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1 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS AINES RANG, H. P., DALE, M. M. - Farmacologia. 6 ed. Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2008. Profª.Monara Bittencourt de Amorim AUTACÓIDES São substâncias Derivadas do Metabolismo do Ácido Araquidônico - AA 22 2 ORIGEM DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO 33 Ácido Araquidônico 5-LIPOXIGENASE CICLO-OXIGENASE (COX) 5-HPETE 5-HETE PGG2 LTA4 PGH2 LTB4 LTC4 TxA2 PGI2 LTD4 PGD2 PGF2� PGE2 LTE TxB2 6-keto-PGF1� LEUCOTRIENOS TROMBOXANOS PROSTAGLANDINAS 3 FOSFOLIPÍDIOS DA MEMBRANA CELULAR Fosfolipase A2 ÁCIDO ARAQUIDÔNICO TxATxA22PGIPGI22 PGDPGD22 PGEPGE22 PGF2PGF2αααααααα PGGPGG22 PGHPGH22 COX5-LIPOX 55--HPETEHPETE LTALTA44 LTBLTB44 LTCLTC44 LTELTE44 LTDLTD44 55--HETEHETE ↑ VASODILATAÇÃO Responsáveis também por fenômenos inflamatórios. Os LT estão aumentados em asmáticos, e são os responsáveis pelo ↑ da broncoconstricção. 55 MEMBRANA PLASMÁTICA FOSFOLIPÍDIOS DA MEMBRANA CELULAR Fosfolipase A2 ÁCIDO ARAQUIDÔNICO TxA2PGI2 PGD2 PGE2 PGF2αααα PGG2 PGH2 COX AINEsXX5-LIPOX 5-HPETE LTA4 LTB4 LTC4 LTE4 LTD4 55--HETEHETE ↑ VASODILATAÇÃO Responsáveis também por fenômenos inflamatórios. Os LT estão aumentados em asmáticos, e são os responsáveis pelo ↑ da broncoconstricção. 4 CICLO-OXIGENASES (COX) COX-1 (Fisiológica ou Constitutiva) – Estímulo fisiológico – Liberação: • Plaquetas :tromboxana A2 • Endotélio : prostaciclina (PGI2) • Rim : prostaglandina E2 (PGE2) COX-2 (Patológica ou Inflamatória) – Induzida por um estímulo inflamatório : ex: Interleucina -1(IL-1) – Constitutiva nos rins, cérebro, etc • Prostaglandinas Inflamatórias • Radicais livres oxigenados : que geram processos de inflamação COX-3 (Parece ser inflamatória) – Explica o mecanismo de ação de alguns analgésicos. 77 AÇÃOMETABÓLITO PGF2αααα broncoconstricção e Contração Uterina. TXA2 Vasoconstrição, Agregação Plaquetária. PGI2 Inibição Agregação Plaquetária, Citoproteção Gástrica, Vasodilatação,Sensibilização a Dor. PGE2 Febre,Citoproteção Gástrica, Vasodilatação, Sensibilização a Dor. LTB4 Quimiotaxia, Aderência Leucocitária. LTC4 LTD4 LTE4 PGD2 Vasodilatação Periférica, Broncoespasmo. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS PRINCIPAIS METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO Aumento da Permeabilidade Vascular, Broncoespasmo. 88 5 COX-1 COX-2 Prostaglandinas “Boa” AINEs “Ruim” 99 ANTIINFLAMATÓRIOSNÃO-ESTERÓIDES (AINEs) 1010 “Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”. (“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”) HipócratesHipócratesHipócratesHipócratesHipócratesHipócratesHipócratesHipócrates 6 HISTÓRICO AC – HIPÓCRATES recomendava uso das folhas da Salix alba vulgaris (Salgueiro Branco) para aliviar dores e cicatrizar feridas. XVIII – Rev. EDMUND STONE: Propriedades curativas da casca do Salgueiro branco no estado febril. 1829: LEROUX isolou e testou o principio ativo da casca do Salgueiro com propriedades antipiréticas : assim era descoberta a SALICINA 1838: PÍRIA isolou o Ácido salicílico da Salicina 1897: Extração da fórmula do AAS por FELIX HOFFMANN, químico alemão do laboratório de Friedrich Bayer 1899: DRESER introduziu o uso clínico do ÁCIDO ACETIL-SALICÍLICO. 1900: A indústria BAYER produz 4,2 toneladas/ano. 1919: A Marca (ASPIRINA) passa para domínio público. 1970: VANE (Nobel 1982) associou a inibição de PGLs com o uso dos antiinflamatórios. Atualmente: Descoberta dos Inibidores da COX-2. 1111 1212 7 INDICAÇÕES DOS AINES PATOLOGIAS DOLOROSAS E INFLAMATÓRIAS CRÔNICAS: • ARTRITES :INFLAMAÇÃO DE ARTICULAÇÕES • ARTROSE :ARTRITE DEGENERATIVA • BURSITES :INFLAMAÇÃO DE UMA BURSA SINOVIAL. • REUMATISMOS – INFLAMAÇÃO, DEGENERAÇÃO OU ALTERAÇÃO METABÓLICA DO TEC. CONJUNTIVO (ARTICULAÇÕES, TENDÕES, MÚSCULOS E BURSA SINOVIAL). • TENDINITES. • DORES DIVERSAS (CEFALÉIA, MIALGIA, DOR DE DENTE ,ETC). OUTRAS INDICAÇÕES: • DISMENORRÉIA:CÓLICAS MENSTRUAIS DOLOROSAS • FEBRES E SÍNDROMES FEBRIS :(ANTIPIRÉTICOS) • ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS 1313 AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINEs EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO: EFEITO ANALGÉSICO: REDUÇÃO DA DOR EFEITOS ANTIPIRÉTICOS: REDUÇÃO DA TEMPERATURA ↓↓↓↓ PROSTAGLANDINAS ↓↓↓↓ RESPOSTA INFLAMATÓRIA ↓↓↓↓ PROSTAGLANDINAS QUE SENSIBILIZAM NOCICEPTORES DA DOR HIPOTÁLAMO ↓↓↓↓ PGE 1414 8 EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO Fosfolipídios de membrana PLA2 Ácido Aracdônico Ciclooxigenase 1 Lipoxigenase PGG25-HEPE 5-HETE LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 Leucotrienos PGH2 PGI2(prostaciclina) PGD2 PGE2 PGF2ααααTxA2 TxB2 Tromboxanos 6-keto-PGF1 αααα Prostaglandinas Ciclooxigenase 2 ou Citocinas Fatores de crescimento Endotoxinas (AINEs)-Estímulo + 1515 Fármacos Analgésicos e Antipiréticos 1616 9 Dor: “EXPERIÊNCIA SENSORIAL E EMOCIONAL DESAGRADÁVEL ASSOCIADA COM LESÃO TECIDUAL ” EFEITO ANALGÉSICO •Estimulação local das fibras de dor •Excitabilidade de neurônios centrais da medula espinhal que aumentam a sensibilidade à dor (hiperalgesia) A DOR É RESULTANTE DE: PRINCIPAIS MEDIADORES ENVOLVIDOS: (Bradicinina, PGE2, Citocinas e Neuropeptídios) 1717 ESTÍMULOS DOLOROSOS 1.1. MecânicosMecânicos (espasmo (espasmo muscular);muscular); 2.2. TérmicosTérmicos (T > 45(T > 45ooC);C); 3.3. QuímicosQuímicos (subst. químicas)(subst. químicas) 1818 10 Ação Central Opióides Antidepressivos Antiepiléticos Ação Periférica Antiinflamatórios não-esteróides Anestésicos locais CLASSIFICAÇÃO Fármacos analgésicos: Fármacos antipiréticos: Antiinflamatórios não- esteróides 1919 EFEITO ANTIPIRÉTICO Febre: Elevação da temperatura corporal acima de 37oC, mediada pela elevação do limiar termorregulatório hipotalâmico. Hipertermia : Elevação da temperatura corporal acima do limiar hipotalâmico, secundária a dissipação de calor insuficiente Síndrome Febril: Inapetência, cefaléia, taquicardia, taquipnéia, oligúria, dor no corpo, calafrios, sudorese, náusea e vômitos, delírio, convulsões etc. 2020 11 INIBIDORES NÃO- SELETIVOS DA COX INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 INIBIDORES SELETIVOS DA COX-3 MECANISMO DE AÇÃO DOS AINES: Inibição da ciclo-oxigenase (COX) 2121 Salicilatos Ác. Acetilsalicílico Derivados do para-aminofenol Paracetamol Indóis e indazóis indometacina Ácidos antranílicos mefenâmico Ácidos Enólicos (oxicans) Tenoxicam Ácido heteroarilacético diclofenaco Ácidos Arilpropiônicos Ibuprofeno Alcanonas nabumetona Pirazolônicos fenilbutazona INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX 2222 12 Salicilatos: Derivados do ácido Salicílico 2323 Salicilatos - ↓↓↓↓ Doenças tromboembólicas Analgésico - dores de fraca e moderada intensidade Antipirético - ↓↓↓↓ rápida e eficaz da temperatura corpórea Antiinflamatório - fraco Antiagregante plaquetário Ác. Orgânico simples - pKa = 3,5; Meio ác. estômago mantém grande parte sob forma não ionizada, favorecendo absorção ÁCIDO FRACO H+ HA A- + H+ H+ H+ H+ HA A- + H+ H 2424 13 ASPIRINA • Bem absorvida por via oral • Meia-vida 15 minutos • Inibição irreversível da ciclo-oxigenase • Aumenta o tempo de sangramento • Pacientes apresentam sensibilidade (asma) • Anti- térmico, analgésico e antiinflamatório • Síndrome de Reye (insuficiência hepática e coma) • Apresenta problemas GI 2525 INTOXICAÇÃO POR ASPIRINA •• LeveLeve:: Cefaléia,Cefaléia, vertigens,vertigens, confusãoconfusão mentalmental •• SeveraSevera:: sintomassintomas SNCSNC ee distúrbiodistúrbio ácido/baseácido/base •• HipertermiaHipertermia ee desidrataçãodesidratação.. •• TratamentoTratamento::sintomáticosintomático ++ diuresediurese alcalinaalcalina 2626 14 COX-1 COX-2 AAS AAS MECANISMO DE AÇÃO: Acetilação covalente da Serina 530 - ligação irreversível 2727 Derivados metilados dos Indóis e Indazóis • Inibe ciclo-oxigenase • Bem absorvido por via oral. • Utilizado essencialmente como antinflamatório • Usado para crise aguda de gota ( Ác úrico no sangue) • Não se usa como antitérmico e analgésico • Apresenta problemas GI Indometacina (Indocid) 2828 15 Ácido mefenâmico (Ponstan) • Inibe ciclo-oxigenase (COX) • Bem absorvido por via oral • Usado como AI, analgésico e antipirético • Usado também para dismenorréia • Apresenta problemas GI (diarréia) • Sem vantagens sobre os outros AINEs Ácidos Antranílicos (Fenamatos) 2929 Derivados enólicos (Oxicams) Piroxicam (Feldene) • Inibe ciclo-oxigenase • Atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória • Bem absorvido por via oral • Meia -vida longa (1 x/ dia) • Usado essencialmente como anti- inflamatório. • Apresenta problemas GI 3030 16 Derivados do Ácido Hetero-aril- acético e fenil acético Diclofenaco (Voltaren) • Inibe ciclo-oxigenase (COX) • Bem absorvido por via oral • Usado essencialmente como anti- inflamatório. • Apresenta problemas GI (<AAS e Indometacina) • Usado também para dismenorréia. 3131 Ibuprofeno (Alivium) • Inibe ciclo-oxigenase • Bem absorvido por via oral • Alta concentração em líquido sinovial • Usado essencialmente como anti-inflamatório. • Apresenta problemas GI (<AAS e Indometacina) Usado também para dismenorréia Ácidos Arilpropiônicos 3232 17 Alcanonas Nabumetona • Inibidor fraco da ciclo-oxigenase (COX) • Atividade analgésica e antinflamatória • Pró-fármaco: metabólito ativo: Ácido 6-metóxi-2-naftilacético • Potente analgésico • Antitinflamatório moderado 3333 Inibidores seletivos da COXInibidores seletivos da COX--22 FuranonasFuranonas RofecoxibRofecoxib PirazóisPirazóis CelecoxibCelecoxib Ácido indolacéticoÁcido indolacético EtodolacoEtodolaco SulfonanilidaSulfonanilida NimesulidaNimesulida 3434 18 Rofecoxib (Vioxx) -Atividade analgésica, antipirética, antiinflamatória -Não inibe a COX-1 -Não altera a função plaquetária -Incidência de ulcerações gástricas menor que o ibuprofeno Efeitos colaterais: Edema periférico, Hipertensão arterial, Sensação de vertigem, cefaléia, nauseas Dor abdominal, diarréia, entre outros FuranonasFuranonas 3535 PirazóisPirazóis Celocoxib (Celebra) - Extensivamente ligado a proteínas plasmáticas - T1/2 ≅ 11 horas - Aprovado nos EUA para o tratamento da artrite reumatóide - Menos efeitos colaterais 3636 19 Ácido indolacéticoÁcido indolacético Etodolac (Ultradol) - O tratamento crônico não reduz a produção de prostaglandinas da mucosa gástrica -Toxicidade gastrointestinal é muito menor do que o naproxeno - Extensivamente ligado a proteínas plasmáticas - T1/2 ≅ 7 horas - Efetivo para o tratamento da osteoartrite e artrite reumatóide 3737 SulfonanilidasSulfonanilidas Nimesulide (Nisulid) Atividade analgésica, antipirética, antiinflamatória Inibe a ativação de neutrófilos Exibe atividade antioxidantes É um inibidor da COX-2 em humanos em doses clinicamente recomendadas Muito baixa incidência de efeitos colaterais, especialmente no TGI •• InibidorInibidor dada COXCOX--22 emem humanoshumanos emem dosesdoses clinicamenteclinicamente recomendadasrecomendadas •• AtividadeAtividade analgésica,analgésica, antipiréticaantipirética ee antinflamatóriaantinflamatória •• AtividadeAtividade antioxidanteantioxidante •• BaixaBaixa incidênciaincidência dede efeitosefeitos colateraiscolaterais,, principalmenteprincipalmente nono TGITGI 3838 20 Inibidores seletivos da Inibidores seletivos da COXCOX--33 Derivados do Derivados do pp--aminofenolaminofenol Paracetamol,Paracetamol,FenacetinaFenacetina Derivados Derivados pirazolônicospirazolônicos DipironaDipirona 3939 Paracetamol (Tylenol)Paracetamol (Tylenol) •• InibeInibe aa COXCOX cerebralcerebral (COX(COX--33)) •• BemBem absorvidoabsorvido porpor viavia oraloral •• ExcelenteExcelente antianti--térmicotérmico •• AnalgésicoAnalgésico parapara cefaléiacefaléia •• PoucaPouca atividadeatividade antiinflamatóriaantiinflamatória •• AltasAltas dosesdoses causacausa hepatotoxicidadehepatotoxicidade •• TratamentoTratamento -- NN--acetilacetil--cisteínacisteína •• IndicadoIndicado nana denguedengue •• FenacetinaFenacetina:: própró--farmacofarmaco paracetamolparacetamol Derivados do pDerivados do p--aminofenolaminofenol 4040 21 Toxicidade do ParacetamolToxicidade do Paracetamol 4141 PirazolônicosPirazolônicos Fenilbutazona, Dipirona •• EfeitoEfeito analgésicoanalgésico inferiorinferior aa dosdos salicilatossalicilatos parapara dordor dede origemorigem nãonão reumáticareumática •• ProibidaProibida aa vendavenda nosnos EUAEUA ee algumasalgumas regiõesregiões dada EuropaEuropa •• GrandeGrande propensãopropensão aa causarcausar agranulocitoseagranulocitose -- LeucLeuc.. •• CausaCausa retençãoretenção dede NaNa++ (edema)(edema) •• UtilizadoUtilizado quandoquando outrosoutros analgésicosanalgésicos foremforem ineficazesineficazes 4242 22 Efeitos colaterais dos AINEsEfeitos colaterais dos AINEs Síndrome de Reye (Salicilatos) Salicilatos + Vírus da varicela ou Influenza → Lesão das mitocôndrias Exclusivamente em crianças abaixo de 15 anos (mortalidade de 50%em crianças com a síndrome): Vômitos; Lesão progressiva do SNC (estupor, convulsões, coma); Lesão hepática grave; Hipoglicemia; -Distúrbios neurológicos -Disturbios gastrintestinais -Agranulocitose -Distúrbios ácido-base -Hipersensibilidade -Irritação de pele e mucosa -Intolerância 4343 ContraContra--indicaçõesindicações •• Dengue (AAS) Dengue (AAS) –– sangramentos (sangramentos (↓↓↓↓↓↓↓↓ agregação agregação plaquetária)plaquetária) •• HipersensibilidadeHipersensibilidade a um dos constituintesa um dos constituintes •• Úlcera gastroduodenal Úlcera gastroduodenal -- ↑↑↑↑↑↑↑↑ secreção de ácidosecreção de ácido •• Sangramento gastroduodenalSangramento gastroduodenal •• Insuficiência hepática ou renalInsuficiência hepática ou renal •• Antecedentes alérgicosAntecedentes alérgicos •• Insuficiência cardiaca congestivaInsuficiência cardiaca congestiva •• Gravidez/AleitamentoGravidez/Aleitamento 4444 23 “SÓ EXISTE UM CAMINHO A SER SEGUIDO: OS QUE LEVAM AO CONHECIMENTO” (Zélia Gattai) SIST. NERVOSO S.N. VOLUNTÁRIO S.N. AUTÔNOMO SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO TORÁCICA e LOMBAR ENCÉFALO e MEDULA FINAL (SACRAL) ADRENALINA e NORADRENALINA ACETILCOLINA Nervos que partem das regiões Nervos que partem das regiões Principal neurotransmissor Principal neurotransmissor Profª Monara Bittencourt de Amorim Farmacêutica-Bioquímica – CFR:1790/RN monara_bittencourt@yahoo.com.br 4646 24 DILATA CONTRAE (-) SECREÇÃO (+) SECREÇÃO DILATA BRONQUÍOLOS CONTRAE BRONQUÍOLOS AUMENTA BATIMENTOS DIMINUE BATIMENTOS SECRETA ADRENALINA DIMINUE SECREÇÃO AUMENTA SECREÇÃO DIMINUE MOTILIDADE AUMENTA MOTILIDADE RETÉM CONTEÚ- DO CÓLON ESVAZIA O CÓLON RETARDA O ESVAZIAMENTO ESVAZIA A BEXIGA S I M P Á T I C O P A R A S I M P Á T I C O 4747
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