Imunologia - AULA 11 - Mecanismos Efetores da Imunidade Celular

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Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Células
 Sâmia Mascarenhas B Marques
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A imunidade mediada por células (IMC) é a função efetora dos linfócitos T e atua como um mecanismo de defesa contra os microorganismos que sobrevivem dentro dos macrófagos ou que infectam células não-fagocíticas.
A imunidade mediada por células só pode ser transferida adotivamente por linfócitos T viáveis.
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Na IMC a fase efetora é iniciada pelo reconhecimento dos antígenos pela célula T. 
- Os linfócitos T reconhecem os antígenos protéicos dos microorganismos intracelulares que são exibidos na superfície das células infectadas sob a forma de peptídeos ligados à molécula dos MHC.
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Os defeitos da IMC resultam no aumento da suscetibilidade à infecção por vírus e por bactérias intracelulares.
As reações da imunidade mediada por células são também importantes para a eliminação de células que expressam moléculas de MHC estranhas, como no caso dos aloenxertos, ou de células que expressam antígenos específicos de tumores, como em um tumor maligno.
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 Visão geral da imunidade mediada por células
A IMC contra microorganismos intracelulares consiste de 2 tipos principais de reação.
# A resposta imune adquirida contra microorganismos residindo dentro dos fagossomas dos fagócitos é mediada pelos linfócitos T, que reconhecem os antígenos microbianos e produzem citocinas que ativam os fagócitos e estimulam a inflamação.
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-Os fagócitos são as principais células de defesa logo depois da infecção, durante a imunidade inata. 
-Muitas espécies de microorganismos desenvolveram mecanismos que os capacitam a sobreviver e mesmo se multiplicar dentro dos fagócitos, de modo que a imunidade inata é incapaz de erradicar as infecções por esses microorganismos. 
-Nestas situações, a IMC atua para reforçar as ações dos fagócitos e assim eliminar os microorganismos. As células T responsáveis pela ativação dos macrófagos são as células T CD4+ auxiliares diferenciadas pertencentes à subpopulação Th1, bem como os linfócitos T CD8+, cuja característica compartilhada seria a capacidade de secretar a citocina interferon gama que é ativadora dos macrófagos. As células T produzem também o fator de necrose tumoral (TNF) e a linfotoxina, que promovem o recrutamento dos leucócitos e a inflamação. A ativação do macrófago e a inflamação dependentes da célula T podem causar lesão tecidual. Essa reação é chamada de reação de hipersensibilidade tardia (DTH).
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# A resposta imune adquirida para microorganismos que infectam e se replicam no citosol de vários tipos celulares, incluindo células não-fagocíticas, é mediada por linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTLs), que matam as células infectadas e eliminam os reservatórios da infecção.
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Esses CTLs formam a primeira resposta imune celular aos vírus que podem infectar muitos tipos celulares e se replicarem no citosol. 
Se as células infectadas não possuem a capacidade de matar os microorganismos, a infecção só poderá ser erradicada pela destruição dessas células. 
- A lise mediada pelo CTL é também um mecanismo para eliminar microorganismos que foram captados pelos fagócitos porém escaparam do fagossoma no citosol, onde não ficam suscetíveis às atividades microbicidas dos fagócitos.
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** Na IMC, a subpopulação Th2 das células T auxiliares atuam principalmente para inibir a ativação do macrófago e por isso são importantes para limitar os efeitos potencialmente lesivos das reações da DTH. As células Th2 despertam também um tipo de reação inflamatória que é dominado por eosinófilos e mastócitos e é importante na defesa contra helmintos.
** A resposta protetora contra vírus e outros microorganismos intracelulares inclui também a ação das células matadoras naturais (NK) que, como um componente da imunidade inata, destroem as células infectadas no início da infecção.
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Ativação dos macrófagos mediada por células T
Na IMC contra os microorganismos fagocitados, a especificidade da resposta é devida às células T, as funções efetoras são proporcionadas pelos fagócitos e as comunicações entre linfócitos e fagócitos são mediadas principalmente pelas citocinas.
* Nesta reação, a cooperação entre linfócitos e fagócitos ilustra um importante laço entre a imunidade adquirida e a inata: pela secreção de citocinas, as células T estimulam a função e provocam a atividade das células efetoras inespecíficas da imunidade inata (fagócitos), desse modo convertendo essas células em agentes da imunidade adquirida.
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O processo de ativação do macrófago mediado pela célula T pode ser dividido em vários passos:
indução (corresponde à sensibilização), na qual as células T virgens reconhecem os antígenos nos linfonodos periféricos e são preparadas, ou estimuladas, para proliferarem e se diferenciarem em células efetoras;
Migração das células T efetoras e de outros leucócitos para o sítio de provocação do antígeno;
Ativação do macrófago, o evento-chave na IMC, que é responsável pela eliminação do microorganismo e pelo reparo do tecido infectado.
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*** Algumas vezes essa reação pode ser acompanhada por lesão tecidual, que é o resultado da DTH.
*** Muitos dos estágios na IMC são mediados e regulados por citocinas.
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Indução da imunidade mediada por células: ativação das células Th1 CD4+ e CD8+ por microorganismos e por antígenos protéicos
A indução da IMC consiste no reconhecimento do antígeno pela célula T nos órgãos linfóides periféricos e na sua diferenciação em linfócitos efetores.
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Este tipo de resposta imune é tipicamente evocado pelos antígenos protéicos dos microorganismos fagocitados.
Tanto as células CD4 como as CD8 medeiam este tipo de reação.
As CD4 respondem principalmente aos antígenos que foram introduzidos nas vesículas por células apresentadoras de antígenos (APCs) profissionais, pq os antígenos protéicos nas vesículas são degradados e apresentados em associação com moléculas do MHC classe II e reconhecidas pelas células CD4 restritas à classe II.
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Já as CD8 são despertadas por microorganismos que residem no citosol das células infectadas pq as proteínas citoplasmáticas são derivadas no citosol e apresentadas em associação com as moléculas MHC classe I e reconhecidas pelos CD8 restritos à classe I.
- As células CD8 podem tb responder aos microorganismos fagocitados, pq os antígenos protéicos podem ser transportados ou escapar dos fagossomas para dentro do citosol.
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**Reconhecimento do antígeno pelas células T
**Expansão clonal e diferenciação dos linfócitos T
**Migração das células T ativadas e de outros leucócitos para o local do antígeno
**Ativação dos macrófagos
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 Ativação dos macrófagos
Os macrófagos ativados são as células efetoras da IMC que atuam na eliminação dos microorganismos e outras fontes de antígenos.
- Os monócitos são recrutados do sangue para os tecidos e são expostos a sinais emitidos pelas células efetoras Th1 que estão respondendo aos antígenos nos tecidos. 
- Essa interação resulta em conversão dos monócitos em macrófagos ativados que são capazes de matar microorganismos.
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Estímulo para a ativação dos macrófagos
As células Th1 CD4 ativam os macrófagos por sinais mediados pelo contato liberados pelas interações CD40-CD40L e pela citocina IFNgama.
Quando as células Th1 efetoras e de memória são estimuladas pelo antígeno, elas secretam citocinas, principalmente IFNgama, e expressam o CD40L. O IFNgama é a principal citocina ativadora de macrófago.
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Função dos macrófagos ativados
Os macrófagos ativados matam os microorganismos fagocitados e os extracelulares, principalmente pela produção de intermediários reativos do oxigênio, do óxido nítrico e enzimas lisossômicas.
Os intermediários reativos do oxigênio e o NO são agentes microbicidas potentes produzidos dentro dos macrófagos e capazes de matar os microorganismos ingeridos.
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 Linfócitos T citotóxicosOs CTLs são células T efetoras que reconhecem e matam as células-alvo que expressam antígenos peptídicos estranhos em associação com moléculas do MHC.
Os antígenos podem ser derivados de vírus que podem infectar qualquer célula nucleada ou podem ser proteínas de microorganismos fagocitados que entram no citosol dos fagócitos. 
Os CTLs estão também envolvidos na rejeição de aloenxertos e na defesa contra tumores.
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A diferenciação entre as células T CD8+ virgens em CTLs funcionais requer o reconhecimento de peptídeos associados à molécula de classe I do MHC (sinal 1) e de co-estimuladores e/ou de citocinas (sinal 2).
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Mecanismo de citólise mediada por linfócito T
A destruição de células pelos CTLs é antígeno-específica e dependente de contato.
Os CTLs matam alvos que expressam os mesmos antígenos associados à classe I que desencadearam a proliferação e diferenciação dos pré-CTLs e não matam as células adjacentes não-infectadas que não expressem este antígeno.
Essa especificidade da função efetora do CTL assegura que as células normais não sejam lisadas pelos CTLs que estão reagindo contra microorganismos.
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Essa morte altamente específica ocorre porquê a atividade do CTL é desencadeada pelo contato físico com seus alvos e é direcionada para esses alvos.
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O processo de lise dos alvos mediado por CTL consiste de reconhecimento do antígeno, ativação de CTLs, liberação do “golpe letal” que mata as células-alvo e liberação de CTLs.
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Dentro de poucos minutos após o CTL reconhecer seu alvo, este sofre alterações que levam à morte.
A morte da célula-alvo ocorre durante as 2 a 6 horas seguintes e continua mesmo que o CTL se afaste.
Por isso, diz-se que o CTL desfecha um “golpe letal” sobre o alvo, que resulta em citólise.
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O mecanismo principal da citólise mediada pelo CTL consiste na liberação de grânulos protéicos citotóxicos contra a célula-alvo que foi reconhecida pelo CTL.
As 2 proteínas mais importantes dos grânulos para a citólise são a perforina e as granzimas.
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