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MUZZY, Leonardo A. – P2 1 Antimicrobianos Conceitos Gerais Classificação das bactérias a partir da coloração de Gram: ✓ Gram positivas ✓ Gram negativas As gram positivas são aquelas que coram, que retém o corante utilizado e por isso elas ficam roxas. Já as gram negativas por um mecanismo da própria membrana delas não vai possibilitar uma coloração tão efetiva por isso são rosadas. Por que uma se cora e a outra não? Isso está relacionado à constituição da parede celular da bactéria. As gram positivas possuem uma parede de peptídeoglicano muito mais espessa do que a quantidade de cadeias de peptideoglicano que compõe as gram negativas. O corante consegue penetrar nas positivas e nas negativas não, isso ocorre porque a parede das negativas de peptídeoglicano tem uma membrana externa que é composta por lipopolissacarideos e ela possui alguns canais hidrofílicos de porinas. Sendo assim, a membrana das negativas possuirá maior resistência do que as positivas, por isso o corante não consegue adentrar nessas bactérias. Quem sintetiza essas paredes de peptídeoglicano são as transpeptidase, enzimas que fazem parte das bactérias, e o objetivo delas é construir essa grande parede para que as bactérias se mantenham resistentes. São fármacos que possuem uma atividade contra micro-organismos, fazendo com que haja a inibição do seu crescimento ou provocando a sua destruição Entre os cocos gram positivos mais relevantes temos: ✓ Estreptococos ✓ Estafilos ✓ Enterococos Gram negativos: ✓ Neisserias ✓ Moraxellas Bacilos das gram positivas: ✓ Liesteria ✓ Clostridium (que possui ação mista) Bacilos gram negativos: ✓ Pseudomonas ✓ Hemofilos ✓ Enterobactérias (um grupo muito grande, as principais são klebisiela, escherichia, salmonela, shigella). Antimicrobianos MUZZY, Leonardo A. – P2 2 Essas substâncias podem ser naturais, muitos dos nossos antibióticos foram formulados a partir de outros micro-organismos (por exemplo penicilina). Além disso, podem ser sintéticas. De uma forma geral, os antimicrobianos são fármacos que agem de sobre micro-organismos (bactérias, vírus, parasitas) inibindo seu crescimento ou provocando a sua destruição. Os antibióticos são uma classe específica dentro dos antimicrobianos, os antimicrobianos são uma classe muito ampla, são fármacos que atuam sobre diversos micro-organismos. E quando falamos de antibióticos são aqueles fármacos que produzem a antibiose, ou seja, impedem o crescimento e a destruição de bactérias. Eles têm uma atividade específica e exclusiva para estruturas próprias daquele microrganismo ou para estruturas que podem até existir no nosso corpo, mas que não provocam efeitos tóxicos. Quais são os principais alvos? Se queremos diminuir e inibir o crescimento de uma bactéria ou provocar sua destruição vamos: ❖ Inibir enzimas envolvidas na síntese da parede celular de bactérias e fungos. Existem antibióticos que vão inibir a transpeptidase, ou seja, se eu não tenho enzimas para juntar essas cadeias de polipeptídioglicano não vai haver a construção da parede isso faz com que haja a lise dessa bactéria. ❖ Atuar sobre os ribossomos bacterianos, ou seja, trabalham na inibição da transdução dos sinais, não tem síntese proteica, não tem DNA, impede o crescimento da bactéria ❖ Atuar em enzimas necessárias para síntese de nucleotídeos e a replicação do DNA, o que vai impedir o crescimento dessa bactéria. Tudo começou com a penicilina em 1928 (contou a história da descoberta que o pesquisador fez uma pesquisa esqueceu fungos em uma placa de Petri e quando esses fungos cresceram as bactérias não se multiplicavam no meio, em seguida ele isolou o penicilium e desenvolveu a penicilina). Depois disso houve outros marcos: Estreptomicina, cefalosporina que revolucionou o tratamento da penicilina, vancomicina que veio tratar algumas bactérias resistentes a cefalosporinas e as penicilinas, os carbapenêmicos que é a última linha de tratamento para infeções hospitalares, revolucionou esse tratamento, mas hoje há a resistência desse fármaco, as quinolonas em 1980 que revolucionou o tratamento de doenças dos tecidos moles, de trato respiratório. E aí entre 1980 à 2000 não conseguia mais desenvolver nada e aí que as resistências começaram a acontecer de uma forma mais acelerada, somente em 2000 tivemos outros fármacos que foram desenvolvidos (desde as quinololnas), fármacos mais sintéticos, que vieram com a finalidade de melhorar o espectro dos antibióticos que já estavam ficando resistentes à maioria das bactérias. Os antibióticos eles podem ser classificados de três formas: ✓ Mecanismo de ação ✓ Estrutura ✓ Ação antibiótica Em relação a sua estrutura química: Existem diversos grupos, visto que as estruturas são bem diversificadas. ✓ ß-LACTÂMICO que sua principal característica é possuir um anel beta lactâmico. Ex: Penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos, monolactâmicos. ✓ SULFONAMIDAS e as drogas relacionadas que tem um grupamento sulfa em sua estrutura. Ex: Sulfametoxazol e dapsona MUZZY, Leonardo A. – P2 3 ✓ QUINOLONAS porque ela carrega um anel quinolônico na sua estrutura. Ex: Ciprofloxacino, levo, norfloxacino. ✓ MACROLÍDEOS Ex: Azitromicina e eritromicina ✓ TETRACICLINAS por conta dos quatro anéis em conjunto. Ex: Doxiciclina ✓ POLIÊNICOS que são antibióticos que constituem uma cadeia muito longa de peptídeos por isso o seu nome poliênicos. Ex: Anfotericina B, nistatina. ✓ DERIVADOS DE NITROBENZENO que carregam um átomo de cloro, por isso o nome clorafenicol. ✓ AMINOGLICOSÍDEOS que são glicosídeos aminados. Ex: Gentamicina, clindamicina. ✓ GLICOPEPTÍDEOS que é a junção de peptídeos com carboidratos. Ex: Vancomicina e a teiclopanina ✓ POLIPEPTÍDEO que são várias cadeias de peptídeos juntas. Ex: Polimixina B, bacitracina. Existe a sua classificação de acordo com seu mecanismo de ação. São cinco principais mecanismos de ação. ✓ Existem aquele que inibem a parede celular, que vão agir sobre aquela enzima da transpeptidação. Ex. betalactâmicos e os glicopeptídeos. ✓ Os que inibem a membrana celular. Ex. Polimixinas, daptomicina, fosfomicina. ✓ Os que inibem a síntese proteica, que agem no RNA ribossômico. ✓ Os que tem ação sobre a estrutura do DNA. ✓ Os que atuam dificultando ou inibindo a síntese da purina e do ácido fólico realmente impedindo a síntese de nucleotídeos. Ex. Sulfamidas e trimetroprim. A gente vai falar desses fármacos de acordo com essa divisão basicamente. Mas eles também podem ser classificados de acordo com a sua ação antibiótica. Esses fármacos podem ser: ✓ Bactericidas quando eles levam à destruição, à lise bacteriana. Ex: Beta- lactâmicos, aminoglicosideos, glicopeptideos, quinolonas. ✓ Bacteriostáticos quando impedem o crescimento, a multiplicação da bactéria. Ex: Macrolídeos, tetraciclinas, lincosamidas, afenicois. ✓ E existem aqueles que são bactericidas e bacteriostático. Essa ação pode ser tanto pela sua dose (doses mais baixas bacteriostáticos, doses mais altas bactericidas) ou porque às vezes são bactericidas em umas bactérias e em outras como bacteriostáticos. Ex: Nitrofurantoína, sulfonamidas, eritromicina. Pensando nesse mecanismo de ação, no alvo desses fármacos, vamos falar dos mecanismos de resistências dos antibióticos. O que a gente sempre fala é que a resistência ela é gerada devido ao uso inadequado dos antibióticos, a forma inadequada da exposição dos antibióticos ao organismos, mas na MUZZY, Leonardo A. – P2 4 verdade essa resistência está mais relacionada a uma própria adaptação dessa bactéria que acontece por alterações genéticas. Dentro das bactérias existem algumas enzimasque são muito importantes para a manutenção e replicação dessa bactéria e o que acontece nessa resistência? A resistência ela ocorre devido a adaptações, alterações genéticas na estrutura, na formação dessas bactérias e essas alterações fazem com que essas enzimas atuem de forma a aumentar a seletividade daquele antibiótico. Então assim, também existe uma relação com o uso inadequado dos antibióticos, mas não será esse uso que provoca essa adaptação, essa adaptação é própria da bactéria. É óbvio que quanto mais essa bactéria for exposta a esse antibiótico mais alterações/adaptações ela vai sofrer para tentar se manter resistente a ele. Quando isso ocorre, devemos utilizar antibióticos de espectro mais amplo, ou seja, aqueles que tem uma maior possibilidade de atingir bactérias, esses são menos eficazes e mais tóxicos. Outra coisa muito importante é quando a gente utiliza o termo “flora bacteriana” a gente não pode falar flora, pois o coletivo de bactéria é microbiota. Inibidores da parede e membrana celular São fármacos que atuam provocando a lise dessa bactéria ao deixá-la ser mais suscetível, visto que vai haver a quebra da parede celular, da membrana celular e a bactéria fica suscetível ao meio. Dentro dessa classe, nós teremos quatro grandes subclasses: beta-lactâmicos, glicopeptídeos, polimixinas e daptomicina. Sendo os dois primeiros inibidores da parede e os dois últimos inibidores da membrana. Inibidores da parede celular Os beta-lactâmicos constituem uma classe muito diversificada de antibióticos e é a primeira classe que foi descoberta, a penicilina. Sua caraterística principal é esse anel beta lactâmico que existem em todos os seus representantes. Seus representantes são: Penicilina, cefalosporina, carbapenêmicos e os monobactâmicos. Como eles possuem esse anel betalactamico, o seu mecanismo de ação ele acontece a partir da síntese da parede celular. Eles vão interferir na reação de transpeptidação que é a responsável pela síntese celular da parede bacteriana. Os peptídeosglicanos precisam se unir, e as cadeias se unem a partir de uma reação enzimática, a partir da transpeptidase. Os beta- lactâmicos se ligam a essa transpeptidase e promovem a inibição → Se eu não tenho essa enzima, eu não vou ter essa transformação do peptídeoglicano e a parede celular não consegue se formar e aí ocorre a lise da bactéria. O espectro de ação de um beta-lactâmico é determinado por dois fatores: ▪ Capacidade de penetrar nessa membrana externa e na parede celular; ▪ Capacidade de inibir a transpeptidase (PBP). Nas gram positivas, apesar de serem estruturas maiores, bem espessa, estão disponíveis para ação dos beta-lactâmicos. Já as gram negativas elas possuem essa membrana celular composta por MUZZY, Leonardo A. – P2 5 lipopolissacarídeo e canais de porinas (uma característica mais hidrofílica) que dificulta o acesso dos beta-lactâmicos. Então, a gente fala que os beta lactâmicos possuem uma ação melhor, um espectro maior sobre as bactérias gram positivas e uma certa resistência natural da própria bactéria sobre as gram negativas. A capacidade de inibir a transpeptidase está relacionada com a afinidade desse antibiótico com essa enzima, o que se fixar melhor a enzima tem uma ação melhor sobre ela. A estrutura química básica de qualquer penicilina é o anel beta-lactâmico + um anel tiazolidínico, a junção desses anéis forma o ácido 6-aminopenicilânico e esse ácido é a atividade ESSENCIAL desse antibiótico. O que vai diferenciar as penicilinas serão os radicais R no final (R) que fazem a diferenciação entre a penicilina, a ampicilina e a amoxicilina. O grande problema das penicilinas está relacionado a sua susceptibilidade a beta- lactamase, que é um tipo de transpeptidase, existem diversas isoformas dessas enzimas (existem mais de 100 tipos de betalactamase). E aí essas bactérias são capazes de clivar os dois anéis e aí há a conversão do ácido 6-aminopenicilânico em ácido peniciloico (inativo) que não consegue inibir a transpeptidase que é tão importante para síntese da parede celular da bactéria. A penicilina foi descoberta pelas observações do Alexander Fleming na colônia de penicilium não deixando as bactérias se multiplicarem. Atualmente, temos diversas penicilinas e elas são classificadas de 5 formas: ✓ PENICILINAS NATURAIS → Existem dois tipos disponíveis no mercado: Penicilina V e a G. Todas elas são muito sensíveis à ação do ácido clorídrico, sendo assim se inativam na presença desse. Por isso a G tem que ser administrada por via injetável (por ser a mais instável na presença do ácido) e a V oral. Elas atuam contra bacilos e cocos gram positivos por conta da estrutura da sua parede celular, mas também vão atuar sobre alguns cocos gram negativos (por isso utilizado no tratamento da gonorreia → Neisseria). São fármacos de um espectro considerável (maioria das anaeróbias e espiroquetas), seu grande problema mesmo é a sua instabilidade até mesmo na sua preparação (ela deve ser preparada antes da utilização) por isso ela vem cada vez mais sendo menos utilizada. E tem uma susceptibilidade enorme sobre a ação das betalactamases. ✓ PENICILINA ANTIESTAFILOCOCICAS → São resistentes a um tipo de betalactamase estafilocócica. São mais hidrofóbicas, ou seja, tem mais dificuldade em atravessar aqueles canais de porinas das gram negativas, por isso são mais utilizadas nas infeções gram positivas. São mais utilizadas em infeções de pele e tecido mole por conta dessa hidrofobicidade. Apresenta efeitos gastrintestinais importantes o que dificulta a sua utilização por via oral. Então a gente vai ter todos esses aí utilizados por via injetável (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, meticilina) essa última ela foi desenvolvida para revolucionar o tratamento * A betalactamase que vai fazer a conversão do ácido 6- aminopenicilânico em ácido peniciloico que é uma forma inativa. Sem o ácido 6-aminopenicilânico o betalactâmico (fármaco) não consegue inibir a transpeptidase. MUZZY, Leonardo A. – P2 6 das doenças estafilocócicas e hoje já existem diversas cepas de estafilococos resistentes a meticilina. ✓ AMINOPENICILINAS → No seu radical R é adicionando um amino eletropositivo que aumenta a difusão pelas porinas, ou seja, eles conseguem atuar sobre alguns gram negativos que as penicilinas estafilocócicas não conseguem, mesmo que eles atuam em alguns gram negativos tendo um espectro mais amplo, eles continuam sendo sensíveis à betalactamase. Temos dois grandes representantes que é a AMPICILINA utilizada nas doenças enterocócicas e nas meningites e a AMOXICILINA, utilizada por via oral em doenças otorrinolaringologicas não complicadas, na endocardite e no tratamento associado do H. pylori. ✓ CARBOXIPENICILINAS → Há adição de um grupo carboxila negativa ao radical R aumentando a sua resistência à betalactamase e o seu espectro. Em altas doses consegue ultrapassar pelos canais de porinas e são muito utilizadas em doenças causadas por gram negativas (Pseudomonas e as enterobactérias). Representantes: Carbenicilina e a ticarcilina. ✓ UREIDOPENICILINAS → Há adição de uma cadeia lateral positiva e uma negativa no radical R e ela fica mais potente que a carboxipenicilinas, mas com o mesmo espectro. Repesentantes: Piperacilina e mezlocilina que são utilizadas para a klebisiella e enterococos resistentes à carboxi. A grande diferença que vai ocorrer entre as penicilinas vai ser o radical R que está sendo adicionado naquela estrutura básica e o objetivo dessa adição é aumentar o espectro ou a resistência às betalactamases. Quando adicionamos um radical na estrutura base da penicilina, ela ficará mais resistente à betalactamase,isso está relacionado a características farmacocinéticas desses antibióticos. Uma penicilina de amplo espectro ela tem que ser hidrofílica. Por quê? Nas gram positivas os peptídeosgalicanos ficam mais expostos, fica fácil para elas atacarem, as betalactamases ficam todas expostas, bem na superfície da parede celular. Enquanto nas gram negativas as betalactamases ficam no espaço periplasmático e aí ela vai precisar atravessar e a única forma dela fazer isso é pelas porinas e aí ela precisa ser mais hidrofílico, se ela for mais hidrofílica ela vai conseguir atingir as betalactamases tanto na gram positiva quanto na negativa. Porém, se ela for hidrofóbica ela não vai conseguir penetrar a membrana e não vai conseguir atuar sobre as gram positivas. Por isso, que algumas bactérias gram negativas são inerentemente resistentes aos betalactamicos de espectro estreito simplesmente em decorrência da barreira de permeabilidade constituída por sua membrana externa. Então a adição do radical à estrutura da penicilina é na tentativa de aumentar o espectro ou de deixá-la mais resistente às betalactamases. Amplo espectro → Ampicilina, amoxicilina, piperacilina, ticarcilina, carbenicilina e mezlocilina. MUZZY, Leonardo A. – P2 7 Esse mecanismo de resistência das penincilinas se dá por uma mutação das betalactamases, o que faz com que o betalactâmico não se ligue mais à enzima ou dificulta a ligação quando diminui a afinidade, podendo anular a ligação da enzima ou diminuir e dificultar essa ligação. As gram positivas expressam mais essas enzimas (betalactamases) enquanto as gram negativas expressam menos, a gente pode pensar que já que as gram positivas tem mais são mais resistentes a ação dos betalactâmicos, porém as gram negativas continuam mais resistentes aos betalactâmicos tanto pela questão da membrana quanto pela localização das betalactamases, pois elas ficam no espaço periplasmático e o fármaco precisa de ter uma composição mais hidrofílica para que consiga chegar aqui e se ligar a essas enzimas no espaço periplasmático, então é mais um motivo porque as gram negativas conseguem ser mais resistentes à ação da penincilina. Então para tentar diminuir esse mecanismo de resistência das betalactamases foi desenvolvida uma molécula que fosse capaz de inativar essa enzima, que são os inibidores da betalactamase. Na imagem tem a estrutura de uma penincilina e a estrutura de um inibidor de betalactamase, a gente vê que a estrutura é bem parecida, ou seja, também tem afinidade pelas betalactamases e não impedem que elas clivem essa ligação aqui, então hoje a gente vê muito mais a utilização de penincilina associada aos inibidores de betalactamase do que aquelas utilizadas de forma isolada. Temos três tipos de inibidores: ✓ Ácido clavulânico que pode ser sintetizado a partir do potássio que é o clavulanato de potássio, ✓ Sulbactan que é muito associado a ampicilina. ✓ Tazobactam que é associado a piperacilina (Pipetazo ®). Só existem duas formas de combater a resistência: Mudar a estrutura da penicilina ou adicionar uma substância que iniba essa enzima. Não resolveu o problema, pois existem bactérias resistentes aos inibidores das betalactamases. Em relação à toxicidade, é muito rara, mas pode acontecer e o principal efeito é relação com a hipersensibilidade. Esses anéis betalactâmicos podem reagir com algumas proteínas humanas e formar o conjugado betalactâmico-proteína e essa proteína é capaz de desencadear a reação de hipersensibilidade por ter características antigênicas, podendo ocasionar quadro de anafilaxia. Pacientes alérgicos à penicilina, geralmente são alérgicos/hipersensíveis a todas elas, pode até ser que exista alguma penicilina ou betalactâmico que ele não se torne alérgico, mas por conta das reações cruzadas a reação pode acontecer com mais de um tipo de betalactamico. Esta anafilaxia acontece mais ou menos uma hora após a utilização do fármaco e tem a característica de uma crise anafilática mesmo, broncoespasmo, angioedema e até mesmo colapso cardiovascular. MUZZY, Leonardo A. – P2 8 Aqui nós temos as principais penicilinas utilizadas: Temos as penicilinas naturais que tem a dose diferente das demais, que utilizamos a medida de unidade ao invés de miligramas. As penicilinas antiestafilococos e as penicilinas de espectro ampliado: O livro juntou as aminopenicilinas, carboxipenicilina e as ureidopenicilinas. A gente vê o ajuste de dose em relação à depuração de creatinina, a maioria dos antibióticos são depurados exclusivamente pela via renal e os metabólitos produzidos ali podem gerar alguma toxicidade, o que faz com que a maioria dos antibióticos precisem ser reajustados em um caso em que o clearance esteja diminuído, tanto pela função quanto por algum metabolito nefrotóxico. As cefalosporinas também são betalactâmicos e qual a diferença deles? A cefalosporina tem um anel acessório que faz ela ter seis membros, o que amplia seu espectro e da maior estabilidade, elas geralmente podem ser utilizadas em pacientes com alergia não potencialmente fatal à penicilina. São classificadas em gerações e essa classificação está relacionada ao seu espectro. Os de primeira geração tem um espectro mais estreito, aí vai os de segunda e terceira, até chegar nos que conseguem abranger bactérias mais resistentes. Quando a cefalosporina foi desenvolvida, através de um fungo Cephalosporium, foi desenvolvida realmente para tentar aumentar o espectro dos betalactâmicos, pois só existia a penicilina, então existem características peculiares de cada uma. As de primeira geração são a cefazolina, CEFALEXINA, cefalotina e só temos um representante de uso parenteral que é a CEFAZOLINA os outros todos são de uso oral. Como são de primeira geração atingem gram positivas e muitos estrepto e estafilococos, também pode atuar sobre algumas enterobactérias e algumas gram negativas, como a E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, mas são muito resistentes à maioria das gram negativas, por causa das suas características que já comentamos, por isso tem o uso limitado. As cefalosporinas de uso oral são muito usadas em infecções do sistema urinário, infecções causadas por estafilococos e estreptococos, mas também podem ser utilizadas em celulites e abcessos de tecidos moles, como é de uso oral, deve-se evitar utilizar em infecções sistêmicas. A CEFAZOLINA de uso parenteral é muito utilizada em profilaxia cirúrgica ou infecções estafilococicas e estreptocócicas em pacientes com história de alergia à penicilina, mas ela não ultrapassa a BHE, por isso não é usada em tratamento de meningites. Como é IV e pode ser IM, é muito usada em infecções sistêmicas e bacteremias. Melhorando um pouco as cefalosporinas, temos aqui as cefalosporinas de segunda geração, elas são divididas em dois grandes grupos: ✓ As de atividade aumentada pelo H. Influenza, que está muito associada às pneumonias MUZZY, Leonardo A. – P2 9 adquiridas da comunidade. Representantes: Cefaclor, cefamandol, cefonicida, cefuroxima, cefprozila. ✓ Os que tem atividade aumentada em bactérias anaeróbias. Representantes: Cefoxitina, cefmetazol e cefotetana. Então, essa segunda geração é uma versão melhorada da primeira, ou seja, ela vai agir contra alguns microrganismos que são resistentes as cefalosporinas de primeira geração, aumenta um pouquinho a cobertura de micro-organismos gram negativos, que na primeira geração tinha muito pouco, mas tem uma ação muito pequena ou não tem ação sobre as enterococos e p. aeruginosa que são bactérias gram negativas. Então, ela age sob a kleibisiela, mas ainda não consegue atuar sob os enterococos e aeruginosa. As de uso oral são usadas pra infecções das vias aéreassuperiores, sinusite, otite, pneumonias adquiridas não complicadas e temos a cefoxitina, cefmetazol e cefotetana para infecções anaeróbias mistas que conseguem cobrir um pouco aqui as peritonites, doença inflamatória pélvica. Temos também a cefuroxima que é mais usada no tratamento da pneumonia (adquirida na comunidade) porque tem uma atividade sobre os Haemophilus (influenza e pneumoniae) mais ampla. Temos os de terceira geração, ainda na tentativa de melhorar a versão anterior, tem todos esses representantes, dentre eles a CEFTRIAXONA que é muito conhecida e só tem dois representantes para a via oral (cefixima e cefpodoxima). Quanto mais melhora o espectro desses fármacos, mais são usados em bactérias mais resistentes e mais são veiculados em forma de uso parenteral, diminui a chance de uso por via oral, pois são muito usados em infecções resistentes e mais graves. A terceira geração fica mais resistente às betalactamases, muito ativas em relação as gram negativas, pois até então não tinha isso com as demais (E coli, haemoffilus, kleibsiella proteus, citrocacter), e fica menos ativas contra as gram positivas. As de segunda geração atuam mais contra as gram positivas, agora com essa mudança de estrutura a terceira geração age mais com gram negativa e menos com gram positiva. As de terceira atravessam a BHE, então são utilizadas contra meningites, mas não possuem uma ação confiável ainda contra algumas espécies de Enterobacter por conta das betalactamases de espectro ampliado que as enterobacter produzem. Indicação → Utilizadas em doenças provocadas por bactérias resistentes, infecção de vias respiratórias inferiores, terapia empírica da sepse, infecção gonocócica não complicada, infecções hospitalares por gram negativas principalmente as causadas por P. aeruginosa (ceftazidima) e a ceftriaxona e cefotaxima no tratamento da meningite por conta de atravessar a barreira hematoencefálica. Na quarta geração só tem um representante que é a CEFEPIME que nós temos em duas dosagens: De um e de dois. É uma geração que tem um bom espectro em gram positiva e gram negativa incluindo uma atividade antipseudomonas, muito utilizadas em infecções hospitalares, são mais resistentes a betalactamases e tem uma meia-vida mais longa que as de terceira geração, o que permite que elas sejam usadas em doses menos frequentes. Uso exclusivo hospitalar. A quinta geração foi descoberta em 2005, no MUZZY, Leonardo A. – P2 10 mercado brasileiro tem a CEFTAROLINA que é caríssimo, quanto maior a geração maior o valor, e precisa de uma autorização e uma justificativa para sua utilização, pois existem as considerações para a utilização destes fármacos. Tem atividade microbiana contra S. aureus resistentes a múltiplos fármacos, muita utilizada no S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e resistência intermediária à vancomicina (VRSA). Por isso seu uso se dá em tratamentos de pneumonia adquiridas da comunidade resistentes a outros antibióticos e algumas infecções de pele. Só tem ele de uso hospitalar (IV), assim como o de quarta geração que tem uso exclusivo hospitalar. A única que não tem depuração renal importante é a ceftriaxona e se torna mais segura em pacientes com comprometimento renal. Ainda como representante dos betalactamicos, temos os MONOBACTAMICOS e os CARBAPENÊMICOS. A mudança na estrutura molecular destes fármacos faz com que realmente eles sejam mais específicos para algumas bactérias. A diferença dos monobactamicos para a penicilina se dá por um anel monocíclico na sua estrutura, o que faz com que os monobactamicos fiquem limitados a ação sob gram negativos anaeróbios (inclusive as P. aeruginosas) e não tem atividade nenhuma sob gram positiva e anaeróbica, o que vai contra a principal ação dos betalactâmicos que vimos (penicilinas). Sendo assim, a ação dos monobactâmicos vai ser voltada para as bactérias gram negativos anaeróbias. As gram postivas não são nada sensíveis a eles. O espectro se assemelha a cefalosporina de terceira geração, porém são mais resistente às betalactamases. Ultrapassam a BHE, por isso também são utilizados nas meningites (doenças do SNC) e pode ser usado em pacientes com histórico de alergia a penicilina por conta dessa sua alteração estrutural. Indicações → São drogas antipseudomonas e são utilizados em infecções graves (pneumonias, meningites e sepse causada por gram negativa principalmente causadas por Pseudomonas), fármaco de uso hospitalar e só tem um representante que é o AZTREONAM (muito caro) e também precisa de uma justificativa para a sua utilização, são pra patógenos múltiplos resistentes a outros antibióticos. Para finalizar os betalactâmicos agora vamos pros CARBAPENÊMICOS. O nome se dá por causa do átomo de carbono que se liga ao anel carbapenema, são drogas de espectro bem amplo atuando em bactérias gram positivos, negativos, anaeróbios. A última linha das doenças e infecções hospitalares, usado quando paciente não responde a mais nada → Vieram como salvadores da pátria. Quando o paciente tá usando meropenem é porque já tentou vários e essa bactéria está lá resistente. É uma opção segura pro tratamento de infecções polimicrobianas graves. Representantes → Meropenem, ertapenem e imipenem-cilastatina. São antibióticos tempo- dependente e que apresentam altas concentrações variadas em vários tecidos corporais, inclusive SNC. O que é tempo dependente? Quanto maior o tempo de fusão dessa droga e a manutenção da concentração plasmática acima da concentração MUZZY, Leonardo A. – P2 11 ideal, maior a ação antimicrobiana e melhor o desfecho clínico. Última linha para infecções graves por gram negativas principalmente as hospitalares (IRAS). Estava tudo muito lindo, até que surgiram as bactérias resistentes aos carbapenêmicos e esse é um grave problema de saúde pública, pois estamos em uma etapa em que não conseguimos desenvolver nada novo (estamos aperfeiçoando aquilo que já tem), quando tem essas resistências, isso é muito preocupantes pois essa resistência pode acontecer por vários mecanismos, mas o principal deles é a carbapenemase que é um tipo de betalactamase produzida por algumas bactérias como Acinetobacter, Pseudomonas e algumas enterobactérias (Klebsiela e Enterobacter), uma vez que elas produzem esse tipo de betalactamase que quebra o anel betalactâmico do carbapenêmico e ele não consegue agir. O IMIPENEM foi o primeiro que surgiu e é conjugado com a molécula de cilastatina que inativa a enzima di-hidropeptidase, pois essa enzima inativa o imipenem e está em diversas estruturas celulares. Indicações → É utilizado em infecções graves, pneumonias, bacteremias, infecções TGI, endocardites, infecções de tecidos moles, mas principalmente pneumonias e endocardites. É nefrotóxica por conta da cilastatina, gera metabólito tóxico então tomar cuidado com pacientes renais. O MEROPENEM é a versão melhorada do imipenem, tem maior espectro e menor risco terapêutico por conta de nefrotoxicidade do imipenem e por isso é o mais utilizado. Indicação → As mesmas infecções graves do Imipenem. O ERTAPENEM que é uma droga mais jovem comparada ao meropenem, tem uma meia-vida maior, o que faz com que seja administrado menos vezes ao dia, mas não tem ação contra pseudomonas e acinetobacter. É utilizado como uma alternativa pro tratamento ambulatorial, pois é a única que pode ser administrada por via intramuscular, os demais só por via IV. Doripenem não existe no Brasil ainda, ele está em fase de estudo ainda. Então falamos dos betalactâmicos (4 tipos) que atuam sobre a síntese da parede celular, além deles temos o grupo dos GLICOPEPTIDEOS, eles também atuam sobre a parede celular, mas de maneira diferentedos betalactâmicos, mas também são bactericidas pois promovem a lise bacteriana. Representantes → VANCOMICINA E TEICOPLANINA que são de uso exclusivo hospitalar, tem alto custo, e também tem uma atividade maior contra gram positivo, pois o glicopeptídeo é uma molécula de carboidrato associado a um peptídeo, o que o torna uma molécula polar, e aí vem a dificuldade de atravessar a membrana do gram negativo, por isso atua melhor em gram positivo. Os glicopeptídeos tem baixíssima biodisponibilidade por via oral principalmente a vancomicina, por isso são disponibilizados IV no caso da vancomicina e IV e IM no caso da teicoplanina. Indicação → Utilizados em sepse, endocardite, meningite por estafilococos resistente a meticilina MUZZY, Leonardo A. – P2 12 (penicilina), Clostridium difficile (colites pseudomembranosas). Quando a vancomicina é utilizada para o Clostridium PODE SER UTILIZADA POR VIA ORAL, pois tem uma ação muito mais local do que sistêmica no tratamento do Clostridium difficile. Mecanismo de ação → Os popipeptideoglicanos são estruturas que vão se associado ali vários aminoácidos até formar essa paredinha e a extremidade dessas cadeias é composta por essas duas estruturas: d-Ala-d-Ala. Os glicopeptideos se ligam ao d-Ala-d-Ala, que são as estruturas terminais dessa cadeia de peptideoglicano, quando ele se liga é como se eu afrouxasse essa cadeia, aí ela fica fraca,não mantem sua estrutura e fica susceptível a lise porque aí acontece entrada de água pela parede celular e a bactéria explode e morre. Tem uma sinergia com gentamicina, vocês verão muita associação da vanco com a gentamicina, visando melhorar ação sobre estafilococos, mas tem algumas particularidades em relação aos seus efeitos adversos. Os principais efeitos adversos são ✓ A nefrotoxicidade, principalmente associada aos aminoglicosídeos, como a gentamicina, pois o metabólito que vem do citocromo (caspase 3) pode levar a apoptose dos nefrons. ✓ Plaquetopenia devido à indução da morte das plaquetas pelo antígeno que é produzido pelo glicopeptídeo. ✓ Tromboflebites que é uma infecção periférica da administração do fármaco principalmente da vancomicina. ✓ Síndrome do homem vermelho (uma das principais reações adversas devido ao uso da vanco) A vancomicina leva a desgranulação dos mastócitos de uma forma importante, aumenta histamina, provoca vasodilatação sistêmica que dá a síndrome do homem vermelho, pode diminuir essa síndrome diminuindo a velocidade de infusão, ou seja, eu faço uma infusão mais lenta ou utilizo um anti-histamínico. Também já existem os estafilococos resistentes a vancomicina também por uma alteração enzimática que são os VARS. A nefrotoxicidade pode acontecer, tem que pensar nas adaptações em relação a função renal. Todas as drogas de uso hospitalar precisam ter periodicidade da avaliação da função renal. Inibidores da membrana celular A gente vai ver que existem algumas similaridades entre eles, principalmente a sua constituição estrutural. Para eles poderem agir sobre a membrana celular eles precisam ser compatíveis com essa membrana e vamos falar sobre cada um deles, suas principais indicações e suas diferenças entre seus mecanismos de ação. DAPTOMICINA → É um lipopeptídeo, cíclico, ou seja, ele tem uma característica lipoproteica, bem próxima da característica estrutural dessa membrana celular, o que faz esse fármaco agir nessa membrana. Ele foi desenvolvido a partir do Streptomyces e ele tem uma ação basicamente MUZZY, Leonardo A. – P2 13 sobre bactérias gram positivas; e porquê que ele são mais ativos contra essas bactérias gram positivas? Por conta, realmente, da ação sobre a membrana, a gente que as bactérias gram positivas não possuem aquela bicamada lipídica lá da membrana, ou seja, esses peptídeosglicanos eles ficam mais expostos à parede ali, das bactérias gram positivas, o que facilita a estrada dessa daptomicina. Mecanismo de ação: Ela se liga a essa membrana citoplasmática e formam um complexo dependente de cálcio, esse cálcio, em contato aqui com esses poros existentes na membrana gram positiva, ativa o efluxo de potássio e aí ocorrem a despolarização dessa membrana gerando a interrupção dessa membrana, há uma interrupção na síntese de DNA, RNA e proteína o que vai levar a morte dessa bactéria. A daptomicina é um fármaco mais recente e ele é muito utilizado no tratamento das infecções cutâneas complicadas e na bacteriemia ou endocardite provocada por Staphylococcus aureus, principalmente aqueles resistentes à vancomicina e a metcilina. Efeitos adversos importantes: Pneumonia eosinofilica, diarreia por Clostridium difficile por conta dela realmente alterar a microbiota intestinal eu aumento infecções oportunistas, principalmente pelo Clostridium. Podem provocar a miopatia e por isso que as associações com as estatinas a gente precisa de um certo cuidado, não devem ser coadministrados, ou seja, principalmente em relação aos horários. Um outro inibidor da membrana que é muito utilizado, caiu no gosto dos médicos e dos próprios pacientes, por conta das características farmacocinéticas desse fármaco, é a FOSFOMICINA. Ela pertence ao grupo dos epóxidos fosforados, e ela tem uma ação bacteriostática e bactericida. Atua sob gram positivos e gram negativos, porém com uma ação maior sobre as bactérias gram negativas. Mecanismo de ação da fosfomicina: Elas atuam lá na primeira etapa da parede celular, lá na síntese dos peptídoglicanos e de que forma?! Eles inibem essa enzima que é a enolpiruvato tranferase que é responsável pela produção dos mucopeptídeos. Então elas atuam bem aqui, nessa transformação de acetilglicosamina para o ácetilvurâmico e a gente vai fazendo a formação dos peptídeoglicanos. Então vão atuar numa fase bem inicial, quando a gente compara a fosfomicina com betalactâmicos, os betalactamicos atuam lá na etapa final, ou seja, aquela parede celular ela já está pronta, aqui não, por isso que ela tem ação bacteriostática também, além de bactericida. Eles atuam, realmente, impedindo a produção desses peptídoglicanos na formação da parede. E de que forma elas são introduzidas?! Como elas possuem uma característica também compatível com essa membrana, elas utilizam de transportadores que as próprias bactérias utilizam para captação de nutrientes que é o glicose-6-fosfato sendo utilizado principalmente pelas bactérias gram negativas e por isso as fosfomicinas tem uma ação maior sobre as gram negativas do que com as positivas já que o meio que ela vai utilizar para adentrar a célula e agir sobre essa enzima citoplasmática é a partir desse transportador que é expresso principalmente nas bactérias gram negativas. E por isso, as gram positivas se tornam naturalmente mais resistente à ação da fosfomicina e também esse transportador ele pode estar associado aos MUZZY, Leonardo A. – P2 14 mecanismos de resistência contra a fosfomicina, por alterações desses transportadores. Se a fosfomicina, não consegue entrar e ela precisa inibir uma enzima citoplasmática, ela não consegue produzir a sua ação. Então esse transportador é utilizado para sua ação, mas também pode sofrer mutações responsáveis pela sua resistência. Ela é muito utilizada para bactérias gram negativas que infectam o trato urinário, principalmente o trato urinário BAIXO, então, E.Coli, Klebsiella e Serratia e porquê que ela trata principalmente infecções do trato urinário baixo?! Porque que esse fármaco é excretado de forma inalterada na urina, ou seja, ela consegue ter uma ação realmente local, ele não é metabolizado, ele não se torna metabólico inativo, quando chega para ser eliminação, ou seja, ele consegue agir sobre bactérias, queestão ali de forma local, no trato urinário baixo. Importante dizer que, o uso da fosfomicina está muito relacionada a essas infecções urinárias não complicadas e, realmente, identificar desde o trato urinário BAIXO. Quando a gente já tem a infecção do trato urinário alto, a fosfomicina ela não uma das indicações principais. Ela é utilizada em dose única de 3 gramas que é um outro fator que facilita a administração e a utilização desse medicamento. Então, o paciente vai utilizar, principalmente as mulheres, que utilizam muito, por conta das infecções urinarias baixas, vai utilizar em uma dose única, ela vem no envelope e dilui. E existem estudos que mostram que uma dose única de fosfomicina é suficiente quanto a múltiplas doses de outros medicamentos utilizados nas infecções de trato urinário como as quinololnas. E um outro ponto a favor é que ela é segura na gestação, ela não atravessa a barreira placentária. POLIPEPTÍDICOS → É uma classe que também inibe a membrana celular e tem como representantes a BACITRACINA e a POLIMIXINA B, todos os dois foram obtidos a partir de bacilos e eles possuem também uma característica importante em relação a sua estrutura química que corresponde a estrutura da membrana celular. A BACITRACINA ela é um fármaco que atua de que forma?! Ela vai inibir a síntese da parede celular e da membrana celular impedindo a incorporação de aminoácidos. Para que haja a formação dessa membrana celular, eu preciso de aminoácidos e nucleotídeos. Quem capta esses aminoácidos e esse nucleotídeos, para a produção dessa membrana?! O carreador bactoprenol que é um carreador transmembrana que capta esse aminoácido e leva para a produção da membrana celular. E aí, se eu não tenho esse componente super essencial na síntese dessa membrana, ela vai ficar enfraquecida, e aí a gente interrompe essa síntese. Mecanismo de ação: A bacitracina atua impedindo a desfosforilação do bactoprenol interrompendo, dessa forma, a síntese da parede. A bacitracina para ela ter essa ação precisa impedir a ação desse carreador. Então, a bacitracina precisa de ser conjugada a íon de metal divalente. Por isso, que a gente vê, a bacitracina sendo aí veiculada sobre a forma de BACITRACINA ZINCICA, porque ela contém um zinco. Esse zinco, é responsável por atrair esse carreador e fazer com que a bacitracina então, iniba ele, interrompendo a captação desses aminoácidos. Ela é ativa contra gram positivos, como o estafilococus, estreptococos, alguns cocos anaeróbicos, corineobactéria e clostridium. MUZZY, Leonardo A. – P2 15 Porém, ela produz uma toxicidade renal, neurológica e de medula óssea muito importante, realmente, por conta desses íons-metais que ela carrega junto dela e esses íons que são responsáveis por essa toxicidade, o que fez com que a bacitracina fosse apenas administrada sobre a forma tópica. Então, a gente vê a bacitracina sendo muito combinada com outros antibióticos, na forma de pomadas e cremes, como a própria neomicina, a polimixina B, e também na forma oftalmológica que é muito utilizado também, por conta das conjuntivites bacterianas. E um outro polipeptídico que eu disse a vocês é a POLIMIXINA. A polimixina tem a B e a E, a B é a mais utilizada, a diferença delas é que a B já é um composto ativo, e a E é um pró-fármaco, e a polimixina B ela não tem uma ação de eliminação renal, enquanto a E tem - essas são as principais diferenças entre as duas. Então, são fármacos utilizados contra bactérias muito resistentes a outros antibióticos, não deveria ser um fármaco utilizado de forma corriqueira, mas eles atuam principalmente sobre a membrana de bactérias gram negativas multirresistentes. Mecanismo de ação: Elas se ligam a essas estruturas lipopolissacarídeos que vão deslocar os íons cálcio e magnésio nessa membrana desestabilizando e aí a gente aumenta a permeabilidade dessa membrana fazendo com que ela sofra lise. Ela também tem uma ação anti-inflamatória, por conta dessa ação anti-endotoxina. Essas bactérias gram negativas, elas produzem uma endotoxina que é o lipídeo A, principalmente das gram negativas. Esse lipídeo A é uma endotoxina que facilita ou estimula o processo inflamatório. A polimixina B, além dela agir sobre a membrana, é capaz de neutralizar esse lipídeo A e aí interromper o processo inflamatório. Então elas são ativas contra bactérias gram negativas muito importantes, que são as enterobactérias, as pseudomonas, acinetobacter e a KPC que é conhecida como superbactéria. A polimixina B, tem então, sua principal indicação contra a KPC, por isso que é um fármaco utilizado para infecções mais graves. A POLIMIXINA B é um sal sulfato ativo e não vai ser excretado pelos rins e como ele não consegue agir em nível renal não deve ser utilizada em infecções do trato urinário. E uma questão muito importante a polimixina B não precisa de ajuste para nefropatas uma vez que ela vez que ela não é de eliminação renal, ou seja, uma disfunção renal, não compromete aí a sua disponibilidade, não altera a meia vida e isso também pode ser um ponto positivo. Agora, pensando em infecções do trato urinário, que são provocados por essas bactérias, aí uma alternativa seria a POLIMIXINA E, que é uma pró- droga, sendo eliminada pelos rins e ela consegue ter uma ação sobre o trato urinário. Todas elas são extremamente nefrotóxicas, apesar da polimixina B não ser eliminada a nível renal, o seu metabólito, não a droga ativa, pode sim ser eliminado pelos rins, e ali provocar realmente uma nefrotoxicidade, por uma necrose MUZZY, Leonardo A. – P2 16 tubular. Então seu uso é extremamente restrito a condições em que aquele microrganismo não responde a outros antibióticos que deveriam ser sensíveis. As polimixinas produzem também uma neurotoxicidade importante, por conta do mesmo processo que eu disse, e aí ele provoca no paciente, parestesia de membro e perioral, irritabilidade e sonolência. E ele também, promove uma hiperpigmentação cutânea, por estimular a melonogênese, então é muito comum a gente ver paciente que fez uso de polimixina B com a pele escurecida. Então chegamos ao fim dos inibidores da síntese da membrana e da parede celular. Inibidores da Síntese Proteica Temos os aminoglicosideos, as tetraciclinas, os macrolídeos, as lincosaminas, o cloranfenicol e as oxazolidinonas. E esses fármacos aqui agem impedindo a síntese proteica sem interferir na síntese de purina, de ácido fólico ou de nucleotídeos, eles vão agir a nível de RNA. Atuando sobre os RNA´s ribossômicos. A primeira classe então são os AMINOGLICOSIDEOS → Possuem um anel de hexose onde vários aminoaçúcares se ligam por ligações glicosídicas. E isso faz com que ele tenha uma ação principalmente sobre gram negativos, por conta realmente da sua compatibilidade com a membrana. Eles são bactericidas, inibidores irreversíveis dessa síntese proteica, ou seja, uma vez que eles inibem uma subunidade daquele ribossomo, aquela bactéria ela realmente morre e aí pra ter uma ação ela deveria replicar, o que não acontece. Representantes: A ESTREPTOMICINA, que foi o primeiro a ser desenvolvido, a NEOMICINA, amicacina, a GENTAMICINA, a TOBRAMICINA, sisomicina e netilmicina. Eles são muito utilizados com os betalactâmicos em infecções graves por bactérias gram negativas ou em combinação com a Vancomicina pra endocardite por gram positivas. E eles também podem ser utilizados como tratamento de segunda linha para tuberculose, uma vez que ele tem ação também nas microbactérias. Mecanismo de ação: Vão interferir na síntese proteica a nível de RNA, vão atravessar a membrana externa da gram negativa, por difusão e vão chegar ao citoplasma e lá eles conseguem se ligar à um sítiode ligação da subunidade 30S do ribossomo bacteriano. E aí quando ele se liga nessa subunidade boqueia a síntese proteica por 3 caminhos diferentes: 1. Eles bloqueiam a formação de um novo peptídeo, porque se não há a ligação, não tem a síntese; 2. Eles liberam complexo ribossomal causando uma parada prematura da tradução, ou seja, aquela produção de proteínas que já iniciou ela é paralisada, ou seja, ela não consegue concluir a sua reação; MUZZY, Leonardo A. – P2 17 3. E, eles podem incorporar um aminoácido errôneo à proteína. Então são esses três mecanismos e isso acontece quando o aminoglicosídeo consegue se ligar a essa subunidade 30S. A maioria dos aminoglicosideos é muito mal absorvido no trato gastrointestinal, o que faz a sua utilização ser parenteral, EV ou IM ou mesmo tópica que existe também. Existem uma discussão entre doses únicas e doses múltiplas, de aminoglicosideos por via parenteral, porque?! Porque acredita-se que a morte dessas bactérias é dependente da dose e existe um efeito pós antibiótico, ou seja, quanto maior a dose, maior é a eficácia daquele mecanismo de ação, maior é o aumento da concentração daquele aminoglicosídeo no interior das células, das bactérias, o que faz com que a morte dessas bactérias sejam mais rápidas e acredita-se num efeito pós-antibiótico, ou seja, se eu aumento essa dose, porém eu faço essa dose alta, esse efeito ele se estende por mais tempo. Então existe uma discussão entre utilizar os aminoglicosideos de forma parenteral em doses únicas como doses de ataque OU doses fracionadas e múltiplas. Sabendo que existe essa relação entre as mortes das bactérias e a concentração do fármaco. A depuração renal é diretamente proporcional a creatinina e é um dos grandes efeitos adversos dos aminoglicosídeos → São nefrotóxicos e ototóxicos (promovem uma toxicidade principalmente a nível vestibular), geralmente são reversíveis à retirada do aminoglicosídeo, mas também são muito nefrotóxicos. Essa ototoxidade e essa nefrotoxicidade ela acontece quando esse fármaco é utilizado por mais de 5 dias, então é um tempo muito curto por conta da toxicidade e principalmente em idosos que já possuem comprometimento renal. Em relação aos mecanismos de resistência, essa resistência acontece por uma produção de transferases que inativam os aminoglicosideos ou quando a gente tem um impedimento da entrada, a gente falou que esses fármacos eles atravessam as membranas, passam ali pelas porinas para poder atingir realmente o interior da célula. E aí pode acontecer uma mutação ou uma deleção dessas purinas que impedem, então essa difusão dos aminoglicosídeos. Os aminoglicosídeos, além dos efeitos adversos que eu disse, eles podem produzir uma ação de um bloqueador neuromuscular não despolarizante, ou seja, atuam sobre aqueles receptores nicotínicos na junção neuromuscular. E aí podem reproduzir a paralisia respiratória, por conta dessas altas doses, e aí nesses casos pode utilizar um anticolinérgico que é a neostigmina. A ESTREPTOMICINA ela foi o 1° representante a ser desenvolvido, e por conta disso, já existem muitos mecanismos de resistência. Então, hoje, o seu uso é muito restrito, algumas condições mesmo especificas, como por exemplo, infecções por enterococos que são resistentes a gentamicina e aí eles podem ser sensíveis a estreptomicina e também é segunda linha no tratamento da tuberculose associado a outros antimicrobianos que é o esquema RIPE, geralmente a estreptomicina é associada nesse esquema aí quando o paciente não apresenta uma melhora da doença. O segundo a ser desenvolvido foi a GENTAMICINA que atua contra gram negativos e gram positivos, ou seja, ela teve aí o seu espectro aumentado, muito usada associada aos betalactamicos ou à vancomicina, contra estafilococus e estreptococos resistentes que são bactérias gram positivas e infecções graves e gram negativas que não respondem aos demais antibióticos (pseudomonas, klebsiella... aqueles mesmo lá das polimixinas), mas MUZZY, Leonardo A. – P2 18 a gentamicina é um fármaco utilizado anteriormente. E podem ser utilizados aí em aplicação tópica e ocular da gentamicina. A TOBRAMICINA tem a utilização principalmente tópica e seu uso está muito relacionado as conjuntivites bacterianas (Streptococcus aureus, pneumoniae, haemophilus) que são bactérias gram positivas e também podem ser utilizados de forma muito especifica por via parenteral em infecções por pseudomonas em pacientes com fibrose cística, mas a sua aplicação tópica ela é muito mais importante. A AMICACINA é utilizada quando os germes já são resistentes a gentamicina e a estreptomicina, como: proteus, mycobacterium, tubercolosis, pseudomonas, enterobacter e serratia, ou seja, tem uma ação mais específica para gram negativas. E a NEOMICINA é um fármaco que é limitado em uso tópico e oral, principalmente associado a bacitracina, mas ele também pode ser utilizado para profilaxia cirúrgica. TETRACICLINAS → Possuem 4 anéis aromáticos polinucleares e o que vai modificar uma tetraciclina de outra são seus radicais. Doxaciclina, metaciclina e minociclina são os mais usados dessa classe. São fármacos que não são tão utilizados mais, porque existem fármacos muito mais ativos contra bactérias gram positivas e gram negativas e por conta dessa utilização a longo prazo existem muitos mecanismos de resistência. Então elas não são utilizadas no tratamento de infecções comuns (gastroenterite, trato urinário por exemplo), mas as tetraciclinas são de amplo espectro, contra gram positivas e negativas e algumas espécies atípicas e seu uso hoje fica mais direcionado a atuação sobre essas espécies atípicas, como, por exemplo, Mycoplasma pneumoniae, que é uma das micobactérias apontadas pelo desenvolvimento de pneumonia principalmente na criança, a clamídia, que está associada a uma IST, e infecções por vibrio que é a cólera (a minociclina é a mais utilizada no caso). Existe a TIGECILINA que é um análogo da tetraciclina e aí se criou uma subclasse da tetraciclina que são as glicilciclinas. A tigecilina é derivada da minociclina (mais recente), tem um perfil de resistência menor que as tetraciclinas mais antigas e uma outra questão importante é que ela é administrada por via parenteral, pois as demais são administradas principalmente por via oral. Mecanismo de ação: Elas vão penetrar no organismo por difusão passiva, no interior também vão se ligar a subunidade 30S do ribossomo, bloqueando a ligação do RNA transportador ao acoplamento do RNA ribossômico, quando a gente faz o bloqueio dessa ligação desses RNAs, a gente impede a adição de aminoácido ao peptídeo em crescimento e aí inibe a síntese proteica. MUZZY, Leonardo A. – P2 19 Em relação a sua farmacocinética, a absorção oral ela é prejudicada por diversas questões, e por isso a sua eliminação é diversificada entre representantes da classe, mas ela é prejudicada por alimentos (exceto minociclina e a doxiciclina), por cátions bivalentes elas promovem aquela reação de quelação, então elas podem sofrer essa quelação por conta de laticínio e antiácidos que utilizam esses cátions bivalentes, como o magnésio. Que a gente vê que tem esses antiácidos aí o hidróxido de magnésico, e por pH alcalino, onde esse pH se encontra mais elevado, por isso com alimentos ele pode prejudicar. Além disso, eles alteram a microbiota intestinal, e aí ele leva um dos principais efeitos adversos das tetraciclinas que é o crescimento de microrganismos oportunistas, então isso produz infecções intestinais importantes, e a candidíase. Por conta também, dessa quelação, ele pode produzir efeitos gastrintestinais, que dificultam a sua utilização,náuseas, vômitos, diarreias, eles por conta dessa quelação pode fazer alterações nos tecidos ricos em cálcio, nos tecidos ricos em cálcio, como nos dentes e nos ossos, nos dentes eles promovem a alteração da cor e nos ossos questão do crescimento, então tem que ter um cuidado na utilização na infância. E também podem produzir uma hepatotoxicidade aí, importante. Outra classe que interfere na síntese proteica, são os MACROLÍDEOS que é uma classe bem conhecida, muito utilizada. Esses macrolideos são caracterizados por esse anel de lactona, associado a moléculas de açúcares que é essa desosamina e a cladinose, são desoxiaçucares. Foi desenvolvido a partir da eritromicina, e por contas dessas estruturas, são substâncias apolares e muito instáveis ao pH ácido, principalmente a eritromicina. E aí veio a CLARITROMICINA e a famosa AZITROMICINA que são derivados sintéticos da eritromicina mais estáveis, que aí melhoraram sua farmacocinética. Então são menos instáveis em pH ácido, o que facilita aí a sua utilização, eles têm uma ação bacteriostática e bactericida, além dessas ações, a gente vai ver que os macrolídeos tem ação antiviral, anti-inflamatória e imunomoduladora, o que faz eles serem utilizados aí em algumas doenças antivirais, o que se pensou na utilização da azitromicina até mesmo na Covid-19, quando foi levantada essa primeira hipótese, foi baseando-se no seu mecanismo de ação. Mecanismo de ação: Então vou falar primeiro dessa ATIVIDADE ANTIMICROBIANA. Até aqui nos falamos dos fármacos que atuam nas subunidades 30S e agora nós vamos falar dos fármacos que atuam em outras subunidades, no caso dos macrolídeos na subunidade ribossômica 50S. Quando os macrolídeos se ligam a essas subunidades, o que, que eles fazem?! Eles impedem que moléculas de aminoácidos trazidas pelo RNA transportador, sejam adicionados a cadeia polipeptídica e de que forma eles fazem isso?! Impedindo mais uma vez a peptidill transferase, porque ela que liga um aminoácido no outro para a síntese da proteína. Então os macrolídeos inibem essa enzima e inibem a subunidade do 50S e aí a bactéria não consegue deslocar esse aminoácido do MUZZY, Leonardo A. – P2 20 RNA transportador para o RNA mensageiro. A ATIVIDADE ANTIBACTERIANA dos macrolídeos é aumentada em pH alcalino já que esses fármacos são instáveis em pH ácidos, então vemos que alguns fármacos precisão ser administrados com uma cobertura entérica gastro-resistentes. Os macrolídeos atuam muito sobre gram positivas como pneumococos, estreptococos, contra o mycoplasma e algumas espécies de clamídia e tem sua atividade microbiana diminuída a partir de mecanismos de resistência que são codificadas por plasmídeos, provocando redução da permeabilidade, se eles não conseguem passar por difusões passivas nessas bactérias, não conseguem agir a nível citoplasmático, produção de esterases principalmente as enterobactérias e alterações de ligação no sítio ribossomal. Além dessas ações, tem pouco tempo isso, mas foi- se descoberto, uma ação anti-inflamatória muito importante e imunomoduladora. A ação antiviral ela já foi confirmada sobre alguns vírus, mas ainda não se conhece muito sobre essa ação antiviral. Mas de que forma eles vai ter essa ação anti-inflamatória, antiviral?! Além dele agir a nível ribossomal, na síntese proteica, ele também pode inibir a síntese de secreção de citocinas pró-inflamatórias e aumentar a secreção de citocinas anti- inflamatórias. Além disso, atua na desgranulação de leucócitos inibindo-a, reduz a inflamação eosinofílica, ativa a fagocitose de macrófagos e aumenta o transporte mucociliar. Por isso que a utilização dos macrolídeos está muito relacionado a doenças infeciosas do trato respiratório, a gente vai utilizar muito mais os macrolídeos em infecções do trato respiratório do que o urinário. Eles têm também um efeito na imunidade adaptativa através dessa regulação das células T e da apresentação de antígenos e por isso elas podem ser consideradas imunomoduladoras. E existem algumas hipóteses que os macrolídeos inibem também do RNA viral e reincide na replicação do vírus (estudos com o vírus Zika e rinovírus), mas não há eficácia cientificamente provada. Então o que explica essa ação anti-inflamatória, imunomoduladora e antiviral é principalmente por essa ação sobre as citocinas. Por isso eles também são utilizados em doenças inflamatórias de pele. Aqui só para mostrar para vocês os principais efeitos imunomodulatórios dos macrolídeos, então tudo que eles podem mudar, principalmente relacionado a vias áreas. Representantes → Eritromicina, a claritromicina e a azitromicina. A ERITROMICINA a gente a tem tanto EV, como VO, só que como ela é muito instável em pH ácido, precisa quando administradas por via oral de um revestimento gastro-resistente. A eritromicina hoje tem um uso mais ilimitado, por conta do seu mecanismo de resistência, então elas são utilizadas na difteria, infecções respiratórias, neonatal, ocular ou genital por clamídia e seus principais efeitos adversos se dá por essa instabilidade a nível estomacal (TGI, hepatite colestática aguda). A claritromicina e a azitromicina foram sintetizadas a partir da eritromicina, são substâncias sintéticas, onde foi adicionado na claritromicina um grupo metila e na azitromicina um nitrogênio metilado. MUZZY, Leonardo A. – P2 21 Quando foi adicionado esse grupo metila na CLARITROMICINA deixou ela mais estável em meio ácido, o que melhorou sua absorção oral. E aí ela tem algumas ações sobre bactérias atípicas, Mycobacterium avium que produz uma infecção respiratória muito rara, Mycobacterium leprae, Toxoplasma Gondi e H. influenzae e aí por conta dessa adição do grupo metila elas têm um menor efeito adverso de trato gastrintestinal, porque elas podem ser administradas com menos frequência em relação a eritromicina. A AZITROMICINA tem um espectro bem semelhante ao da claritromicina, quais são as diferenças entre as duas?! A azitromicina é mais ativa contra o haemophilus e a clamídia, por isso que a gente vê ela sendo muito utilizada em doenças do trato respiratório (principalmente superior) e também uma ação sobre tecidos moles e cutâneos, ela penetra muito bem na maioria dos tecidos das células fagocíticas, por isso que ela tem uma ação muito boa para infecções cutâneas e de tecido mole e a grande vantagem aos demais macrolídeos é em relação a sua administração, como ela penetra muito bem na maioria dos tecidos ela só NÃO penetra a nível de SNC, ela não tem ação central nenhuma! Mas, os outros tecidos ela penetra muito bem e muito fácil e aí ela pode usar desses tecidos como tecidos de reservatórios, e se ela fizer isso que, que acontece?! A meia-vida dela cresce muito, por conta realmente desse tempo de distribuição que vai acontecer, o que faz com que ela possa ser utilizada em dose única e tenha um tratamento encurtado, por isso que a gente vê a azitromicina sendo usada de que forma?! Uma vez ao dia, de 3, 5 a 7 dias no máximo, mas geralmente é de 3 a 5 dias. O grande problema da azitromicina é que ela prolonga o intervalo QT e aí isso pode favorecer as arritmias quando ela atua sobre os canais de potássio. Então esse é um dos questionamentos na utilização da azitromicina na COVID-19 sem comprovação científica. Um outro fármaco que vai atuar também sobre a síntese proteica é a CLINDAMICINA que é o único representante que a gente tem da LINCOSAMINAS. Essas lincosaminas foram produzidas a partir desse Streptomyve, mas o que foi desenvolvido foi a lincomicina, todavia essa lincomicina produzia uns efeitos adversos importantes que dificultava sua utilização, e aí o que fizeram?! Tiraram ali um íon cloro da sua estrutura e aí virou a clindamicina.Tem um espectro de ação muito próximo aos macrolídeos, porque eles têm o mesmo mecanismo de ação, o que vai diferenciar a clindamicina, dos macrolídeos?! É sua estrutura química. Mas, em relação ao seu espectro são contra gram positivas, pouca cobertura para gram negativos, por conta do seu mecanismo de ação. A diferença do espectro dos dois é que a clindamicina também age sobre anaeróbicos. E ela também tem ume feito imunoestimulador de opsonização de bactérias, o que acelera a morte celular. E assim como os macrolídeos ela tem uma penetração muito boa em tecidos moles e cutâneos podendo ser utilizada para infecções nesses tecidos provocadas principalmente por gram positivas. Além disso, podem ser utilizados em infecções anaeróbias de lesões perfurantes de abdômen, trato genital, e abcessos pulmonares. MUZZY, Leonardo A. – P2 22 O cloranfenicol ele também tem uma ação da subunidade 50S do ribossomo, com um mecanismo bem próximo do macrolídeos e da clindamicina, utiliza o mesmo sítio de ligação. Porque, que não são da mesma classe?! Porque são de estruturas diferentes. O cloranfenicol é um antibiótico bacteriostático, ou seja, ele não leva a lise da bactéria, como a maioria dos inibidores da síntese proteica e ele hoje tem pouco utilidade clinica porquê?! Porque ele é um medicamento muito antigo que foi desenvolvido há muitos anos atrás e aí já existem muitos mecanismos de resistências envolvidos, muitos efeitos tóxicos e a existência de drogas melhores para os mesmos microrganismos. Quando é utilizado? Quando a gente não pode usar um betalactâmico porque aquele paciente é alérgico a penicilina e o cloranfenicol diferente dos macrolideos e da clindamicina consegue agir sobre o sistema nervoso central, então o cloranfenicol pode ser utilizado, por exemplo, no tratamento da meningite bacteriana provocada por gram positivas onde a penicilina ou a cefalosporina não podem ser utilizadas. Também é utilizado no tratamento da tifo e da febre maculosa, infecções oculares (colírio) e o que limite muito a sua ação são os seus efeitos tóxicos gastrintestinais, podem favorecer algumas infecções oportunistas, a síndrome do bebê cinzento e a hepatotoxicidade está relacionado porque quando o cloranfenicol é metabolizado produz um metabolito que precisa se conjugado com ácido glicurônico e o bebê normalmente não produz quantidade suficiente de ácido glucurônico e aí aquele metabólito é tóxico causando a síndrome do bebê cinzento, porque dá uma pigmentação na pele, além de outras manifestações clínicas (convulsões), é bem raro também, até porque não é comum usar ele em criança. E a hepatoxicidade ocorre quando essa conjugação com o ácido glucurônico não é eficiente. E o último grupo são as OXAZOLIDINONAS, uma classe muito nova de antibióticos que são puramente sintéticos, não são naturais e não vieram de nenhum microrganismo e o único representante que temos no brasil hoje é a LINEZOLIDA. Ela é ativa contra microrganismos gram positivos assim como a maioria dos que agem na síntese proteica e também nas corinebactérias, Nocardia sp. que são as bactérias atípicas. Mecanismo de ação: Agem de uma forma diferente de todos esses que a gente viu até agora. A linezolida também atua sobre a síntese proteica, mas a partir da subunidade 23S do ribossomo 50S, ou seja, ele impede a montagem dos ribossomos bacteriano, pois se eu não tiver essa subunidade 23S eu não consigo juntar para fazer a subunidade 50 s e se eu não tenho essa subunidade eu não tenho síntese proteica. Agem de uma forma antecipada aos demais Eles têm uma ação bacteriostática, mas uma ação bactericida contra estreptococos principalmente pode ser utilizado contra o Mycobacterium tuberculosis quando a estreptomicina já não funciona, o esquema RIPE (rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol) não funciona, mesmo esse uso ainda não sendo escrito em bula. É um fármaco utilizado em bactérias gram positivas mais resistentes, principalmente à vancomicina, ou a pneumonia adquirida na comunidade ou hospitalar. O seu principal efeito adverso é em relação aos distúrbios hematológicos, ela pode provocar uma pancitopenia, trombocitopenia, anemia e neutropenia, porque elas também inibem a síntese proteica mitocondrial induzida diminuindo a produção dessas células, é induzida pois se eu retiro esse medicamento eu tenho reversão desse quadro. MUZZY, Leonardo A. – P2 23 Inibidores da Síntese e Replicação do DNA Agora vamos falar dos fármacos que atuam inibindo a síntese e replicação do DNA bacteriano. Já vimos os que atuam na parede celular, membrana celular, os que atuam inibindo a síntese proteica que é um grande grupo e agora vamos falar dos fármacos que agem inibindo a síntese quando eles inibem ácido fólico que são os ANTIFOLATOS e quando eles impedem a replicação desse DNA que são principalmente as QUINOLONAS, os nitroimidazólicos tem uma ação antibacteriana também, mas eles são, de fato, antiprotozoários. No finalzinho eu vou falar de alguns antibióticos que não conseguem se encaixar nessas classificações, então, a gente os chama de antibióticos diversos já que tem mecanismos de ações mais diferentes, e depois falar um pouquinho sobre os antimicobacterianos, ou seja, os que atuam nas micobactérias. Agora nós vamos falar dos que inibem a síntese e replicação do DNA que são 1. SULFONAMIDAS 2. TRIMETOPRIM 3. QUINOLONAS Coincidentemente eles possuem uma ação bem próxima, uma utilização clínica bem próxima, todos eles tratam muito bem as infecções do trato urinário, como também suas ações sobre infecções do trato respiratório. SULFONAMIDAS → A sulfonamida é um grupo de antibióticos bem antigos que são as sulfas, eles carregam realmente essa sulfa e elas tem uma característica muito próxima do PABA (ácido p- aminobenzóico). A estrutura é bem próxima, o que vai mudar é o constituinte das sulfas, isso faz com que eles agem inibindo a síntese de ácido fólico, porque a gente sabe que o PABA é essencial para a síntese de ácido fólico e para a síntese de purinas. Então, por isso eles são considerados antifolatos, porque o mecanismo de ação das sulfonamidas está diretamente relacionado a isso, diminuindo a SÍNTESE DE DNA por diminuição da síntese ácido fólico. Hoje, o uso das sulfonamidas de forma isolada é muito restrito por conta das resistências bacterianas que a gente já falou várias vezes. Então, o uso das sulfonamidas está associado com outro fármaco que é o Trimetorprim e eles apresentam um mecanismo de ação sinérgico, os dois tem como objetivo final impedir a síntese de DNA por alterar a formação do ácido fólico. São antibióticos de amplo espectro, atuam sobre gram-positivas e gram-negativas e alguns protozoários. A atividade é insuficiente contra anaeróbios, por exemplo, a Pseudomonas tem uma resistência intrínseca a esse tipo de antibiótico, porque a gente vai ver que ela não utiliza esses precursores para a síntese do ácido fólico. Representantes Sulfasalazina, Mesalazina, Sulfadoxina mas os dois principais são: SULFADIAZINA e SULFAMETOXAZOL, pois são os mais utilizados na clínica. Por que eles podem agir contra alguns protozoários? Por conta dos protozoários também utilizarem esse ácido fólico para a síntese de DNA e aí eles podem também sofrer essa ação. As sulfonamidas ainda tem uma ação adicional, pois elas podem funcionar como anti-inflamatórios locais sendo muito utilizada para doenças inflamatórias intestinais, como doença de Crohn, retocolite ulcerativa, colites porque as sulfonamidas são absorvidas pelo intestino delgado e a sua ação local ali pode diminuir essa inflamação. Além disso, elas têm também uma ação imunossupressora que pode ser usado associada à artrite reumatoide,mas não tem ainda um mecanismo de ação certo sobre essa ação imunossupressora dela. MUZZY, Leonardo A. – P2 24 Mecanismo de ação: A gente sabe que esse ácido p-aminobenzóico (PABA) ele é um dos constituintes para que haja formação do ácido fólico, diferente de nós, da nossa captação de ácido fólico, uma vez que o nosso ácido fólico advém de fontes exógenas (alimentos) as bactérias e os protozoários precisam sintetizar o seu próprio ácido fólico, por isso que as sulfonamidas não alteram essa utilização do ácido fólico pelas nossas células, só pelas bacterianas. Existe o ácido tetra-hidrofólico que é o ativo do ácido fólico responsável pela síntese de aminoácidos, síntese de purinas e pirimidinas, síntese de timidinas e de DNA. Então, como as sulfonamidas elas agem? Elas agem no início dessa reação, como elas tem uma estrutura bem próxima do PABA elas enganam a enzima di-hidropteroato sintetase que juntaria a pteridina ao PABA para a formação do ácido di- hidropteróico, então o que elas vão fazer? Vão se ligar a enzima di-hidropteroato sintetase que se ligaria ao PABA para produção do ácido di- hidropteróico e quando a elas fazem essa ligação impedem a formação do ácido di-hidropteróico e quando não tem esse ácido não vai ter nada mais. Então, ela vai inibir a produção de ácido tetrahidrofólico que é o derivado ativo do ácido fólico que funciona como cofator essencial para a síntese e maturação de DNA e se a gente não tem isso a gente faz a inibição da multiplicação celular. Já adiantando, o TRIMETOPRIM que é um fármaco que é muito associado a sulfonamida e ele realmente faz uma ação sinérgica, mas ele atua numa fase mais tardia da síntese desse ácido fólico, mas também impede a síntese e a maturação do DNA, da mesma forma que as sulfonamidas, por isso hoje eles são utilizados em conjunto. A via EV é reservada quando realmente há impossibilidade da ingestão oral, ou seja, a principal via de administração das sulfonamidas é a via oral. A absorção acontece no intestino delgado, por isso aquela ação local das doenças inflamatórias intestinais. Elas se distribuem muito bem nos líquidos corporais, sinovial, pleural, peritoneal, pericárdico, então tem uma ação importante. Atravessa a barreira hematoencefálica e também a barreira placentária e por isso não deve ser utilizados durante a gestação. Eles são acetilados no fígado e isso leva a precipitação de cristais de sulfonamidas que leva a cristalúria e essa cristalúria promove um efeito adverso muito importante que é a insuficiência renal pós-renal, quando a gente tem realmente uma insuficiência na eliminação dessa urina que pode ser evitada quando esse paciente tem uma hidratação adequada ou por alcalinização da urina, mas é por conta dessa precipitação da sulfa a partir da acetilação no fígado. Elas são eliminadas por filtração glomerular, então tem que ter o ajuste de doses para função renal diminuída e ela também pode ser excretada no leite materno, por isso não deve ser utilizada. É muito comum os pacientes apresentarem reações de hipersensibilidade às sulfonamidas principalmente quando ele já tem essa hipersensibilidade a componentes com sulfas, e aí ele pode desenvolver desde sintomas mais simples como urticária, angioedema e até a Síndrome de Stevens-Johnson que é uma síndrome de hipersensibilidade realmente muito grave, mas isso se dá mesmo quando o paciente já tem essa hipersensibilidade ou ele pode desenvolver essa hipersensibilidade a longo prazo, quando se utiliza a muito tempo. Existe a síndrome de Kernicterus que é quando acontece o acúmulo de bilirrubina, porque as sulfonamidas se ligam muito a proteínas plasmáticas (albumina) e aí falta albumina para se ligar a bilirrubina indireta para ela ser conjugada, e aí MUZZY, Leonardo A. – P2 25 acontece um acúmulo de bilirrubina indireta o que leva a uma síndrome ictérica. Isso acontece principalmente em crianças visto que está associado ao desenvolvimento incompleto da barreira hematoencefálica, então as sulfonamidas devem ser evitadas até os seis primeiros meses de vida para que haja o desenvolvimento completo, pois o grande problema dessa bilirrubina aumentada são as altas concentrações dela a nível de sistema nervoso central. Além diss, ela pode produzir anemia hemolítica em pacientes com deficiência de G6PD que é um tipo de anemia hemolítica autoimune e também pode desencadear uma deficiência de folato, mas não é comum, desenvolvendo anemia megaloblástica nesses pacientes, mas não é comum. A associação com TRIMETOPRIM vem exatamente para tentar aumentar a ação desse fármaco visto que ele já sofre muitos mecanismos de resistência. Quando a sulfonamida é utilizada ela inibe a multiplicação dessa bactéria por inibição da síntese de DNA, ou seja, as sulfonamidas não matam a bactéria, elas funcionam como bacteriostáticos, elas impedem a multiplicação. Quando a gente associa com Trimetoprim a gente tem uma ação bactericida, ele faz a inibição do crescimento, mas também pode ter uma ação bactericida, por isso que ele é muito utilizado. E aí, ele vai bloquear as etapas sequenciais na síntese do ácido fólico. E como é um fármaco antifolato, a associação de sulfonamidas mais Trimetoprim pode provocar anemia megaloblástica, leucopenia e granulocitopenia já que a gente sabe que é um cofator muito importante para a síntese dessas células. Esse gráfico mostra a atividade bacteriana sem o fármaco, quando há somente o trimetoprim, somente sulfametoxazol e quando eu associo os dois eu vejo que realmente eu diminuo essa atividade da bactéria. Representantes principais → SULFAMETOXAZOL e SULFADIAZINA. As sulfonamidas tem uma ação limitada quando utilizada sozinha, então o Sulfametoxazol ele é associado sempre ao Trimetoprim que é o BACTRIM. A gente falou que ele tem uma ação muito ampla, um espectro de ação bem amplo, atuam contra gram-postivos, gram-negativos, algumas bactérias superiores e até mesmo alguns protozoários e fungos. Esse espectro leva também a uma aplicação prática, um uso clínico bem amplo a gente vê a utilização muito corriqueira do sulfametoxazol com trimetoprim nas infecções de trato urinário. O sulfametoxazol é muito utilizado contra as infecções do trato urinário, infecções de próstata, uma ação sobre Staphylococcus aureus, a Listeria monocytogenes que leva a listeriose que é uma meningite provocada por essa bactéria e pode ser indicado, em infecções de pele e partes moles já que a gente viu que ele tem uma boa absorção sobre os tecidos, infecções do gastrointestinal uma vez que age sobre enterobactérias gram-negativas, doenças oportunistas em portadores de AIDS principalmente doenças fúngicas por isso que ele é utilizado, em protozoários e por isso pode ser usado na toxoplasmose, mas geralmente associado quando o paciente é portador de AIDS e tem essas doenças oportunistas. A dose usual dele geralmente é via oral de 800mg de sulfametoxazol com 160mg de Trimetoprim de 12/12 horas. E tem também a dose usual dele quando é intravenoso. MUZZY, Leonardo A. – P2 26 Então a gente vê a ação de sulfametoxazol com trimetoprim em diversas doenças, essa associação a gente chama de COTRIMOXAZOL. A gente vê essa utilização em diversas situações, nas pneumonias respiratórias Haemophilus principalmente, de pele e tecidos causados por Staphylococcus aureus resistentes a meticilinas, as listerioses, as infecções na próstata e no trato urinário a gente vê que eles têm uma ação local também e infecções gastrointestinais. O segundo principal representante é a SULFADIAZINA, ela é administrada na sua forma de Sulfadiazina de Prata e tem o mesmo espectro de ação do Sulfametoxazol com Trimetoprim, só que ela não tem uma boa absorção
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