ANTIFÚNGICOS - Prof.ª Juliana - P2 - Leonardo Muzzy

Prévia do material em texto

MUZZY, Leonardo A. – P2 
 
1 
 
Antifúngicos 
Antifúngicos 
Quando introduzimos os antibióticos falamos dos 
antimicrobianos que são fármacos que podem 
diminuir tanto a reputação desses microrganismos 
quanto levá-los a morte. A gente falou dos 
antibacterianos, todas as classes e dos 
antimicobacterianos e hoje vamos falar dos 
antifúngicos que é uma classe também de 
antimicrobianos.
As infecções fúngicas são chamadas de uma forma 
mais popular de micose - esse nome não tá errado, 
é um nome científico também e elas podem ser tanto 
cutâneas, subcutâneas ou até mesmo sistêmicas, 
até a década de 70, mais ou menos, o que a gente 
tinha eram realmente as infecções fúngicas que a 
gente chama de superficiais → São aquelas que 
atingem ali o tecido cutâneo e o tecido subcutâneo e 
quando essas doenças fúngicas são superficiais 
podemos chamá-las também de dermatomicoses ou 
dermatofitomicose que é quando essas infecções 
fúngicas se localizam no cabelo, pêlo, unha, pele, e 
também o grupo das candidíases que é um outro 
grupo de doenças fúngicas superficial que atingem 
as mucosas (oral, vaginal) e existe também essa 
candidíase sistêmica. As doenças fúngicas 
sistêmicas tiveram um grande BOOM a partir da 
década de setenta quando a gente teve o 
desenvolvimento de muitos antibióticos e 
principalmente antibióticos de amplo espectro. E 
quando esses antibióticos de amplo espectro atuam 
eles também acabam com a nossa microbiota e que 
são as bactérias que também competem ali por 
nutrientes com os fungos e com a utilização maciça 
desses antibióticos de amplo espectro, esses fungos 
que antes não causariam/não desenvolveriam uma 
doença em humano, começou-se a desenvolver e 
desenvolver de forma sistêmica, isso teve, 
realmente, um BOOM com o uso dos antibióticos de 
amplo espectro, mas também com outros fatores: 
Utilização de imunossupressores, o tratamento 
oncológico, que teve também um grande 
desenvolvimento a partir dessa época, até mesmo os 
portadores de HIV, as infecções fúngicas e 
oportunistas estão muito relacionadas ao estado 
imunocomprometido comprometido, por isso que 
a gente vê que é muito comum o paciente 
imunocomprometido apresentar a doenças fúngicas, 
infecções fúngicas, mas dentro das infecções 
fúngicas sistêmicas a gente tem a candidíase que ela 
pode ser invasiva (quando ela atinge não só mais 
tecido cutâneo, subcutâneo e mucosa, mas ela 
atinge o que a gente chama de candidemia). A 
meningite criptocócica que é uma meningite 
provocada pela família de Cryptococcus e a 
Aspergilose que é uma infecção fúngica pulmonar 
muito comum também nos pacientes 
imunocomprometidos causada por um fungo 
chamado Aspergillus. 
Pra gente entender como que esses antifúngicos 
atuam precisamos de relembrar algumas 
características desse micro-organismo. 
Os fungos são microrganismos eucariotos que tem 
ali uma certa especialização em relação às bactérias, 
em relação às organelas, às estruturas celulares, 
mas ele não possui mobilidade. Ele tem uma parede 
celular rica em quitina e uma membrana celular rica 
em ergosterol, que é como se fosse a nossa 
molécula de colesterol, que faz realmente essa 
diminuição da permeabilidade celular pros fungos. 
Temos principas grupos de fungos, então tem as 
leveduras (Cryptococcus que estão muito 
relacionados a meningite), os fungos semelhantes a 
levedura (grupo da Cândida, Candida albicans), 
porque eles possuem algumas diferenças 
estruturais, dentro das leveduras, temos os fungos 
filamentosos com micélio verdadeiro (Aspergillus) e 
os fungos de dimórficos (grupo dos Histoplasmas) 
que realmente possuem alguma diferença ali na sua 
morfologia. 
Se a gente olhar pra estrutura do fungo consegue 
entender onde que esse fármaco vai atuar pra tentar 
diminuir a replicação desse fungo ou levá-lo a morte, 
então temos, por exemplo, a Anfortericina que tem 
 MUZZY, Leonardo A. – P2 
 
2 
 
uma atividade de sobre a parede celular. A 
Griseofulvina que apesar de ser administrado de 
forma oral tem uma ação cutânea realmente bem 
limitada. O grupo da Flucitosina que atua a nível de 
DNA realmente impedindo a replicação do fungo. Os 
azóis, que é um grupo superfamoso que atuam aqui 
na síntese do ergosterol, a terbinafilina e naftilina 
que são antifúngicos de ação cutâneas - também vão 
atuar aqui na síntese da parede celular. E o grupo 
das Equinocandinas que atuam na parede celular, na 
membrana celular. 
Exemplos de dermatomicose → Infecções fúngicas 
superficiais, a onicomicose que é a infecção fúngica 
das unhas. Essas dermatomicoses muitas vezes elas 
são chamadas de tíneas ou tinhas e são causadas 
por três tipos de fungos mais prevalentes, temos a 
Tinea Capitis que afeta o couro cabeludo, a Tinea 
Cruris que ataca principalmente na área da virilha, 
Tinea Pedis que é a frieira ou pé de atleta e a Tinea 
Corpóris quando atua sobre várias regiões do corpo. 
A gente também tem a pitiríase versicolor que é o 
pano branco e pode ser também provocado por um 
fungo. E a candidíase que pode ser oral, mas tem 
candidíase sobre outras mucosas que são infecções 
superficiais. 
 
Aqui tem um quadro que mostra basicamente tudo 
que a gente vai falar hoje que são os principais 
representantes, os principais grupos de fungos, as 
leveduras, os fungos semelhantes as leveduras, 
os filamentosos e dimórficos, os principais 
representantes de cada grupo, a doença principal 
que ele produz e o tratamento. 
Podemos ver, por exemplo, o Criptococcus que é um 
fungo responsável pela meningite criptocócica que 
é uma doença fúngica sistêmica muito relacionada a 
imunodepressão e como ela é uma infecção 
sistêmica precisa de antifúngico de ação sistêmica, 
por isso que, por exemplo, a anfotericina é um dos 
principais utilizados e existem alguns triazóis, um 
exemplo é o fluconazol, mas existem outros que 
também podem ser utilizados. 
A cândida, que é um grupo enorme → Sapinho que 
é candidíase oral e a candidíase sistêmica. Então, 
existem antifúngicos de ação local e de ação 
sistêmica. 
Dentro dos fungos filamentosos esse grupo está 
muito relacionado as dermatomicoses, infecção na 
pele e nas unhas e temos a ação do itraconazol, que 
é um triazol. 
O Aspergillos que causa, principalmente, a 
aspergilose pulmonar temos também fármacos de 
ação sistêmica realmente que tem uma 
biodisponibilidade mais importante (Voriconazol, 
Anfotericina). 
E dentro dos fungos dimórficos são doenças 
realmente que chamamos de atípicas, que estão 
mais relacionados a áreas endêmicas, e que tem a 
utilização de fármacos com uma disponibilidade 
maior pra ter uma ação sistêmica melhor, vale 
lembrar que temos fármacos que apesar de serem 
administrados por via oral, tem uma ação local 
importante. 
Então quais são as principais classes de 
antifúngicos? Temos Anfotericina B que é um 
antifúngico chamado de poliênico e foi o primeiro 
 MUZZY, Leonardo A. – P2 
 
3 
 
antifúngico a ser desenvolvido. Temos o grupo da 
Flucitosina que também tem uma ação sistêmica 
importante. Os Azóis que são os mais conhecidos, e 
vieram realmente revolucionar a ação desses 
antifúngicos que até então eram muito tóxicos. As 
Equinocandinas e os Contra micose cutâneas que 
tem uma ação realmente mais superficial do que 
sistêmica, não que os de ação sistêmica não podem 
ser utilizados em infecções superficiais, mas existem 
casos em que a ação superficial também é 
importante. 
 
Só pra gente relembrar a estrutura da célula fúngica 
e a ação de alguns fármacos que a gente vai falar 
como da flucitosina, da anfotericina, dos azóis, das 
equinocandinas, da terbinafina que é um o fármaco 
também que atua pra infecção cutâneas. 
 
Começando pela Anfotericina B, ela foi o primeiro 
antifúngico a ser desenvolvido a partir de 
Streptomyces nodosus, é um antifúngico poliênico 
(tem uma estrutura molecular extremamentelipídica), por isso que muitas vezes eles são 
chamados de formulação lipídica da anfotericina B, 
porque realmente é uma solução bem lipofílica. Ela 
tem um espectro muito amplo, então atua sobre 
diversas classes de fungos, atua também contra 
leishmaniose, consegue atuar sobre alguns 
protozoários como da leishmania e ela é utilizada, 
principalmente, no tratamento de infecções 
sistêmicas, como a meningite e a aspergilose. 
Como que a ANFOTERICINA B age? Como ela é 
muito lipossolúvel consegue se ligar aqui a estruturas 
do ergosterol, que é aquele principal colesterol que 
constitui a membrana celular, quando ela se liga ao 
ergosterol acaba formando um poro naquela 
membrana e esse poro possibilita tanto o fluxo de 
potássio como de outras moléculas, fazendo com 
que haja um aumento da permeabilidade celular, o 
que leva a morte desse fungo, por isso que eles são 
considerados realmente fungicidas. Aquela mesma 
classificação que a gente utiliza pros antibacterianos, 
utilizamos também pros antifúngicos, ou eles são 
fungicidas ou eles são fungistáticos. 
Geralmente se utiliza a anfotericina num esquema de 
doses de ataque na finalidade de diminuir de forma 
muito rápida a carga fúngica e depois ela é 
substituída, muitas vezes, por antifúngicos mais 
modernos, como os azóis, como os triazóis pro 
tratamento prolongado de manutenção ou até 
mesmo na prevenção de recidiva. 
Por que que acontece isso com a anfotericina? 
Porque ela é muito nefrotóxica, então ela não deve 
ser utilizada por um tempo tão longo, por conta dessa 
nefro toxidade que ela produz. 
Ela pode ser utilizada em pacientes com pneumonia 
fúngica grave, meningite criptocócica grave, 
infecções disseminadas de uma das micoses 
endêmicas que foram aquelas provocadas pelos 
fungos dimórficos. 
 
Em relação a farmacocinética, a anfotericina por ela 
ser muito lipossolúvel tem uma baixa absorção oral. 
Quando que ela pode ser administrada via oral? 
Quando essa infecção fúngica tiver localizada no 
trato gastrointestinal e aí sim ela produz uma ação 
local e não sistêmica, mas na maioria das vezes ela 
 MUZZY, Leonardo A. – P2 
 
4 
 
precisa ser infundida lentamente por via 
intravenosa. Por que infundida lentamente? Por 
conta realmente da extrema lipossolubilidade dela 
essa questão da infusão está muito relacionada aos 
principais efeitos adversos da anfotericina que são 
aqueles relacionados a infusão, como febre, calafrio, 
hipertensão e tromboflebite. 
Como que a gente diminui a incidência desses 
efeitos adversos? Produzindo uma infusão bem 
lenta. Uma outra questão que pode acontecer 
também é a utilização de alguns outros fármacos, por 
exemplo analgésicos, antitérmicos e até mesmo anti-
histamínicos pensando numa reação de 
hipersensibilidade. 
Ela tem pouca penetração em tecidos e na barreira 
hematoencefálica. E como que a gente explica a 
utilização da anfotericina na meningite? Quando 
a meninge ela tá inflamada, ela tem o aumento da 
permeabilidade, a barreira hematoencefálica fica 
mais permeável por conta da inflamação e nesses 
casos a anfotericina ela tem uma ação realmente a 
nível central, mas está diretamente relacionado ao 
processo inflamatório. 
A anfotericina tem uma eliminação muito lenta por 
via renal, o que faz a meia-vida dela ser bem longa 
e por isso causar essa nefrotoxidade que é o que a 
gente chama de toxicidade cumulativa. Ela realmente 
produz uma lesão renal chamada de azotemia que é 
quando o rim ele tem uma disfunção na filtração 
glomerular e faz com que acumule, assim tem uma 
diminuição da sua velocidade de depuração e essa 
azotemia tá relacionada a um acúmulo de compostos 
nitrogenadas tipo ácido úrico, algumas proteínas, 
creatinina que se acumulam e promovem essa 
toxicidade, o que faz com que a anfotericina muitas 
vezes seja utilizada como numa fase inicial ali mais 
agressiva da doença e é onde as doses de 
manutenção seriam substituídas por um outro 
antifúngico. 
Assim como os antibacterianos, os antifúngicos 
também sofrem com as resistências e a resistência 
da anfotericina está muito relacionada a diminuição 
do ergosterol na membrana como uma tentativa de 
diminuir o efeito já que ela precisa se ligar a molécula 
de ergosterol pra produzir realmente aquele poro e 
se eu te diminuir a quantidade de ergosterol na 
membrana, eu diminuo a quantidade de anfotericina 
que vai se ligar. E um outro mecanismo de 
resistência da anfotericina pode ser a diminuição da 
afinidade da anfotericina com ergosterol, ele não 
se liga tão bem. 
Um outro grupo de antifúngico são as 
FLUCITOSINAS → Elas na verdade foram 
desenvolvidas pra ser um antimetabólito, ou seja, um 
antineoplásico, mas que no decorrer dos 
estudos/testes viram que as flucitosonas tinham uma 
ação antifúngica muito importante e ela começou a 
ser utilizada, principalmente, combinada com a 
anfotericina B pra tentar diminuir o mecanismo de 
resistência na anfotericina e aumentar o efeito, um 
efeito mais sinérgico. 
Se ele é um antimetabólito, qual que é o papel de 
antimetabólito? Seja ele um antineoplásico ou aqui 
como um antifúngico? É realmente produzir um 
metabólito tóxico que impeça a síntese de DNA. 
Sabemos que pra que haja a síntese de proteínas de 
DNA algumas moléculas elas são muito importantes 
e elas geralmente são produzidas a partir de reações 
enzimáticas. E o que que acontece com o 
antimetabólito? Na hora que ele se liga ali a uma 
enzima, por exemplo, que é responsável por 
metabolizar e produzir um cofator, esse cofator é 
produzido, mas ele é produzido de uma forma 
errada/de uma forma diferente/ de uma forma 
tóxica, ao ponto de que ele não vai ter o cofator 
importante pra síntese de DNA e não vai ter divisão 
de celular. Então, esse é o mecanismo da 
flucitosona. 
A anfotericina se ela for utilizada em combinação 
com a flucitosina, ela aumenta a permeabilidade da 
flucitosina e nós vimos que as anfotericinas elas 
abrem aquele poro permitindo que essa flucitosina 
chegue ao interior da célula de forma mais rápida. E 
chegando lá, essas flucitosona vão se ligar a essa 
enzima permeasse e a produção dos cofatores 
estará prejudicada ali, gera uns cofatores tóxicos 
na produção do DNA. 
 MUZZY, Leonardo A. – P2 
 
5 
 
 
Diferente da anfotericina eles têm uma ótima 
absorção por via oral, por isso que eles podem 
utilizados por via oral, distribuem bem pelos tecidos 
e penetra também na barreira hematoencefálica, 
o que faz com que eles sejam utilizados nas 
infecções sistêmicas, como também na meningite, 
ele tem uma eliminação renal importante que 
necessita de reajuste de dose em relação a 
pacientes com comprometimento renal, tem 
eliminação lenta do rins faz o que faz com que ele 
também tenha uma meia-vida longa. 
Como ele é um antimetabólito que interfere na 
divisão celular ele causa efeitos adversos 
hematológicos importantes, pode provocar uma 
trombocitopnia, neutropenia até mesmo uma 
depressão da medula óssea, uma aplasia de medula. 
Além disso, eles podem provocar uma disfunção 
hepática, porque são altamente metabolizados pelo 
fígado, isso é uma característica dos principais 
antifúngicos, eles têm uma metabolização hepática 
muito importante, interagem muito com o citocromo 
P450, então interage com muita coisa também, com 
muito medicamento e também pode produzir uma 
lesão hepática muitas vezes reversível quando 
retira o medicamento a gente tem ali o controle 
daquela função. Além disso, produzem também 
sintomas gastrointestinais, conhecido como 
enterocolite tóxica. Por quê? Numa dessas 
metabolizações a flucitosina se torna fluoracila que 
é um antimetabolico. E essa fluoracila causa uma 
intoxicação gastrointestinal, podendo gerar ali essa 
enterecolite. 
Algumas limitações do uso estão relacionadas, 
principalmente, a fármacos que produzem 
concomitantemente uma lesão hepática euma lesão 
renal. Então, por exemplo, o paciente tem tratamento 
do HIV que é muito comum ter essas infecções 
fúngicas oportunistas, se ele tiver em uso de alguns 
antirretrovirais ou até mesmo de algum 
antibacteriano, isso aumenta a possibilidade de 
hepatotoxidade, Zidovudina, Ganciclovir e até 
mesmo Trimetropim-Sulfametoxazol aumenta o risco 
de toxicidade. 
Tem o risco teratogênico, obviamente, por se tratar 
de um antimetabólito, ele interfere lá na síntese do 
ácido fólico que é também um dos fatores 
importantes pra divisão celular, por isso que ele tem 
esse risco teratogênico e quando ele é associado na 
a anfotericina isso pode aumentar ainda mais a 
nefrotoxicidade, assim precisa de um ajuste e uma 
avaliação da função renal pra utilização dele. Mas, 
como eu disse os dois, tanto a anfotericina quanto a 
flucitosina são fármacos utilizados, principalmente, 
num tratamento mais imediato das infeções 
sistêmicas que na maioria das vezes é seguido de 
um tratamento, por exemplo, com um triazol. 
 
Os azóis são a classe mais conhecida de 
antifúngico, foram desenvolvidos e trouxeram essa 
expectativa de uma melhora dessa toxicidade renal, 
dessa toxicidade hepática, apesar de ainda ter, mas 
eles foram desenvolvidos com essa finalidade. 
Eles são considerados fungistáticos e não fungicidas, 
apesar de que existem literaturas que falam que em 
grandes doses, em maiores doses, eles também 
funcionam como fungicida. São de amplo espectro 
e eles podem ser divididos em duas subclasses, os 
imidazóis e os triozóis. Qual que é a diferença entre 
eles? O número de nitrogênio que possui nesse 
núcleo azólico aqui. Se ele tiver só dois nitrogênios, 
ele vai ser chamado de imidazol. E se ele for com 
três nitrogênios ele é chamado de triazol - o fato 
desse triazol ter esse nitrogênio a mais aumenta a 
biodisponibilidade dele. Os triazóis são mais 
utilizados pra infecções sistêmicas, a ação dele é 
mais sistêmica. Já os imidazóis têm uma ação mais 
superficial, ou seja, são utilizadas mais de forma 
tópica do que de forma sistêmica, oral ou 
intravenosa. 
 MUZZY, Leonardo A. – P2 
 
6 
 
Mecanismo de ação → Se baseia na inibição da 
biossíntese do ergosterol se a gente não tem 
ergosterol, essa membrana ela fica mais 
fragilizada, pois o ergosterol tem uma finalidade de 
diminuir a permeabilidade celular, se eu não tenho 
ergosterol essa membrana ela fica mais frágil e ele 
consegue fazer essa inibição da biossíntese do 
ergosterol, porque ele inibe uma enzima que é 
uma enzima microcromossomal lá do citocromo 
P450, responsável pela sua desmetilação por 
transformar o lanosterol em ergosterol e esse 
lanosterol é insuficiente pra produção dessa 
membrana celular. Se eu não tenho essa enzima 
aqui responsável eu não vou ter produção de 
ergosterol e essa membrana vai ficar mais frágil. 
Os azóis são um grupo de antifúngicos com uma 
estrutura química semelhante, mas eles têm as suas 
particularidades em relação a farmacocinética, 
espectro e toxicidade. Ele é a primeira linha, hoje, 
pra várias doenças fúngicas graves, por quê? 
Porque eles apresentam o mesmo espectro de ação, 
por exemplo, da anfotericina, sem produzir aqueles 
efeitos nefrotóxicos. Então, a anfotericina que 
antigamente era utilizada no tratamento de primeira 
linha para a aspergilose, por exemplo, hoje não é 
mais, hoje existe um triazol que é o voriconazol que 
se tornou o tratamento de primeira linha pra essa 
aspergilose. 
Assim como anfotericina, a gente tem visto cada vez 
mais a resistência dos fungos aos azóis, isso se 
dá por mutações da enzima que os azóis bloqueiam, 
como também o desenvolvimento pelos fungos de 
bombas de efluxo em que aos azóis serem 
introduzidos ali eles são expulsos, funcionam como 
uma bomba de efluxo. 
As indicações mais comuns desse grupo, na verdade 
é bem ampla a utilização dos azóis, mas as 
candidíases, as aspergiloses, criptococose, 
histoplasmose, blastomicose, coccidioidomicose que 
é o paracoco e a profilaxia de infecções fúngicas 
invasivas.
 
 
Alguns representantes, principalmente, do triazóis 
que são aqueles de ação sistêmica e no final vemos 
um pouquinho dos imidazois. 
O FLUCONAZOL que é um dos mais conhecidos 
apesar dele ser o mais conhecido e muito utilizado é 
considerado um dos menos ativo, um dos menos 
potentes, eles tem espectro bem limitado pra 
levedura e fungos dimórficos, aquelas micoses 
endêmicas que a gente falou. E por conta desse 
espectro ele tem alguma utilizações mais 
específicas, como na profilaxia de infecções 
sistêmicas, na escolha para o tratamento pós-
indução da anfotericina, lembra que eu falei que a 
gente utiliza um fluconazol, um azol depois de fazer 
a indução da dose de ataque quando a gente tem 
uma meningite criptocóptica (atravessa a barreira 
hematoencefálica) e eles podem também ser 
utilizados pra candidíase mucocutânea (mucosa e 
pele) ou até mesmo nas candidíases sistêmicas. 
Podem atuar sobre as dermatomicoses que são as 
tíneas e a ptiríase versicolor. 
Em relação ao seu farmacocinético ele tem uma 
disponibilidade oral muito boa, tanto que ele pode 
ser administrado por via oral ou por via intravenosa, 
dos triazóis, o fluconazol é o que menos interfere 
nas enzimas do citocromo p450, mas ainda tem. 
Ele também é eliminado por via renal e se o paciente 
tiver alguma insuficiência renal ele precisa ser 
agitado. Por ser menos ativo e agir menos sobre as 
enzimas do citocromo p450, a gente fala que o 
fluconazol é o que tem o maior índice terapêutico, 
é um dos azóis mais seguro, dos triazóis mais 
seguros por conta disso. 
Tem uma meia-vida de vinte e cinco horas, que é 
considerada até um pouco alta, mas a gente vai ver 
 MUZZY, Leonardo A. – P2 
 
7 
 
que existem antifúngicos com uma ação ainda maior, 
uma meia vida muito maior do que essa. 
E em relação aos efeitos adversos, tá muito 
relacionado aos sintomas gastrointestinais, por 
uma ação local irritativa ali mesmo ou até mesmo por 
aquele desbalanço da microbiota, então náusea, 
enjoo e a hepatotoxicidade que tá relacionada 
citocromo p450, que ele tem muita afinidade por 
essas enzimas até porque o mecanismo de ação 
deles se baseia nisso, mas essa hepatotoxicidade 
dos triazóis, o fluconazol é o mais seguro. 
Trouxe aqui até algumas posologias usuais que a 
gente vê a utilização muito do fluconazol, por 
exemplo, para as dermatomicose geralmente se 
utiliza 150 miligramas por semana podendo estender 
até seis semanas. Nas candidíases 150 miligramas 
em dose única e se for uma candidíase de repetição, 
essa dose pode ser repetida após três dias. Então, 
utiliza hoje um comprimido, passa três dias toma 
mais um. E na candidíase oral, que é o sapinho, que 
deve se estender por mais tempo, que é 150 
miligramas por dia, de sete a catorze dias. 
 
Um outro representante dos triazóis é o 
ITRACONAZOL, comparado ao fluconazol ele tem 
espectro maior, ele consegue atuar sobre uma 
diversidade maior de fungos, a gente vê a utilização 
dele muito alta sobre as onicomicoses, que são as 
micoses de unha, e das dermatofitose também, 
micose de pele, de cabeça, a ptiríase, mas eles 
também podem atuar sobre as micoses endêmicas 
sobre o paracoco, que é o paracococidiomicose que 
produz também uma infecção pulmonar, mas tá 
muito relacionado aos pacientes 
imunocomprometidos e tem uma baixa atividade 
contra a cândida e aspergillus. Então, comparado 
aos flucanazóis, o itraconazol ele tem uma menor 
atividade contra cândida, mas a gente vê também a 
utilização do itraconazol, por quê? Porque como o 
fluconazol ele é muito utilizado acaba 
desenvolvendo resistência. A cândida começa a 
desenvolver resistência com o fluconazol que tem um 
espectro mais limitado e por isso que a gente às 
vezes vê a utilização de itraconazol. 
Em relação a farmacocinética a gente só tem o 
itraconazol por via oral, elaé melhor absorvida em 
pH ácido, então existe uma limitação com a utilização 
de alimento, a extensa atividade hepática, então ele 
tem uma maior chance de produzir 
hepatotoxicidade em relação ao fluconazol, por 
isso que a gente vê às vezes algumas orientações 
com a utilização dos antifúngicos de não beber, não 
utilizar bebida alcoólica ou então de alguns outros 
medicamentos que podem interferir por conta dessa 
sobrecarga hepática mesmo, que já acontece com 
utilização dos antifúngicos e também é de eliminação 
renal, assim como os outros em que precise de 
ajuste. 
Os efeitos adverso estão relacionados aos 
sintomas gastrointestinais e hepatotoxicidade e eles 
são contraindicados em pacientes portadores de 
insuficiência cardíaca, existem alguns estudos que 
mostram que o itraconazol pode ter uma atividade 
inotrópica negativa e aí piorar os sintomas da 
insuficiência cardíaca, mas isso acontece apenas 
com o itraconazol os outros ainda não foram 
relatados. 
 
São muitas as possibilidades, algumas infecções 
superficiais e aqui as infecções sistêmicas. Então, a 
infecção vaginal, a gente tem a infecção cutânea, 
bucal, ocular, infeção de unha que a gente vê que 
são períodos maiores e as infecções sistêmicas 
mesmo, aspergilose, criptococose não meningiana, a 
meningite criptocócica, enfim, várias possibilidades. 
Então, tem realmente um espectro maior do que o 
fluconazol. Não passa pela barreira 
hematoencefálica. 
 MUZZY, Leonardo A. – P2 
 
8 
 
 
O outro representante dos triazóis, que são 
antifúngicos que tem uma ação mais potente, são 
até muito caros, que é o POSACONAZOL ele é 
considerado o azol de maior espectro, ele é bem 
potente mesmo. Por isso que ele é muito utilizado pra 
tratamento de infecção fúngicas oportunistas em 
pacientes imunocomprometidos, principalmente 
cândida da candidemia mesmo, cândida invasiva e 
na aspergilose , e eles também podem ser utilizados 
em outras infecções oportunistas fúngicas também, 
mas a utilização dele fica restrita a essas infecções. 
Ele tem a administração tanto VO quando EV, mas 
ele tem uma baixinha na biodisponibilidade oral. 
Então, é necessário que se administre com os 
alimentos pra tentar aumentar essa 
biodisponibilidade, uma vantagem dele é que ele não 
é metabolizado pelo CYP 450, ou seja, a chance dele 
produzir uma hepatotoxicidade é menor, porém 
apesar dele não ser metabolizado por ela, pode inibir 
algumas enzimas do CYP e produzir interações 
medicamentosas importantes. Depois pegarem pra 
ver a bula desses medicamentos, vocês vão ver que 
eles interagem com muitos medicamentos, muitos 
mesmos e os sintomas são os principais dos triazóis. 
E o último representante dos triazóis é o que é o 
voriconazol. Um fármaco mais novo dos triazóis, ele 
também tem um amplo espectro e ele veio realmente 
pra substituir o tratamento da anfotericina B no 
tratamento da aspergilose. Então hoje ele é um 
tratamento de primeira linha. Além disso, atua 
também em outras infecções sistêmicas: candidíase 
invasiva, infecções graves. Ele também pode ser 
administrado por via oral e por via intravenosa, tem 
uma biodisponibilidade boa, altamente metabolizado 
pelo CYP, inibe e induz enzimas, ou seja, chances 
de hepatotoxicidade ele é maior e ele pode produzir 
algumas alucinações visuais e auditivas, mas que 
ainda não se sabe o porquê, mas é comum. 
Então, às vezes o paciente pode utilizar o voriconazol 
para o tratamento imediato das aspergiloses, 
intravenoso e dá sequência com a dose de 
manutenção por via oral ou até mesmo utilização da 
anfotericina seguida do voriconazol. 
 
E os imidazois, que eu disse pra vocês, como a 
biodisponibilidade deles é muito baixa por via oral, 
hoje eles são utilizados mais de forma tópica, aqui eu 
trouxe três principais, que é o miconazol, cetoconazol 
e o clotrimazol, mas a gente tem todos esses aqui, 
também são imidazois utilizados de forma tópica. 
O miconazol ele é muito utilizado pra infecções 
fúngicas genitais, principalmente a candidíase 
vaginal. por isso que ela tem utilização com pomadas 
intravaginais, como por exemplo, esse aqui onde 
você tem os aplicadores pra administração de cinco 
gramas, por exemplo, uma vez ao dia. 
 O cetoconazol é o primeiro representante dos 
azóis, só que ele produz, uma hepatotoxicidade 
muito importante. Ele é muito hepatotoxico por via 
oral. Então, hoje, seu uso ficou bem limitado por via 
tópica, até porque existem azóis muito melhores, e 
hoje eles são utilizados na forma de xampu, 
pomadas, soluções alcoólicas, pra doenças 
realmente mais cutâneas, dermatite ceborreica, 
tinias, aptiríase, andidíase, enfim, todas essas. 
 E o clotrimazol que é também muito utilizado pra 
essas doenças fúngicas genitais e dermatomicose. 
Nessa, na solução alcoólica, onde você faz a 
aplicação, por exemplo no couro cabeludo, pra 
tratamento da dermatite ceborreca, mas ele também 
pode ser utilizado na forma de pomada, intravaginal, 
óvulos, também são muito utilizados. 
 
 
 MUZZY, Leonardo A. – P2 
 
9 
 
 
Um outro grupo, eu acho que é menos conhecido 
por vocês de antifúngico são os equinocandinas. As 
equinocandinas são antifúngicos que foram 
sintetizados a partir do apergillus, que é um fungo e 
ele foi o primeiro antifúngico com ação na parede 
celular, a gente vê que a maioria deles agem sobre a 
membrana celular, esse atua sobre a parede celular. 
Ele é uma classe mais nova de antifúngico, tem uma 
atividade fungicida contra vários tipos de cândidas 
que já são resistentes aos azóis e também podem 
ser utilizados, obviamente contra os aspergillus, foi o 
fungo que deu ali origem a essa classe. 
 Produzem uma baixa toxicidade hepática e renal, 
poucas interações medicamentosas, o que fez essa 
classe ser considerada a mais segura entre todos os 
antifúngicos. Eles podem ser utilizados tanto por via 
endovenosa, quanto via oral, geralmente se faz a 
utilização da dose de ataques, seguida de doze de 
manutenção. 
 A capsofungina que é um dos representantes é a 
primeira escolha na candidamia, ou na Cândida 
invasiva e a segunda escolha aspergilose, já que a 
primeira escolha é um azol. 
E a micafungina e a anidalafugina são mais 
utilizados no tratamento na profilaxia da candidíase 
invasiva, como que eles agem? Como que a 
equinocandinas agem? Eles agem a nível de parede 
celular, eles vão inibir a síntese da parede quando 
eles se ligam aqui a essa beta glicano sintase, e 
quando eles se ligam nessa enzima, impedem a 
síntese de um polímero de glicose necessário pra 
manutenção da estrutura da parede celular. Como 
não tem a formação desse polímero, há perda da 
integridade da parede e esse fungo, ele não 
consegue sobreviver. 
 
Falamos daqueles que atuam mais de forma 
assistência, que tem uma ação sistêmica. Existem 
antifúngicos que tem uma ação muito local, muito 
superficial, e a gente vai falar um pouquinho de cada 
um deles. Como, por exemplo, os inibidores da 
escaleno epoxidase. Essa enzima, que esses 
fármacos inibem, elas são importantes pra a 
produção do ergosterol, então eles funcionam 
basicamente como os azóisas, atuam sobre outras 
enzimas também que sintetizam o ergosterol, apesar 
deles poderem serem administrados por via oral, 
como a terbinafina. 
A terbinafina é o representante aqui que pode ser 
administrado por via oral, ele tem baixíssima 
biodisponibilidade. Se eu não me engano depois de 
quatro por cento de biodisponibilidade. Porém, ele se 
acumula muito sobre alguns tecidos como pele, unha 
e tecido adiposo. Então, a ação deles é muito mais 
local do que sistêmica, por isso que eles são 
antifúngicos para micoses cutâneas e não para 
infecções fúngicas sistêmicas. Ele tem uma meia 
vida de duzentas a quatrocentas horas, por quê? 
Porque ele tem uma atribuição no tecido adiposo, 
então ele é liberado lentamente. 
A Naftilina e a Butenafilina elassó são 
administradas apenas em uso tópico. Não tem ação 
oral e elas tão muito utilizadas, isso que eu queria 
falar com vocês, que eu tava esquecendo... Muito 
utilizado nas dermatomicoses, principalmente nas 
micoses de unha e nas tinias de pé, de couro 
cabeludo e o tratamento dela como elas produzem 
uma ação muito local, eles podem ser mantidos por 
quatorze dias que essa meia-vida ela ainda continua, 
a ação contínua ainda por mais tempo. 
 MUZZY, Leonardo A. – P2 
 
10 
 
 
 Um outro fármaco também que pode ser utilizado 
nessa mesma intenção dos inibidores que a gente 
acabou de falar é a griseofulvina, quando ele surgiu 
foi muito utilizado nas infecções de unha e de cabelo, 
de cabeças, as dermatites, por quê? Porque eles 
também são administrados por via oral e produzem 
uma ação local. Ele é considerado um fungiestático, 
antimitótico. 
O que que ele impende? Ele realmente impede a 
mitose. Se não tem mitose não tem replicação, por 
isso que ele é um fungiestático. Eles, geralmente são 
utilizados por muito tempo, de seis a doze meses. 
Então, por isso que quando surgiu o terbinafina a 
griseofulvina ela perdeu um pouco essa utilização 
por conta do tratamento ser muito longo. Eles são 
administrados aqui em soluções cristalinas que são 
muito bem absorvidas no trato gastrointestinal, 
principalmente, na presença de alimentos 
gordurosos. E ela também vai fazer como a 
terbenafina faz, se acumular sobre unha, pele, pelo e 
tecido adiposo. Assim como todo antifúngico 
metabolização hepática e eliminação renal 
importante. 
 
Outros antifúngicos que são administrados por via 
tópica e com ação tópica: a nistatina ela tem uma 
ação bem parecida da anfotericina B, ela também é 
um poliênico, produz aqueles poros na membrana 
dos fungos, porém uma biodisponibilidade oral 
péssima e além disso ela pode produzir toxicidade se 
for administrada por via intravenosa. Então, a gente 
nem tem essa opção, não existe essa opção. 
Hoje, a nistatina pode ser utilizada, apesar dela ser 
administrada por via oral, ela não deve ser deglutida. 
Então, ela é muito utilizada, por exemplo na 
candidíase oral, no sapinho, onde o paciente, ele faz 
o bochecho, o gargarejo e cospe que é a solução oral 
aqui de nistatina. 
Usamos em criança, como a ação ela é muito local 
deve ser administrado diversas vezes ao dia. Mas ele 
também pode ser utilizado intravaginal pra algumas 
cândidas e em uma ação só, porque a gente vê muita 
utilização de nitatina com os zincos, aquelas 
pomadas infantis pra prevenção de assaduras, por 
quê? Porque ali é um ambiente muito propício ao 
desenvolvimento de infecções fúngicas, por conta da 
Cândida e também serve como prevenção dessas 
assaduras, tratamento e prevenção. 
 
E por último, o Ciclopirox. Ciclopirox, ele também 
tem uma ação, apesar deles não ter um mecanismo 
de ação ainda muito conhecida, a gente sabe que ele 
interrompe as síntese de DNA, porque ele inibe ali 
algum transporte de elementos essenciais, é eficaz 
principalmente pelos fungos que promovem ali as 
dermatomicoses, por isso que eles são utilizados 
sobre forma tópica, sobre a forma de esmalte, 
solução alcoólica, pomadas sobre as dermatites 
seborreias, a tinias, a candidíase e as onicomicoses 
que são as micose de unha. E, eles podem ser 
veiculados na forma de ciclopiroxiolamina ou 
ciclopirox, não muita diferença entre eles não, uma 
diferença realmente de compatibilidade com 
algumas formas farmacêuticas. 
 MUZZY, Leonardo A. – P2 
 
11 
 
 
O Katzung ele trata muito bem os antibióticos, o 
Gollan fala também, mas eu acho ele mais confuso, 
eu acho que nesse caso q katzung ele é melhor, tanto 
pra antibióticos, antifúngicos, etc.