina Oxidase (iMAO): atuam bloqueando a ação da enzima monoamina oxidase, sendo, desta forma, utilizados no tratamento da depressão. Os iMAOs causam uma inibição que é irreversível e não- seletiva, pelo que bloqueiam a ação dos dois subtipos da enzima (MAO-A: responsável por degradar 5-HT e NA; MAO-B: degrada, preferencialmente, a dopamina). Esta característica confere-lhes uma longa duração de ação, mas está também relacionada com os seus efeitos adversos, uma vez que a inibição não-seletiva (e irreversível) leva à acumulação e consequente toxicidade de vários dos subtratos da MAO, sobretudo a serotonina. Ex: Selegilina (Deprilan®, Jumexil®, Niar®); Moclobemida (Aurorix®); Tranilcipromida (Parnate®). Antidepressivos Atípicos: são mais novos e não apresentam um mecanismo de ação bem elucidado. Ex: Bupropiona (Zyban®, Zetron®, Wellbutrin®); Maprotilina (Ludiomil®); Venlafaxina (Efexor®, Novidat®); Mirtazapina (Remeron®). ANTIDEPRESSVISO TRICÍCLIOS Os antidepressivos tricíclicos (ADT) são uma classe de fármacos usados no tratamento sintomático da depressão e outros síndromes depressivos. São assim denominados devido a presença de três anéis aromáticos em sua estrutura. Eles bloqueiam os transportadores membranares dos neurônios pré-sinapticos que recolhem monoaminas neurotransmissoras do exterior e, portanto, maximizam a duração da sua ação nos neurônios pós-sinápticos, ao permitir que atuem na biofase durante mais tempo. A maioria dos tricíclicos bloqueia os transportadores de noradrenalina, dopamina e serotonina. Os ADT são usados no tratamento da depressão crônica ou profunda, e das fases depressivas na doença bipolar. Também usados no tratamento de dor neuropática (dor por disfunção nos neurônios das vias da dor) que não responde a opióides. Representantes. Os principais representantes são: Imipramina: protótipo dos ADT, apresentando efeito sedativo moderado. É indicada nos quadros depressivos, síndrome do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo e pode ser usada em alguns casos de hiperatividade e déficit de atenção. O efeito é notado após duas a oito semanas. Clomipramina: é um antidepressivo tricíclico, sedativo moderado, podendo ser utilizado para distúrbio obsessivo-compulsivo e como auxiliar na dor crônica. É muito utilizado, atualmente, no tratamento do transtorno do pânico. Amitriptilina: antidepressivo tricíclico com forte efeito sedativo e antienxaqueca. Pode ser utilizadono tratamento da depressão, dor crônica, enxaqueca e da neuropatia diabética dolorosa. Nortriptilina: antidepressivo tricíclico de efeito sedativo suave, podendo ser utilizado tanto na depressão quanto na profilaxia da enxaqueca. É importante frisar que este fármaco apresenta menos ação colinérgica e, portanto, é mais indicado para os idosos. Efeitos-Adversos. Disfunção sexual; Sedação; Efeitos anticolinérgicos (constipação, boca seca, retenção urinária); Mania (ilusões de grandiosidade e otimismo irrealista devido a uma excessiva elevação dos neurotransmissores), principalmente quando utilizados para tratar depressão bipolar; Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 3 Possibilidade de suicdio no incio da terapia (desespero devido continuao dos sintomas); Dependncia e sndrome de privao. Super-dosagem: arritmias ventriculares (devido ao excesso de catecolaminas que podem desencadear um tnus simptico) e alto risco com depressores do SNC. INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA (ISRS) Ao invs de atuar como os ADT, bloqueando toda a receptao de neurotransmissores em nvel sinptico, os ISRS atuam bloqueando especificamente a protena receptadora de serotonina (5-HT). Por esta razo, eles so menos perigosos que os tricclicos e no causam efeitos secundrios autonmicos, mas so possivelmente menos eficazes em casos de depresso profunda. Representantes. Os principais representantes desta classe so: Fluoxetina: antidepressivo de terceira gerao, inibidor seletivo da recaptao da serotonina, til no tratamento da depresso associada a distrbios compulsivos, hiperfagia (compulso alimentar) e da bulimia nervosa. Muitos endocrinologistas utilizam esta droga para aproveitar-se de seu efeito anorexgeno. classicamente conhecida pelo seu nome comercial Prozac, tambm conhecido como “plula da felicidade”. Paroxetina: inibidor da receptao da serotonina que tambm apresenta vida mdia longa, e que tambm pode cursar com interaes medicamentosas. til na depresso, no distrbio obsessivo-compulsivo, fobias e no transtorno do pnico. A Paroxetina pode ser associada com o Alprazolam em casos de depresso com ideao suicida. Sertralina: inibidor da receptao da serotonina til no tratamento da depresso, distrbio obsessivo compulsivo e pnico. considerado o iMAO mais seguro, podendo ser utilizado para idosos e pacientes cardiopatas, por apresentar menos interaes medicamentosas e por possuir vida mdia curta. Citalopram: inibidor da receptao da serotonina mais moderno, inclusive, que a Sertralina. O Escitalopram (Lexapro 10mg) um derivado do Citalopram de eficcia ainda melhor. Efeitos adversos. Nuseas; Diarreia; Anorgasmia; Perda de apetite; Agitao; Insnia; Aumento no tempo de sangramento do paciente Aumento na secreo de prolactina Dependncia e sndrome de privao. Super-dosagem: baixo risco. Pode ocorrer síndrome serotoninérgica (excesso de serotonina na fenda sinptica) quando em associao com inibidores da MAO. A trade clssica das manifestaes clnicas inclui alteraes do estado mental, motor e autonmico. OBS1: Efeito adaptativo ao ISRS: Tratamento inicial: autorreceptores inibit rios 5-HT1A expostos a altas concentraes de 5-HT; Diminuio do disparo neuronal e na liberao de 5-HT. Tratamento prolongado: dessensibilizao dos autorreceptores inibit rios 5-HT1A; aumento de liberao de 5-HT. INIBIDORES DA MONOAMINO-OXIDASE Os frmacos inibidores da MAO inibem a enzima monoamina oxidase (MAO), responsvel por metabolizar monoaminas como a noradrenalina, dopamina e serotonina, aumentando assim a concentrao sinptica destas e condicionando maior excitao dos neurnios que possuem receptores para estes mediadores. Existe dois subtipos especficos de MAO: MAO-A: possui como substrato essencial a noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT). Seu bloqueio desejado para o tratamento especfico da depresso. MAO-B: possui como substrato essencial a dopamina. Seu bloqueio desejado para o tratamento especfico da Doena de Parkinson. Os IMAO nunca so a droga de primeira escolha para o tratamento da depresso, sendo aconselhvel o seu uso em ltima instncia, uma vez que apresentam efeitos t xicos e adversos bastante eminentes. Os iMAOs causam uma inibio que irreversvel e no-seletiva, pelo que bloqueiam a ao dos dois subtipos da enzima (MAO-A e MAO-B). Esta caracterstica confere-lhes uma longa durao de ao, mas est tambm relacionada com os seus efeitos Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 4 adversos, uma vez que a inibio no-seletiva (e irreversvel), levando ao acmulo e consequente toxicidade de vrios dos subtratos da MAO, sobretudo a serotonina. Por este motivo, muitas vezes necessria a instituio de uma dieta alimentar especfica para reduzir o consumo de substratos da enzima, para evitar, por exemplo, a chamada reação do Queijo, caracterizada por sinais e sintomas simpticos (como hipertenso arterial) depois da ingesto de derivados da tirosina. Representantes. Fenelzina, Iproniazida,Tranilcipromina: so bloqueadores tanto da MAO-A como da MAO-B, ligando-se a estas enzimas de maneira irreversvel. Esto em desuso por apresentar efeitos colaterais mais intensos. Clorgilina: inibidor irreversvel da MAO-A utilizado para o tratamento da depresso, uma vez que MAO-A tem como substrato a NA e 5-HT. Moclobemida: inibidor reversvel da MAO-A. um antidepressivo muito seguro, mas pouco efetivo. Seleginina: inibidor irreversvel da MAO-B, sendo assim, um antidepressivo que tambm pode ser utilizado para o tratamento da doena de Parkinson (uma vez que esta doena est relacionada com a depleo da dopamina na via nigro-estriatal). Efeitos colaterais. Aumentam consideravelmente os nveis de 5-HT e NA, cujo efeito central gera euforia e excitao, e como efeito perifrico, uma exacerbao da ao do SN simptico. De um modo geral, seus principais efeitos colaterais so: Aumento do peso corporal Estimulao do SNC Inquietao, insnia Convulses com superdosagem Resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina (“reao do queijo”), como o queijo, a soja, ervilhas, etc., que promovem o aumento de precursores de adrenalina em nvel do SN. ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS um grupo representado por frmacos que no se enquadram nas propriedades dos ADT, dos iMAO ou dos ISRS. Na realidade, eles no tm nenhum mecanismo de ao comum (alguns so bloqueadores fracos da captao de monoamina). De um modo geral, apresentam resposta teraputica demorada como ADT e IMAO, mas com ao curta. Apresentam efeitos colaterais indesejveis e toxicidade aguda variveis, porm mais fracas que dos ADT. Os principais representantes a serem citados so: Mianserina: promove o bloqueio dos receptores 2, 5-HT2 e H1, embora no tenha nenhum efeito sobre a captao de monoamina. Seus principais efeitos adversos so sedao, convulses, reaes de hipersensibilidade; no apresenta efeitos da atropina ou cardiovasculares. Bupropiona: um antidepressivo inibidor da recaptao de dopamina que pode ser utilizado como adjuvante no tratamento do tabagismo, sendo mais seguro em superdosagens. Seus principais efeitos adversos so vertigem, ansiedade e convulses. utilizado principalmente quando o indivduo no responde bem ao uso de ISRS, uma vez que seu mecanismo de ao est relacionado com um receptor diferente. Tem uma vantagem por no interferir na libido do paciente, evitando disfunes sexuais. Em contrapartida, est mais associada com aumento dos riscos de crises convulsivas. Venlafaxina: um inibidor fraco da captao de 5-HT. Promove nusea, ansiedadee disfuno sexual (semelhante ISRS), alm de hipertenso arterial (ocorre aumento da presso arterial com o aumento da dosagem deste medicamento). considerado um potente antidepressivo, podendo ser utilizado em depresso refratria, isto , que no responde s outras medicaes. Mirtazapina: um antidepressivo noradrenrgico-serotoninrgico seletivo (realiza o bloqueio dos receptores α2- adrenrgicos, 5-HT2 e 5-HT3), apresentando um mecanismo de ao particular, que consiste no bloqueio de receptores serotoninrgicos p s-sinpticos. til em casos de depresso ansiosa, por apresentar efeito sedativo e regulador do sono. Alm da sonolncia, est envolvido com o aumento do apetite e ganho de peso. Trazodona: supe-se que inibem a recaptao de 5-HT Maprotilina e Reboxitina: inibem a recaptao de NA. VISO GERAL DO TRATAMENTO DA DEPRESSO UNIPOLAR O tratamento antidepressivo deve ser entendido de uma forma globalizada, incluindo as dimenses biol gicas, psicol gicas e sociais. As intervenes psicoterpicas podem ser de diferentes formatos, como psicoterapia de apoio, psicodinmica breve, terapia interpessoal, terapia comportamental, terapia cognitiva comportamental de grupo, de casais e de famlia. Os antidepressivos produzem, em mdia, uma melhora de 60 a 70% dos sintomas depressivos no prazo de um ms. A melhor maneira de escolher o antidepressivo seria responder seguinte pergunta: qual o melhor antidepressivo Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 5 pra quem? A escolha, portanto, deve ser baseada nas caractersticas da depresso, nos efeitos colaterais, no risco de suicdio, em outros distrbios clnicos, etc. Atualmente, duas classes mais utilizadas para tratar a depresso so os antidepressivos tricíclicos (Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina, Clomipramina) e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram). VISO GERAL DO TRATAMENTO DA DEPRESSO BIPOLAR O tratamento da depresso bipolar a parte mais desafiadora durante a abordagem teraputica do transtorno de humor bipolar, pois, como se sabe, os antidepressivos (principalmente os tricclicos) induzem instabilidade e alternncia rpida do humor, fazendo com que o paciente com depresso bipolar evolua para a sua fase manaca de forma mais rpida. De fato, comum que pacientes com transtorno bipolar apresentem transio de depresso para mania induzida ap s o incio de um antidepressivo. No entanto, o uso cuidadoso dessas drogas muitas vezes necessrio, pois o efeito antidepressivo da maioria dos estabilizadores de humor fraco demais. Podemos optar pelo uso de Paroxetina 20mg/dia. Estes frmacos, por questes bvias, no so necessrios durante a fase manaca da doena. OBS2: Ação do Lítio no transtorno de humor bipolar. Os sais de ltio funcionam como estabilizadores do humor (assim como alguns anticonvulsivantes) e, por esta razo, ainda representam o tratamento de escolha para a maioria dos casos de mania aguda e para a profilaxia de recorrncias das fases manaco-depressivas. O ltio administrado via oral na forma de Carbonato de Lítio. Embora seja bastante t xico em doses sricas elevadas (causando nuseas, vmitos e diarreias), uma opo extremamente vlida para o tratamento da depresso bipolar. Apresenta um mecanismo de ao complexo: inibio da liberao de catecolaminas; depleo de Fosfatidilinositol (IP); e reduo da produo de AMPc. Portanto, o Li+ responsvel por controlar a mania e a depresso (bipolar), e seus nveis sricos devem ser constantemente avaliados e mantidos na faixa teraputica entre 0,6 – 1,2mEq/L durante o seu uso.
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