ANTIINFLAMATÓRIOSslidesNOVOS2006.2 _(3_) [Modo de Compatibilidade]

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1
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS 
AINES
RANG, H. P., DALE, M. M. - Farmacologia. 6 ed.
Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2008.
Profª.Monara Bittencourt de Amorim
AUTACÓIDES
São substâncias 
Derivadas do Metabolismo 
do Ácido Araquidônico - AA 
22
2
ORIGEM DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
33
Ácido Araquidônico
5-LIPOXIGENASE CICLO-OXIGENASE 
(COX)
5-HPETE 5-HETE PGG2
LTA4 PGH2
LTB4 LTC4 TxA2 PGI2
LTD4 PGD2 PGF2�
PGE2
LTE TxB2 6-keto-PGF1�
LEUCOTRIENOS TROMBOXANOS PROSTAGLANDINAS
3
FOSFOLIPÍDIOS DA MEMBRANA CELULAR
Fosfolipase A2
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
TxATxA22PGIPGI22
PGDPGD22 PGEPGE22 PGF2PGF2αααααααα
PGGPGG22
PGHPGH22
COX5-LIPOX
55--HPETEHPETE
LTALTA44
LTBLTB44 LTCLTC44
LTELTE44
LTDLTD44
55--HETEHETE
↑ VASODILATAÇÃO
Responsáveis também por fenômenos 
inflamatórios.
Os LT estão aumentados em asmáticos, e 
são os responsáveis pelo ↑ da 
broncoconstricção.
55
MEMBRANA 
PLASMÁTICA
FOSFOLIPÍDIOS DA MEMBRANA CELULAR
Fosfolipase A2
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
TxA2PGI2
PGD2 PGE2 PGF2αααα
PGG2
PGH2
COX
AINEsXX5-LIPOX
5-HPETE
LTA4
LTB4 LTC4
LTE4
LTD4
55--HETEHETE
↑ VASODILATAÇÃO
Responsáveis também por fenômenos 
inflamatórios.
Os LT estão aumentados em asmáticos, e 
são os responsáveis pelo ↑ da 
broncoconstricção.
4
CICLO-OXIGENASES (COX) 
COX-1 (Fisiológica ou Constitutiva)
– Estímulo fisiológico
– Liberação:
• Plaquetas :tromboxana A2
• Endotélio : prostaciclina (PGI2)
• Rim : prostaglandina E2 (PGE2)
COX-2 (Patológica ou Inflamatória)
– Induzida por um estímulo inflamatório : ex: Interleucina -1(IL-1)
– Constitutiva nos rins, cérebro, etc 
• Prostaglandinas Inflamatórias
• Radicais livres oxigenados : que geram processos de inflamação
COX-3 (Parece ser inflamatória)
– Explica o mecanismo de ação de alguns analgésicos. 
77
AÇÃOMETABÓLITO
PGF2αααα broncoconstricção e Contração Uterina.
TXA2 Vasoconstrição, Agregação Plaquetária.
PGI2 Inibição Agregação Plaquetária, Citoproteção Gástrica, Vasodilatação,Sensibilização a Dor.
PGE2 Febre,Citoproteção Gástrica, Vasodilatação,
Sensibilização a Dor.
LTB4 Quimiotaxia, Aderência Leucocitária.
LTC4
LTD4
LTE4
PGD2 Vasodilatação Periférica, Broncoespasmo.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS PRINCIPAIS 
METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
Aumento da Permeabilidade Vascular, 
Broncoespasmo.
88
5
COX-1 COX-2
Prostaglandinas
“Boa” AINEs “Ruim”
99
ANTIINFLAMATÓRIOSNÃO-ESTERÓIDES
(AINEs)
1010
“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.“Divinum est opus sedare dolorem”.
(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)(“Divino é o trabalho de aliviar a dor”)
HipócratesHipócratesHipócratesHipócratesHipócratesHipócratesHipócratesHipócrates
6
HISTÓRICO
AC – HIPÓCRATES recomendava uso das folhas da Salix alba vulgaris
(Salgueiro Branco) para aliviar dores e cicatrizar feridas.
XVIII – Rev. EDMUND STONE: Propriedades curativas da casca do
Salgueiro branco no estado febril.
1829: LEROUX isolou e testou o principio ativo da casca do Salgueiro com
propriedades antipiréticas : assim era descoberta a SALICINA
1838: PÍRIA isolou o Ácido salicílico da Salicina
1897: Extração da fórmula do AAS por
FELIX HOFFMANN, químico alemão do laboratório de Friedrich Bayer
1899: DRESER introduziu o uso clínico do ÁCIDO ACETIL-SALICÍLICO.
1900: A indústria BAYER produz 4,2 toneladas/ano.
1919: A Marca (ASPIRINA) passa para domínio público.
1970: VANE (Nobel 1982) associou a inibição de PGLs com o uso dos
antiinflamatórios.
Atualmente: Descoberta dos Inibidores da COX-2.
1111
1212
7
INDICAÇÕES DOS AINES
PATOLOGIAS DOLOROSAS E INFLAMATÓRIAS CRÔNICAS:
• ARTRITES :INFLAMAÇÃO DE ARTICULAÇÕES
• ARTROSE :ARTRITE DEGENERATIVA
• BURSITES :INFLAMAÇÃO DE UMA BURSA SINOVIAL.
• REUMATISMOS – INFLAMAÇÃO, DEGENERAÇÃO OU
ALTERAÇÃO METABÓLICA DO TEC. CONJUNTIVO
(ARTICULAÇÕES, TENDÕES, MÚSCULOS E BURSA SINOVIAL).
• TENDINITES.
• DORES DIVERSAS (CEFALÉIA, MIALGIA, DOR DE DENTE ,ETC).
OUTRAS INDICAÇÕES:
• DISMENORRÉIA:CÓLICAS MENSTRUAIS DOLOROSAS
• FEBRES E SÍNDROMES FEBRIS :(ANTIPIRÉTICOS)
• ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
1313
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINEs
EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO:
EFEITO ANALGÉSICO: REDUÇÃO DA DOR
EFEITOS ANTIPIRÉTICOS: REDUÇÃO DA TEMPERATURA
↓↓↓↓ PROSTAGLANDINAS
↓↓↓↓ RESPOSTA INFLAMATÓRIA
↓↓↓↓ PROSTAGLANDINAS QUE SENSIBILIZAM 
NOCICEPTORES DA DOR
HIPOTÁLAMO
↓↓↓↓ PGE 1414
8
EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO
Fosfolipídios de membrana
PLA2
Ácido Aracdônico
Ciclooxigenase 1
Lipoxigenase
PGG25-HEPE 5-HETE
LTA4
LTB4 LTC4
LTD4
LTE4
Leucotrienos
PGH2 PGI2(prostaciclina)
PGD2 PGE2
PGF2ααααTxA2
TxB2
Tromboxanos
6-keto-PGF1 αααα
Prostaglandinas 
Ciclooxigenase 2
ou
Citocinas
Fatores de crescimento
Endotoxinas
(AINEs)-Estímulo +
1515
Fármacos 
Analgésicos e 
Antipiréticos 
1616
9
Dor:
“EXPERIÊNCIA SENSORIAL E EMOCIONAL DESAGRADÁVEL 
ASSOCIADA COM LESÃO TECIDUAL ” 
EFEITO ANALGÉSICO
•Estimulação local das fibras de dor 
•Excitabilidade de neurônios centrais da medula espinhal 
que aumentam a sensibilidade à dor (hiperalgesia)
A DOR É RESULTANTE DE:
PRINCIPAIS MEDIADORES ENVOLVIDOS:
(Bradicinina, PGE2, Citocinas e Neuropeptídios)
1717
ESTÍMULOS DOLOROSOS
1.1. MecânicosMecânicos (espasmo (espasmo 
muscular);muscular);
2.2. TérmicosTérmicos (T > 45(T > 45ooC);C);
3.3. QuímicosQuímicos (subst. químicas)(subst. químicas)
1818
10
Ação Central 
Opióides
Antidepressivos
Antiepiléticos
Ação Periférica
Antiinflamatórios não-esteróides
Anestésicos locais
CLASSIFICAÇÃO
Fármacos analgésicos:
Fármacos antipiréticos:
Antiinflamatórios não- esteróides
1919
EFEITO ANTIPIRÉTICO
Febre: Elevação da temperatura corporal acima de 37oC,
mediada pela elevação do limiar termorregulatório
hipotalâmico.
Hipertermia : Elevação da temperatura corporal acima do
limiar hipotalâmico, secundária a dissipação de calor
insuficiente
Síndrome Febril: Inapetência, cefaléia, taquicardia,
taquipnéia, oligúria, dor no corpo, calafrios, sudorese,
náusea e vômitos, delírio, convulsões etc.
2020
11
INIBIDORES NÃO- SELETIVOS DA COX
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-3
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINES: 
Inibição da ciclo-oxigenase (COX)
2121
Salicilatos Ác. Acetilsalicílico
Derivados do para-aminofenol Paracetamol
Indóis e indazóis indometacina
Ácidos antranílicos mefenâmico
Ácidos Enólicos (oxicans) Tenoxicam
Ácido heteroarilacético diclofenaco
Ácidos Arilpropiônicos Ibuprofeno
Alcanonas nabumetona
Pirazolônicos fenilbutazona
INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX
2222
12
Salicilatos: Derivados do ácido
Salicílico
2323
Salicilatos
- ↓↓↓↓ Doenças tromboembólicas
Analgésico - dores de fraca e moderada intensidade
Antipirético - ↓↓↓↓ rápida e eficaz da temperatura corpórea
Antiinflamatório - fraco
Antiagregante plaquetário
Ác. Orgânico simples - pKa = 3,5; Meio ác. estômago mantém grande
parte sob forma não ionizada, favorecendo absorção
ÁCIDO
FRACO
H+
HA A- + H+ H+ H+
H+
HA A- + H+
H
2424
13
ASPIRINA
• Bem absorvida por via oral
• Meia-vida 15 minutos
• Inibição irreversível da ciclo-oxigenase
• Aumenta o tempo de sangramento
• Pacientes apresentam sensibilidade (asma)
• Anti- térmico, analgésico e antiinflamatório
• Síndrome de Reye (insuficiência hepática e
coma)
• Apresenta problemas GI
2525
INTOXICAÇÃO POR ASPIRINA
•• LeveLeve:: Cefaléia,Cefaléia, vertigens,vertigens, confusãoconfusão mentalmental
•• SeveraSevera:: sintomassintomas SNCSNC ee distúrbiodistúrbio ácido/baseácido/base
•• HipertermiaHipertermia ee desidrataçãodesidratação..
•• TratamentoTratamento::sintomáticosintomático ++ diuresediurese alcalinaalcalina
2626
14
COX-1 COX-2
AAS AAS
MECANISMO DE AÇÃO: Acetilação covalente da Serina
530 - ligação irreversível
2727
Derivados metilados dos Indóis 
e Indazóis
• Inibe ciclo-oxigenase
• Bem absorvido por via oral.
• Utilizado essencialmente como antinflamatório
• Usado para crise aguda de gota ( Ác úrico no
sangue)
• Não se usa como antitérmico e analgésico
• Apresenta problemas GI
Indometacina (Indocid)
2828
15
Ácido mefenâmico (Ponstan)
• Inibe ciclo-oxigenase (COX)
• Bem absorvido por via oral
• Usado como AI, analgésico e
antipirético
• Usado também para dismenorréia
• Apresenta problemas GI (diarréia)
• Sem vantagens sobre os outros AINEs
Ácidos Antranílicos (Fenamatos)
2929
Derivados enólicos (Oxicams)
Piroxicam (Feldene)
• Inibe ciclo-oxigenase
• Atividade analgésica, antipirética e
antiinflamatória
• Bem absorvido por via oral
• Meia -vida longa (1 x/ dia)
• Usado essencialmente como anti- inflamatório.
• Apresenta problemas GI
3030
16
Derivados do Ácido Hetero-aril-
acético e fenil acético
Diclofenaco (Voltaren)
• Inibe ciclo-oxigenase (COX)
• Bem absorvido por via oral
• Usado essencialmente como anti- inflamatório.
• Apresenta problemas GI (<AAS e Indometacina)
• Usado também para dismenorréia.
3131
Ibuprofeno (Alivium)
• Inibe ciclo-oxigenase
• Bem absorvido por via oral
• Alta concentração em líquido sinovial
• Usado essencialmente como anti-inflamatório.
• Apresenta problemas GI (<AAS e Indometacina)
Usado também para dismenorréia
Ácidos Arilpropiônicos
3232
17
Alcanonas
Nabumetona
• Inibidor fraco da ciclo-oxigenase (COX)
• Atividade analgésica e antinflamatória
• Pró-fármaco: metabólito ativo:
Ácido 6-metóxi-2-naftilacético
• Potente analgésico
• Antitinflamatório moderado
3333
Inibidores seletivos da COXInibidores seletivos da COX--22
FuranonasFuranonas RofecoxibRofecoxib
PirazóisPirazóis CelecoxibCelecoxib
Ácido indolacéticoÁcido indolacético EtodolacoEtodolaco
SulfonanilidaSulfonanilida NimesulidaNimesulida
3434
18
Rofecoxib (Vioxx)
-Atividade analgésica, antipirética, antiinflamatória
-Não inibe a COX-1
-Não altera a função plaquetária
-Incidência de ulcerações gástricas menor que o 
ibuprofeno
Efeitos colaterais: Edema periférico, Hipertensão 
arterial, Sensação de vertigem, cefaléia, nauseas
Dor abdominal, diarréia, entre outros
FuranonasFuranonas
3535
PirazóisPirazóis
Celocoxib (Celebra)
- Extensivamente ligado a proteínas plasmáticas
- T1/2 ≅ 11 horas
- Aprovado nos EUA para o tratamento da artrite
reumatóide
- Menos efeitos colaterais
3636
19
Ácido indolacéticoÁcido indolacético
Etodolac (Ultradol)
- O tratamento crônico não reduz a produção de 
prostaglandinas da mucosa gástrica 
-Toxicidade gastrointestinal é muito menor do que o 
naproxeno
- Extensivamente ligado a proteínas plasmáticas
- T1/2 ≅ 7 horas
- Efetivo para o tratamento da osteoartrite e artrite 
reumatóide
3737
SulfonanilidasSulfonanilidas
Nimesulide (Nisulid)
Atividade analgésica, antipirética, antiinflamatória
Inibe a ativação de neutrófilos 
Exibe atividade antioxidantes 
É um inibidor da COX-2 em humanos em doses 
clinicamente recomendadas
Muito baixa incidência de efeitos colaterais, 
especialmente no TGI
•• InibidorInibidor dada COXCOX--22 emem humanoshumanos emem dosesdoses
clinicamenteclinicamente recomendadasrecomendadas
•• AtividadeAtividade analgésica,analgésica, antipiréticaantipirética ee antinflamatóriaantinflamatória
•• AtividadeAtividade antioxidanteantioxidante
•• BaixaBaixa incidênciaincidência dede efeitosefeitos colateraiscolaterais,,
principalmenteprincipalmente nono TGITGI
3838
20
Inibidores seletivos da Inibidores seletivos da COXCOX--33
Derivados do Derivados do 
pp--aminofenolaminofenol Paracetamol,Paracetamol,FenacetinaFenacetina
Derivados Derivados 
pirazolônicospirazolônicos DipironaDipirona
3939
Paracetamol (Tylenol)Paracetamol (Tylenol)
•• InibeInibe aa COXCOX cerebralcerebral (COX(COX--33))
•• BemBem absorvidoabsorvido porpor viavia oraloral
•• ExcelenteExcelente antianti--térmicotérmico
•• AnalgésicoAnalgésico parapara cefaléiacefaléia
•• PoucaPouca atividadeatividade antiinflamatóriaantiinflamatória
•• AltasAltas dosesdoses causacausa hepatotoxicidadehepatotoxicidade
•• TratamentoTratamento -- NN--acetilacetil--cisteínacisteína
•• IndicadoIndicado nana denguedengue
•• FenacetinaFenacetina:: própró--farmacofarmaco paracetamolparacetamol
Derivados do pDerivados do p--aminofenolaminofenol
4040
21
Toxicidade do ParacetamolToxicidade do Paracetamol
4141
PirazolônicosPirazolônicos
Fenilbutazona, Dipirona
•• EfeitoEfeito analgésicoanalgésico inferiorinferior aa dosdos salicilatossalicilatos parapara dordor
dede origemorigem nãonão reumáticareumática
•• ProibidaProibida aa vendavenda nosnos EUAEUA ee algumasalgumas regiõesregiões dada
EuropaEuropa
•• GrandeGrande propensãopropensão aa causarcausar agranulocitoseagranulocitose -- LeucLeuc..
•• CausaCausa retençãoretenção dede NaNa++ (edema)(edema)
•• UtilizadoUtilizado quandoquando outrosoutros analgésicosanalgésicos foremforem
ineficazesineficazes
4242
22
Efeitos colaterais dos AINEsEfeitos colaterais dos AINEs
Síndrome de Reye (Salicilatos)
Salicilatos + Vírus da varicela ou Influenza → Lesão das mitocôndrias
Exclusivamente em crianças abaixo de 15 anos (mortalidade de 50%em 
crianças com a síndrome):
Vômitos;
Lesão progressiva do SNC (estupor, convulsões, coma);
Lesão hepática grave;
Hipoglicemia;
-Distúrbios neurológicos
-Disturbios gastrintestinais
-Agranulocitose
-Distúrbios ácido-base
-Hipersensibilidade
-Irritação de pele e mucosa 
-Intolerância
4343
ContraContra--indicaçõesindicações
•• Dengue (AAS) Dengue (AAS) –– sangramentos (sangramentos (↓↓↓↓↓↓↓↓ agregação agregação 
plaquetária)plaquetária)
•• HipersensibilidadeHipersensibilidade a um dos constituintesa um dos constituintes
•• Úlcera gastroduodenal Úlcera gastroduodenal -- ↑↑↑↑↑↑↑↑ secreção de ácidosecreção de ácido
•• Sangramento gastroduodenalSangramento gastroduodenal
•• Insuficiência hepática ou renalInsuficiência hepática ou renal
•• Antecedentes alérgicosAntecedentes alérgicos
•• Insuficiência cardiaca congestivaInsuficiência cardiaca congestiva
•• Gravidez/AleitamentoGravidez/Aleitamento
4444
23
“SÓ EXISTE UM CAMINHO A SER SEGUIDO: OS QUE 
LEVAM AO CONHECIMENTO” (Zélia Gattai)
SIST. NERVOSO
S.N. VOLUNTÁRIO S.N. AUTÔNOMO
SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO
TORÁCICA e 
LOMBAR
ENCÉFALO e
MEDULA FINAL
(SACRAL)
ADRENALINA e
NORADRENALINA 
ACETILCOLINA
Nervos que 
partem das 
regiões
Nervos que 
partem das 
regiões
Principal 
neurotransmissor
Principal 
neurotransmissor
Profª Monara Bittencourt de Amorim
Farmacêutica-Bioquímica – CFR:1790/RN
monara_bittencourt@yahoo.com.br
4646
24
DILATA
CONTRAE
(-) SECREÇÃO (+) SECREÇÃO
DILATA BRONQUÍOLOS
CONTRAE
BRONQUÍOLOS
AUMENTA
BATIMENTOS
DIMINUE
BATIMENTOS
SECRETA 
ADRENALINA
DIMINUE 
SECREÇÃO
AUMENTA 
SECREÇÃO
DIMINUE 
MOTILIDADE AUMENTA MOTILIDADE
RETÉM CONTEÚ-
DO CÓLON ESVAZIA O CÓLON
RETARDA O ESVAZIAMENTO ESVAZIA A BEXIGA
S I M P Á T I C O
P A R A S I M P Á T I C O
4747