SÍNDROME METABÓLICA

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SÍNDROME METABÓLICA
A síndrome metabólica (síndrome X, síndrome de resistência à insulina) consiste em um grupo de anormalidades metabólicas que conferem aumento de risco de doença cardiovascular (DCV) e diabetes melito. A evolução dos critérios para a síndrome metabólica desde a definição original feita pela Organização Mundial de Saúde em 1998 reflete as crescentes evidências e análises clínicas por uma variedade de conferências de consenso e organizações profissionais. As principais características da síndrome metabólica incluem obesidade central, hipertrigliceridemia, níveis baixos de colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL, de high-density lipoprotein), hiperglicemia e hipertensão. 
EPIDEMIOLOGIA
A característica mais desafiadora da síndrome metabólica a ser definida é a circunferência abdominal. A circunferência intra-abdominal (tecido adiposo visceral) é considerada mais fortemente relacionada com a resistência à insulina e o risco de diabetes e DCV e, para qualquer circunferência abdominal dada, a distribuição de tecido adiposo entre depósitos subcutâneos e viscerais varia substancialmente. Assim, entre as populações e dentro delas, há um risco menor vs. maior com a mesma circunferência abdominal. Essas diferenças nas populações são refletidas na faixa de circunferências abdominais consideradas como de risco em diferentes localizações geográficas.
Em geral, a prevalência da síndrome metabólica aumenta com a idade. A maior prevalência registrada em todo o mundo é nos norte-americanos, com cerca de 60% das mulheres entre 45 e 49 anos e 45% dos homens entre 45 e 49 anos atendendo aos critérios do National Cholesterol Education Program e do Adult Treatment Panel III (NCEP:ATPIII). Nos EUA, a síndrome metabólica é menos comum nos homens afroamericanos e mais prevalente nas mulheres mexicano-americanas. Com base em dados da National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2003 a 2006, a prevalência ajustada para a idade da síndrome metabólica nos adultos nos EUA sem diabetes é de 28% para homens e 30% para mulheres. 
FATORES DE RISCO
 Sobrepeso/obesidade Embora a síndrome metabólica tenha sido descrita pela primeira vez no início do século XX, o sobrepeso/obesidade epidêmico em todo o mundo recentemente tem sido a força motora de seu crescente reconhecimento. A adiposidade central é uma característica essencial da síndrome, e a prevalência da síndrome reflete a forte relação entre a circunferência abdominal e o aumento de adiposidade. Entretanto, apesar da importância da obesidade, os pacientes que têm peso normal também podem ser insulino-resistentes e podem ter a síndrome metabólica. 
Estilo de vida sedentário A inatividade física é um preditor de eventos de DCV e do risco de morte relacionado. Muitos componentes da síndrome metabólica estão associados a um estilo de vida sedentário, incluindo aumento do tecido adiposo (predominantemente central), colesterol HDL reduzido e aumento dos triglicerídeos, da pressão arterial e da glicose nas pessoas geneticamente suscetíveis. Comparados com os indivíduos que assistem televisão ou vídeos ou usam o computador por menos de 1 hora/dia, aqueles que o fazem por mais de 4 horas/dia apresentaram um risco duas vezes maior de síndrome metabólica. 
Envelhecimento A síndrome metabólica acomete quase 50% da população dos EUA com mais de 50 anos de idade e mulheres > 60 anos de idade são mais acometidas do que os homens. Observa-se que a prevalência da síndrome depende da idade na maioria das populações mundiais. 
Diabetes melito O diabetes melito está incluído tanto nas definições de síndrome metabólica pelo NCEP como nas harmonizantes. Estima-se que a grande maioria (cerca de 75%) dos pacientes com diabetes tipo 2 ou com tolerância à glicose diminuída tenha síndrome metabólica. A presença da síndrome metabólica nessas populações está relacionada com uma prevalência maior de DCV do que em pacientes com diabetes tipo 2 ou comprometimento da tolerância à glicose, mas que não têm essa síndrome. 
Doença cardiovascular Indivíduos com síndrome metabólica são duas vezes mais propensos a morrer de doença cardiovascular em comparação com aqueles que não a têm, e seu risco de um infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular encefálico (AVE) é três vezes maior. A prevalência aproximada da síndrome metabólica em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) é de 50%, com uma prevalência de cerca de 35% em pacientes com doença da artéria coronária prematura (com 45 anos de idade ou menos), e uma prevalência particularmente alta nas mulheres. Com reabilitação cardíaca apropriada e alterações no estilo de vida (p. ex., nutrição, atividade física, redução do peso e, em alguns casos, agentes farmacológicos), a prevalência da síndrome pode ser reduzida. 
Lipodistrofia Os distúrbios de lipodistrofia em geral estão associados à síndrome metabólica. Tanto a lipodistrofia genética (p. ex., lipodistrofia congênita de Berardinelli-Seip, lipodistrofia parcial familiar de Dunnigan) quanto a lipodistrofia adquirida (p. ex., lipodistrofia relacionada com o HIV em pacientes tratados com terapia antirretroviral) podem dar origem a resistência grave à insulina e muitos dos componentes da síndrome metabólica.
ETIOLOGIA
 Resistência à insulina A hipótese mais aceita e unificadora para descrever a fisiopatologia da síndrome metabólica é a resistência à insulina, que é causada por um defeito incompletamente compreendido da ação da insulina. O início da resistência à insulina é anunciado por hiperinsulinemia pós-prandial, seguida da hiperinsulinemia de jejum e, finalmente, hiperglicemia. Um grande contribuinte preliminar para o desenvolvimento da resistência à insulina é uma abundância dos ácidos graxos circulantes. Os ácidos graxos livres (AGLs) ligados à albumina plasmática são derivados predominantemente dos estoques de triglicerídeos do tecido adiposo liberados pelas enzimas lipolíticas intracelulares. Os ácidos graxos também são produzidos a partir da lipólise das lipoproteínas ricas em triglicerídeos em tecidos por meio da lipoproteína lipase. A insulina medeia tanto a antilipólise como a estimulação da lipoproteína lipase no tecido adiposo. É importante salientar que a inibição da lipólise no tecido adiposo é a via mais sensível de ação da insulina. Assim, quando se desenvolve resistência à insulina, o aumento da lipólise produz mais ácidos graxos, os quais reduzem ainda mais o efeito antilipolítico da insulina. O excesso de ácidos graxos aumenta a disponibilidade do substrato e cria resistência à insulina, modificando a sinalização a jusante. Os ácidos graxos prejudicam a captação de glicose mediada pela insulina e acumulam-se como triglicerídeos tanto no músculo esquelético quanto no cardíaco, enquanto o aumento da produção de glicose e o acúmulo de triglicerídeos ocorrem no fígado.
Fisiopatologia da síndrome metabólica - Os ácidos graxos livres (AGLs) são liberados em abundância da massa de tecido adiposo expandida. No fígado, determinam um aumento da produção de glicose e triglicerídeos e secreção das lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLs, de very low density lipoproteins). As anormalidades lipídicas/lipoproteicas associadas consistem em reduções do colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL, de high-density lipoprotein) e um aumento do número de partículas do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL, de lowdensity lipoprotein). Os AGLs também reduzem a sensibilidade à insulina no músculo, inibindo a captação de glicose mediada pela insulina. Os defeitos associados consistem em redução da glicose a partir do glicogênio e aumento do acúmulo de lipídeos nos triglicerídeos (TGs). O aumento da glicose circulante e, até certo ponto, dos AGLs aumenta a secreção de insulina pancreática, resultando em hiperinsulinemia. A hiperinsulinemia pode resultar em aumento da reabsorção de sódio e aumento da atividade do sistema nervoso simpático (SNS) e contribui para hipertensão, assim como os níveis mais altos de AGL circulante.O estado pró-inflamatório sobrepõe-se e contribui para a resistência à insulina produzida pelo excesso de AGL. O aumento da secreção de interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral α (TNF-α, de tumor necrosis factor α) produzido por adipócitos e macrófagos derivados dos monócitos resulta em mais resistência à insulina e lipólise dos estoques de tecido adiposo em AGL circulante. A IL-6 e outras citocinas também aumentam a produção hepática de glicose, produção de VLDL pelo fígado, hipertensão e resistência à insulina no músculo. As citocinas e os AGLs aumentam ainda a produção hepática de fibrinogênio e a dos adipócitos do inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1, de plasminogen activator inhibitor 1), resultando em um estado protrombótico. Níveis mais altos de citocinas circulantes estimulam a produção hepática de proteína C-reativa (PCR). A produção reduzida da citocina anti-inflamatória e citocina adiponectina sensível à insulina também está associada à síndrome metabólica. A resistência à leptina também foi sugerida como um possível mecanismo fisiopatológico para explicar a síndrome metabólica. Fisiologicamente, a leptina reduz o apetite, promove gasto de energia e aumenta a sensibilidade à insulina. Além disso, a leptina pode regular a função cardíaca e vascular por um mecanismo dependente de óxido nítrico. No entanto, quando há desenvolvimento de obesidade, ocorre hiperleptinemia, com evidência de resistência à leptina no cérebro e em outros tecidos que resulta em inflamação, resistência à insulina, hiperlipidemia e uma gama de distúrbios cardiovasculares, como hipertensão, aterosclerose, DAC e insuficiência cardíaca. A hipótese do estresse oxidativo fornece uma teoria unificadora para o envelhecimento e a predisposição à síndrome metabólica. Em estudos realizados em indivíduos resistentes à insulina com obesidade ou diabetes tipo 2, na prole dos pacientes com diabetes tipo 2 e em idosos, identificou-se um defeito na fosforilação oxidativa mitocondrial que levou ao acúmulo de triglicerídeos e moléculas lipídicas relacionadas no músculo. Recentemente, o microbioma intestinal surgiu como um contribuinte importante para o desenvolvimento da obesidade e de distúrbios metabólicos relacionados, como síndrome metabólica. Embora o mecanismo permaneça incerto, a interação entre predisposição genética, dieta e flora intestinal é importante. 
Aumento da circunferência abdominal A circunferência abdominal é um importante componente dos critérios diagnósticos mais recentes e mais frequentemente aplicados para a síndrome metabólica. Entretanto, medir a circunferência abdominal não distingue de maneira confiável os aumentos do tecido adiposo subcutâneo daqueles decorrentes da gordura visceral; essa distinção requer tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM). Com aumentos no tecido adiposo visceral, os AGLs derivados do tecido adiposo são direcionados para o fígado. Por outro lado, aumentos na gordura subcutânea abdominal liberam produtos da lipólise na circulação sistêmica e evitam efeitos mais diretos no metabolismo hepático. Aumentos relativos no tecido adiposo visceral versus subcutâneo, com o aumento da circunferência abdominal nos asiáticos e indiano-asiáticos, podem explicar a maior prevalência da síndrome nessas populações, se comparados com os homens afro-americanos, nos quais predomina a gordura subcutânea. Também é possível que a gordura visceral seja um marcador para o excesso de AGLs pós-prandiais na obesidade, mas não sua origem.
Dislipidemia Em geral, o fluxo de AGL para o fígado está associado a aumento da produção de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLs) ricas em triglicerídeos que contêm apolipoproteína B (apoB). O efeito da insulina nesse processo é complexo, mas a hipertrigliceridemia é um excelente marcador do distúrbio de resistência à insulina. A hipertrigliceridemia não apenas é uma característica da síndrome metabólica, como também os pacientes com síndrome metabólica apresentam níveis elevados de ApoCIII carregadas nas VLDLs e outras lipoproteínas. Esse aumento da ApoCIII é inibitório para a lipoproteína lipase, contribuindo para a hipertrigliceridemia, e também associado a mais doença cardiovascular aterosclerótica. Outro distúrbio principal da lipoproteína na síndrome metabólica é uma redução do HDL-colesterol. Essa redução é uma consequência das modificações na composição e no metabolismo da HDL. Em presença de hipertrigliceridemia, a redução no conteúdo de HDL-colesterol é uma consequência da redução do conteúdo de éster de colesteril do núcleo da lipoproteína em combinação com alterações mediadas pela proteína de transferência do éster de colesteril nos triglicerídeos, tornando essa partícula menor e mais densa. Essa alteração na composição da lipoproteína também resulta em um aumento da depuração de HDL da circulação. Essas alterações na HDL têm uma relação com a resistência à insulina que provavelmente é indireta, ocorrendo em consonância com mudanças no metabolismo da lipoproteína rica em triglicerídeos. Além da HDL, as lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) são modificadas em sua composição na síndrome metabólica. Com triglicerídeos séricos de jejum > 2,0 mM (cerca de 180 mg/dL), quase sempre há uma predominância de LDL pequena, densa, que é considerada mais aterogênica, embora sua associação com hipertrigliceridemia e HDLs baixas dificulte a avaliação de sua contribuição independente para os eventos de DCV. Indivíduos com hipertrigliceridemia frequentemente têm aumentos no teor de colesterol tanto de subfrações de VLDL1 como de VLDL2 e no número de partículas de LDL. Ambas essas alterações da lipoproteína podem contribuir para o risco aterogênico em pacientes com síndrome metabólica. 
Intolerância à Glicose Os defeitos na ação da insulina na síndrome metabólica levam à deficiência na supressão da produção de glicose pelo fígado e pelos rins, além de redução da captação de glicose e do metabolismo nos tecidos sensíveis à insulina, isto é, tecidos muscular e adiposo. A relação entre glicemia em jejum alterada ou tolerância à glicose diminuída e resistência à insulina é bem sustentada em estudos com seres humanos, primatas não humanos e roedores. Para compensar os defeitos da ação da insulina, a secreção de insulina e/ou a depuração têm de ser modificadas para sustentar a euglicemia. Finalmente, esse mecanismo compensatório falha, em geral devido a defeitos na secreção de insulina, resultando na evolução da glicemia em jejum alterada e/ou tolerância à glicose diminuída para o diabetes melito. 
Hipertensão arterial A relação entre resistência à insulina e hipertensão está bem estabelecida. Paradoxalmente, sob condições fisiológicas normais, a insulina é um vasodilatador com efeitos secundários na reabsorção de sódio nos rins. Entretanto, em caso de resistência à insulina, o efeito vasodilatador da insulina é perdido, porém o efeito renal na reabsorção de sódio fica preservado. A reabsorção de sódio mostra-se aumentada nos indivíduos brancos com síndrome metabólica, mas não nos africanos ou asiáticos. A insulina também aumenta a atividade do sistema nervoso simpático, um efeito que pode ser preservado no caso de resistência à insulina. A resistência à insulina é caracterizada por deficiência específica da via na sinalização de fosfatidilinositol-3-quinase. No endotélio, esse comprometimento pode causar um desequilíbrio entre a produção de óxido nítrico e a secreção de endotelina 1, com consequente redução do fluxo sanguíneo. Embora esses mecanismos sejam provocativos, a avaliação da ação da insulina pela medição dos níveis de insulina de jejum ou pela avaliação do modelo de homeostase mostra que a resistência à insulina contribui apenas modestamente para o aumento da prevalência de hipertensão na síndrome metabólica. Outro mecanismo possível subjacente à hipertensão na síndrome metabólica é o papel vasoativo do tecido adiposo perivascular. As espécies reativas do oxigênio liberadas pelo fosfato de dinucleotídeo de adenosina-nicotinamida(NADPH)-oxidase comprometem a função endotelial e resultam em vasoconstrição local. Outros efeitos parácrinos poderiam ser mediados pela leptina ou outras citocinas pró-inflamatórias liberadas do tecido adiposo, como fator de necrose tumoral α. A hiperuricemia é outra consequência da resistência à insulina e é comumente observada na síndrome metabólica. Há evidências crescentes não apenas de que o ácido úrico está associado à hipertensão, mas também de que a redução do ácido úrico normaliza a pressão arterial em adolescentes hiperuricêmicos com hipertensão. O mecanismo parece estar relacionado com um efeito adverso do ácido úrico na sintase de ácido nítrico na mácula densa do rim e estimulação do sistema renina-angiotensinaaldosterona. 
Citocinas pró-inflamatórias Os aumentos nas citocinas pró-inflamatórias – incluindo as interleucinas 1, 6 e 18, a resistina, o fator de necrose tumoral α e o biomarcador sistêmico da proteína C-reativa – refletem superprodução pela massa de tecido adiposo expandida (Fig. 422.2). Os macrófagos derivados de tecido adiposo podem ser a fonte primária das citocinas pró-inflamatórias localmente e na circulação sistêmica. No entanto, ainda não se sabe quanto da resistência à insulina é causado pelos efeitos parácrinos dessas citocinas e quanto é causado pelos efeitos endócrinos. 
Adiponectina A adiponectina é uma citocina anti-inflamatória produzida exclusivamente por adipócitos. Ela aumenta a sensibilidade à insulina e inibe muitas etapas no processo inflamatório. No fígado, inibe a expressão das enzimas gliconeogênicas e a taxa de produção de glicose. No músculo, a adiponectina aumenta o transporte de glicose e aumenta a oxidação do ácido graxo, parcialmente pela ativação de AMP-quinase Os níveis de adiponectina são reduzidos na síndrome metabólica. A contribuição relativa da deficiência de adiponectina versus superabundância das citocinas pró-inflamatórias continua sem esclarecimentos.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Sinais e sintomas A síndrome metabólica normalmente não está associada a sintomas. Ao exame físico, a circunferência abdominal pode estar aumentada, e a pressão arterial, elevada. A presença de um ou de ambos os sinais deve alertar o médico sobre a necessidade de buscar anormalidades bioquímicas que possam estar associadas à síndrome metabólica. Porém, menos frequentemente, a lipoatrofia ou a acantose nigricans são encontradas ao exame. Como esses achados clínicos estão associados a resistência grave à insulina, outros componentes da síndrome metabólica devem ser esperados.
 Doenças associadas • DOENÇA CARDIOVASCULAR O risco relativo para DCV de início recente em pacientes com a síndrome metabólica que não têm diabetes fica em média entre 1,5 e 3 vezes. Entretanto, um acompanhamento de oito anos de participantes de meia-idade no Framingham Offspring Study documentou que o risco de DCV atribuível à população na síndrome metabólica foi de 34% nos homens e apenas 16% nas mulheres. No mesmo estudo, tanto a síndrome metabólica quanto o diabetes foram preditores de AVE isquêmico, com maior risco entre pacientes com a síndrome metabólica do que entre aqueles com diabetes isoladamente (19 versus 7%) e uma diferença particularmente grande entre as mulheres (27 versus 5%). Os pacientes com a síndrome metabólica também apresentam maior risco de doença vascular periférica.
 DIABETES TIPO 2 De modo geral, o risco para diabetes tipo 2 em pacientes com síndrome metabólica é aumentado 3 a 5 vezes. No acompanhamento de oito anos do Framingham Offspring Study de participantes de meia-idade, o risco atribuível à população para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 foi de 62% nos homens e 47% nas mulheres. 
Outros distúrbios associados Além das características especificamente associadas à síndrome metabólica, outras alterações metabólicas acompanham a resistência à insulina. Essas alterações incluem aumentos em ApoB e ApoCIII, ácido úrico, fatores protrombóticos (fibrinogênio, inibidor 1 do ativador do plasminogênio), viscosidade do soro, dimetilarginina assimétrica, homocisteína, leucograma, citocinas próinflamatórias, proteína C-reativa, microalbuminúria, doença do fígado gorduroso não alcoólica e/ou esteato-hepatite não alcoólica e apneia obstrutiva do sono. 
DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA. O fígado gorduroso é uma doença relativamente comum, acometendo 25 a 45% da população dos EUA. Entretanto, na esteato-hepatite não alcoólica, o acúmulo de triglicerídeos e a inflamação coexistem. A esteato-hepatite não alcoólica está presente hoje em 3 a 12% da população nos EUA e em outros países ocidentais. Dos pacientes com síndrome metabólica, cerca de 25 a 60% têm doença do fígado gorduroso não alcoólica e até 35% têm esteato-hepatite não alcoólica. À medida que a prevalência do sobrepeso/obesidade e da síndrome metabólica aumenta, a esteato-hepatite não alcoólica pode se tornar uma das muitas causas mais comuns de doença hepática de estágio final e carcinoma hepatocelular. 
HIPERURICEMIA A hiperuricemia reflete defeitos na ação da insulina na reabsorção tubular renal de ácido úrico e pode contribuir para hipertensão por seu efeito no endotélio. Um aumento da dimetilarginina assimétrica, um inibidor endógeno da óxido nítrico-sintase, também está correlacionado com disfunção endotelial. Além disso, a microalbuminúria pode ser causada por alterações do endotélio decorrentes de um estado de resistência à insulina. 
SÍNDROME DO OVÁRIO POLICÍSTICO (Ver também Cap. 412.) A síndrome do ovário policístico é altamente associada à resistência à insulina (50-80%) e à síndrome metabólica, com uma prevalência da síndrome entre 40 e 50% . As mulheres com síndrome do ovário policístico são 2 a 4 vezes mais propensas a ter síndrome metabólica do que as mulheres sem síndrome do ovário policístico. 
APNEIA OBSTRUTIVA DO Apneia obstrutiva do sono é comumente associada a obesidade, hipertensão, aumento das citocinas circulantes, comprometimento da tolerância à glicose e resistência à insulina. Com essas associações, não é surpreendente que os indivíduos com apneia obstrutiva do sono com frequência tenham síndrome metabólica. Além disso, quando os biomarcadores da resistência à insulina são comparados entre pacientes com apneia obstrutiva do sono e controles com o mesmo peso, a resistência à insulina é observada como mais grave nos pacientes com apneia. O tratamento da pressão positiva contínua das vias respiratórias melhora a sensibilidade à insulina em pacientes com apneia obstrutiva do sono. 
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico da síndrome metabólica é estabelecido a partir do atendimento dos critérios listados no Quadro que está no início do resumo, por meio da utilização de recursos à beira do leito e no laboratório. A anamnese deve incluir a avaliação dos sintomas para apneia obstrutiva do sono em todos os pacientes e síndrome do ovário policístico nas mulheres na pré-menopausa. A história familiar irá ajudar a determinar o risco para DCV e diabetes melito. As medidas da pressão arterial e da circunferência abdominal fornecem informações necessárias ao diagnóstico. 
Exames de laboratório O lipidograma e a glicemia de jejum são necessários para determinar se há a presença da síndrome metabólica. A mensuração dos biomarcadores adicionais associados com resistência à insulina pode ser individualizada. Esses exames podem incluir ApoB, proteína C-reativa de alta sensibilidade, fibrinogênio, ácido úrico, microalbuminúria e exame da função hepática. Deve-se realizar um estudo do sono caso haja a presença de sintomas de apneia obstrutiva do sono. Se houver suspeita de síndrome do ovário policístico com base nas manifestações clínicas e anovulação, é necessário medir a testosterona, o hormônio luteinizante e o hormônio folículo-estimulante.
ESTILO DE VIDA A obesidade é o motor propulsor por trás da síndrome metabólica. Assim, a redução do peso é a abordagem primária ao distúrbio. Com a redução do peso, a melhora na sensibilidade à insulina com frequência é acompanhada de modificações favoráveis em muitos componentesda síndrome metabólica. Em geral, as recomendações para a perda de peso incluem uma combinação de restrição calórica, aumento da atividade física e modificação do comportamento. A restrição calórica é o componente mais importante, enquanto os aumentos na atividade física são importantes para a manutenção da perda de peso. Algumas das evidências sugerem que a adição da prática de exercícios à restrição calórica pode promover uma perda maior da gordura visceral. A tendência para readquirir o peso após a redução bem-sucedida do peso enfatiza a necessidade de mudanças comportamentais de longa duração. 
Dieta Antes de prescrever uma dieta para a perda de peso, é importante enfatizar que o paciente levou um tempo para desenvolver uma massa gordurosa aumentada; assim, a correção não precisa ocorrer rapidamente. Como cerca de 3.500 kcal = 0,5 kg de gordura, uma restrição de cerca de 500 kcal diárias equipara-se a uma redução de peso de 0,5 kg por semana. As dietas com restrição de carboidratos promovem uma perda de peso inicial rápida. No entanto, após um ano, a quantidade de redução de peso é minimamente reduzida ou não é diferente daquela apenas com restrição calórica. Assim, a adesão a uma dieta é mais importante do que o tipo de dieta que será escolhido. Além disso, há uma preocupação quanto às dietas com baixo teor de carboidratos ricas em gordura saturada, em particular para os pacientes com risco de DCV. Portanto, um padrão de dieta de alta qualidade – isto é, uma dieta rica em frutas, vegetais, grãos integrais, carnes magras de aves e peixe – deve ser estimulado para fornecer o benefício máximo de saúde global.
 Atividade física Antes de recomendar atividade física aos pacientes com a síndrome metabólica, é importante assegurar que esse aumento de atividade não cause risco. Alguns pacientes de alto risco devem submeter-se a avaliação cardiovascular completa antes de iniciar um programa de exercícios. Para um participante inativo, aumentos graduais na atividade física devem ser incentivados, visando aumentar a adesão e evitar lesões. Embora os aumentos na atividade física possam levar a uma redução modesta de peso, 60 a 90 minutos diários de atividade são necessários para atingir esse objetivo. Mesmo que um adulto com sobrepeso ou obeso seja incapaz de atingir tal nível de atividade, haverá um benefício de saúde significativo de pelo menos 30 minutos de atividade diária de intensidade moderada. O valor calórico de 30 minutos de uma variedade de atividades pode ser encontrado em www.heart.org/HEARTORG/G ettingHealthy/WeightManagement/LosingWeight/Losing-Weight_UCM_307904_Artic le.jsp. É importante salientar que várias atividades rotineiras – como jardinagem, caminhada e limpeza da casa – requerem gasto calórico moderado. Assim, a atividade física não precisa ser definida somente em termos de exercícios formais, como corrida, natação ou tênis. 
Modificação do comportamento O tratamento comportamental em geral inclui recomendações para restrição dietética e mais atividade física, resultando em perda de peso que beneficia a saúde metabólica. O desafio subsequente é a duração do programa, pois o ganho de peso com frequência acompanha uma redução de peso bem sucedida. Desfechos de longo prazo podem ser aumentados por uma variedade de métodos, como acompanhamento por internet, rede social e telefone para manter contato entre provedores e pacientes. 
Obesidade Em alguns pacientes com síndrome metabólica, as opções de tratamento precisam estender-se além da intervenção no estilo de vida. Os fármacos para a perda de peso encontram-se em duas classes: supressores do apetite e inibidores da absorção. Os supressores do apetite aprovados pela U.S. Food and Drug Administration incluem fentermina (para uso de curto prazo [três meses] apenas), bem como as adições mais recentes fentermina/topiramato e lorcaserina, que são aprovadas sem restrições durante o tratamento. Em ensaios clínicos, a combinação fentermina/topiramato resultou em cerca de 10% de perda de peso em 50% dos pacientes. Os efeitos colaterais incluem palpitações, cefaleia, parestesias, obstipação e insônia. A lorcaserina resulta em menos perda de peso – em geral, cerca de 5% além do placebo –, mas pode causar cefaleia e nasofaringite. O orlistate inibe a absorção de gordura em cerca de 30%, sendo moderadamente eficaz se comparado com o placebo (cerca de 5% de perda de peso). O orlistate mostrou reduzir a incidência de diabetes tipo 2, um efeito especialmente evidente em pacientes com intolerância à glicose na linha de base. Esse fármaco com frequência é difícil de tomar devido ao vazamento oleoso pelo reto. A cirurgia metabólica ou bariátrica é uma opção para os pacientes com a síndrome metabólica que têm um índice de massa corporal de mais de 40 kg/m2 ou mais de 35 kg/m2 com comorbidades. Uma aplicação em desenvolvimento para cirurgia metabólica inclui pacientes com índice de massa corporal de apenas 30 kg/m2 e diabetes tipo 2. O bypass gástrico ou a gastrectomia vertical em manga resulta em drástica redução do peso e melhora das manifestações da síndrome metabólica. Já foi realizado um estudo sobre benefício de sobrevida. 
LDL-COLESTEROL O fundamento do NCEP:ATPIII para desenvolver critérios para a síndrome metabólica foi o de ir além do LDL-colesterol, visando identificar e reduzir o risco de DCV. A hipótese do painel foi de que as metas para o LDL-colesterol já haviam sido atingidas e de que evidências crescentes sustentam uma redução linear dos eventos de DCV com a progressiva redução do LDL-colesterol com estatinas. Para pacientes com síndrome metabólica e diabetes, uma estatina deve ser prescrita. Para aqueles pacientes com diabetes e DCV conhecida, as evidências atuais sustentam um máximo de penúltima dose de uma estatina potente (p. ex., atorvastatina ou rosuvastatina). Para aqueles pacientes com síndrome metabólica, mas sem diabetes, e um escore que prevê um risco de DCV em 10 anos que excede 7,5% também devem tomar uma estatina. Com um risco em 10 anos de < 7,5%, o uso de terapia com estatina não é baseado em evidências. Dietas com restrição de gorduras saturadas (menos de 7% de calorias) e gorduras trans (o menos possível) devem ser aplicadas de maneira agressiva. Embora existam menos evidências, o colesterol na dieta também deve ser restrito. Se o colesterol continuar elevado, é necessária intervenção farmacológica. O tratamento com estatinas, que reduz o LDL-colesterol em 15 a 60%, é baseado em evidências e é a intervenção medicamentosa de primeira escolha. É preciso salientar que para cada duplicação da dose da estatina, o LDL-colesterol é reduzido ainda mais em apenas cerca de 6%. Hepatotoxicidade (aumento de mais de três vezes das aminotransferases hepáticas) é rara, e miopatia é observada em cerca de 10% dos pacientes. O inibidor da absorção do colesterol ezetimibe é bem tolerado, devendo ser uma segunda escolha de intervenção medicamentosa. O ezetimibe reduz o LDL-colesterol em 15 a 20%. Os sequestradores de ácido biliar colestiramina, colestipol e colesevalam podem ser mais eficazes do que o ezetimibe, mas, pelo fato de poderem aumentar os níveis de triglicerídeos, devem ser usados com cautela em pacientes com síndrome metabólica. Em geral, os sequestradores de bile não devem ser administrados quando os níveis de triglicerídeos de jejum são > 250 mg/dL. Os efeitos colaterais consistem em sintomas gastrintestinais (distúrbios do paladar, distensão abdominal, eructação, constipação, irritação anal). O ácido nicotínico tem modesta capacidade de redução do LDLcolesterol (menos de 20%). Os fibratos são mais bem empregados para reduzir o LDLcolesterol quando tanto o LDL-colesterol como os triglicerídeos estão elevados. O fenofibrato pode ser mais eficaz do que a genfibrozila nesse grupo. 
TRIGLICERÍDEOS O NCEP:ATPIII concentrou-se mais no não HDL-colesterol do que nos triglicerídeos. Entretanto, recomenda-se um valor de triglicerídeo em jejum de menos de 150 mg/dL. Em geral, a resposta dos triglicerídeos de jejum está relacionada coma quantidade de redução de peso atingida: uma redução de peso de > 10% é necessária para reduzir os níveis de triglicerídeos de jejum. Um fibrato (genfibrozila ou fenofibrato) é o fármaco de escolha para reduzir os triglicerídeos de jejum, que costumam atingir uma diminuição de 30 a 45%. A administração concomitante com fármacos metabolizados pelo sistema 3A4 do citocromo P450 (incluindo algumas estatinas) aumenta o risco de miopatia. Nesses casos, o fenofibrato pode ser preferível à genfibrozila. No Veterans Affairs HDL Intervention Trial, a genfibrozila foi administrada em homens com DCV conhecida e níveis de HDL-colesterol de menos de 40 mg/dL. Um evento de doença arterial coronariana e benefício na taxa de mortalidade foram experimentados predominantemente em homens com hiperinsulinemia e/ou diabetes, sendo que muitos deles foram identificados, retrospectivamente, como tendo a síndrome metabólica. É importante notar que o grau de redução dos triglicerídeos nesse ensaio não previu benefício. Embora os níveis de LDL-colesterol não tenham mudado, uma redução no número de partículas de LDL correlacionou-se com o benefício. Vários ensaios clínicos adicionais não mostraram evidências claras de que os fibratos reduzem o risco de DCV; no entanto, análises post hoc de vários estudos demonstraram que os pacientes com níveis de triglicerídeos na linha de base > 200 mg/dL e níveis de HDL-colesterol < 35 mg/dL realmente se beneficiaram. Outros fármacos que reduzem os níveis de triglicerídeos são estatinas, ácido nicotínico e altas doses de ácidos graxos ômega 3. Para esse propósito, uma dose intermediária ou alta das estatinas “mais potentes” (atorvastatina, rosuvastatina) é necessária. O efeito do ácido nicotínico nos triglicerídeos de jejum está relacionado com a dose e é de cerca de 20 a 35%, um efeito que é menos pronunciado do que aquele dos fibratos. Nos pacientes com a síndrome metabólica e diabetes, o ácido nicotínico pode aumentar os níveis da glicemia de jejum. As preparações de ácido graxo ômega 3 que incluem altas doses de ácido docosa-hexaenoico e ácido eicosapentaenoico (cerca de 1,5- 4,5 g/dia) ou ácido eicosapentaenoico isolado reduzem os níveis de triglicerídeos de jejum em cerca de 30 a 40%. Não ocorre qualquer interação medicamentosa com fibratos ou estatinas, e o principal efeito colateral de seu uso é a eructação com gosto de peixe. Esse gosto pode ser parcialmente bloqueado pela ingestão de nutracêutico após congelamento. Experimentos clínicos do ácido nicotínico ou altas doses de ácidos graxos ômega 3 em pacientes com a síndrome metabólica não foram relatados. 
HDL-COLESTEROL Pouquíssimos compostos modificadores de lipídeos aumentam os níveis de HDLcolesterol. Estatinas, fibratos e sequestradores de ácido biliar têm efeitos modestos (5- 10%), enquanto ezetimibe e ácidos graxos de ômega 3 não têm qualquer efeito. O ácido nicotínico é o único fármaco atualmente disponível com propriedades de elevação do HDL-colesterol previsíveis. A resposta está relacionada com a dose, e o ácido nicotínico pode aumentar o HDL-colesterol em cerca de 30% acima da linha de base. Após vários ensaios de ácido nicotínico versus placebo em pacientes tratados com estatina, ainda não há evidências de que elevar a HDL com ácido nicotínico afete de maneira benéfica os eventos de DCV em pacientes com ou sem síndrome metabólica.
 PRESSÃO ARTERIAL A relação direta entre a pressão arterial e a taxa de mortalidade por todas as causas foi bem-estabelecida em estudos que comparam os pacientes com hipertensão (> 140/90 mmHg), os pacientes com pré-hipertensão (> 120/80 mmHg, porém < 140/90 mmHg) e os indivíduos com pressão arterial normal (< 120/80 mmHg) . Nos pacientes com a síndrome metabólica sem diabetes, a melhor escolha para o anti-hipertensivo inicial é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor da angiotensina II, pois essas duas classes de fármacos parecem reduzir a incidência de diabetes tipo 2 de início recente. Em todos os pacientes com hipertensão, deve-se defender um padrão de dieta com restrição de sódio, rica em frutas e vegetais e laticínios com baixo teor de gordura. O monitoramento doméstico da pressão arterial pode ajudar a manter um bom controle da pressão arterial. 
ALTERAÇÃO DA GLICEMIA DE JEJUM Em pacientes com síndrome metabólica e diabetes tipo 2, o controle glicêmico agressivo pode modificar, de maneira favorável, os níveis triglicerídeos de jejum e/ou HDL-colesterol. Nos pacientes com comprometimento da glicemia de jejum sem diagnóstico de diabetes, uma intervenção no estilo de vida que inclua redução do peso, restrição dietética de gordura e aumento da atividade física mostra reduzir a incidência de diabetes tipo 2. A metformina também reduz a incidência de diabetes, embora o efeito seja menor do que o observado com intervenção no estilo de vida.
 RESISTÊNCIA À INSULINA Várias classes de fármacos (biguanidas, tiazolidinedionas [TZDs]) aumentam a sensibilidade à insulina. Pelo fato de a resistência à insulina ser o mecanismo fisiopatológico primário para a síndrome metabólica, os fármacos representativos nessas classes reduzem sua prevalência. Tanto a metformina quanto as TZDs aumentam a ação da insulina no fígado e suprimem a produção endógena de glicose. As TZDs, mas não a metformina, também melhoram a captação de glicose mediada pela insulina no músculo e no tecido adiposo. Benefícios de ambos os fármacos foram observados em pacientes com doença do fígado gorduroso não alcoólica e síndrome do ovário policístico, e os fármacos mostraram reduzir os marcadores de inflamação.
Diabetes Mellitus do Tipo 2
O Diabetes Mellitus do tipo 2 favorece o aumento da morbidade e da mortalidade por doenças cardiovasculares. A íntima relação entre o Diabetes Mellitus do tipo 2 e as doenças cardiovasculares leva à hipótese do "solo comum", ou seja, as duas apresentam mesmo componente genético e mesmos antecedentes ambientais, sendo a resistência insulínica considerada um dos principais possíveis antecedentes.
Ainda que o Diabetes Mellitus comprometa o metabolismo de todos os substratos energéticos, seu diagnóstico depende da identificação de alterações específicas da glicemia plasmática11. Na tolerância diminuída à glicose (IGT) e no Diabetes Mellitus do tipo 2, se observa resistência à captação de glicose, estimulada pela insulina, independentemente da hiperglicemia, e a deterioração dessa tolerância dependerá da capacidade do pâncreas em manter o estado de hiperinsulinemia crônica. Entretanto, o fato de que um aumento na concentração plasmática de insulina poderia prevenir a descompensação da IGT, em um indivíduo insulinoresistente, não significa que esta resposta compensatória seja benigna. A resistência à captação de glicose, estimulada pela insulina, está associada a uma série de alterações que aumentam o risco para doenças cardiovasculares, intolerância à glicose, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, redução do HDL-c, hipertensão arterial e obesidade andróide.
As anormalidades na secreção de insulina podem levar ao desenvolvimento de resistência e, por outro lado, um comprometimento na captação de glicose pelos tecidos periféricos pode causar, secundariamente, falência das células b. As contribuições relativas da resistência à insulina e da deficiência de secreção das células b para o desenvolvimento de hiperglicemia variam de paciente para paciente. A transição para o Diabetes Mellitus é determinada não somente por uma acentuação da resistência à insulina, atribuível ao excesso de peso e/ou envelhecimento, entre outras causas, como o sedentarismo, mas, também, pela incapacidade do pâncreas em aumentar a secreção insulínica adequadamente em resposta à hiperglicemia.
Na obesidade a secreção de insulina está aumentada, enquanto que a captação hepática e a eficácia periférica da insulina diminuem. A elevada secreção de insulina está relacionada ao grau de obesidade, já a redução na depuração hepática e a resistência periférica ao hormônio estão relacionadasao tipo de obesidade (obesidade visceral). Os ácidos graxos livres aumentados na circulação, pela elevada sensibilidade lipolítica da gordura abdominal e pelo menor efeito anti-lipolítico da insulina nesse tecido, inibem a depuração hepática de insulina, levando à hiperinsulinemia e à resistência periférica, além do direcionamento desses ácidos graxos para a síntese de triglicérides pelo fígado.
Os testes diagnósticos mais importantes para a identificação no distúrbio no metabolismo de carboidratos são, a glicemia de jejum e o teste oral de tolerância à glicose - oral glucose tolerance test (OGTT), sendo que este último informa tanto sobre a secreção de insulina como sobre sua ação periférica. Existe, ainda hoje, discordância sobre qual é o melhor teste preditivo para desenvolvimento do Diabetes Mellitus do tipo 2: glicemia de jejum entre 100-125mg/dL, que se caracteriza como glicemia de jejum alterada - impaired fasting glucose (IFG), ou glicemia de duas horas entre 140-199mg/dL, que é definida como tolerância diminuída à glicose - impaired glucose tolerance (IGT). IGT e IFG são duas classes distintas de alterações do metabolismo dos carboidratos. IGT detecta resistência com alteração precoce da secreção de insulina, tendo maior valor preditivo para doenças cardiovasculares, enquanto IFG reflete o distúrbio de secreção em uma fase mais tardia e está mais relacionada com a mortalidade por doença cardiovascular12.
Os critérios de diagnóstico do Diabetes Mellitus têm sido reavaliados, principalmente porque os pontos-limites da concentração da glicose plasmática, de valor maior ou igual a 126mg/dL, no jejum, e maior ou igual a 200mg/dL, em duas horas no OGTT, não são equivalentes para o diagnóstico de Diabetes Mellitus13. Quase todos os pacientes com concentrações glicêmicas no jejum acima de 140mg/dL, também têm valores de OGTT maiores ou iguais a 200mg/mL14,15 e, pelo menos, um quarto dos indivíduos que têm OGTT > 200mg/dL apresentam glicemia de jejum > 140mg/dL. Os OGTTs são, dificilmente, reproduzíveis, mais caros e pouco usados clinicamente para o diagnóstico do Diabetes Mellitus16. A Associação Americana de Diabetes (ADA) publicou, recentemente, valores mais baixos para o diagnóstico de glicemia de jejum alterada, que passaram de 110mg/dL para 100mg/dL12.
DIABETES TIPO 2
O diabetes melito tipo 2 - previamente chamado de não insulino-dependente ou de instalação na idade adulta - resulta de uma deficiência relativa de insulina, em contraste com a deficiência absoluta de insulina nos pacientes com diabetes tipo 1. O diabetes tipo 2 é um distúrbio heterogêneo e provavelmente representa um grande número de diferentes distúrbios ambientais e genéticos primários, causando uma deficiência relativa de insulina - uma incompatibilidade entre a produção e a necessidade de insulina. Clinicamente, os paciente.s com diabetes tipo 2 podem variar desde aqueles com resistência grave á insulina e mínimos defeitos na secreção de insulina até aqueles com um defeito primário na secreção de insulina.
O Diabetes tipo 2 é responsável por 80 a 90% dos casos de Diabetes nos EUA. 
 
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SÍNDROME METABÓLICA
 
A síndrome metabólica (síndrome X, síndrome de resistência à insulina) consiste em um grupo de 
anormalidades metabólicas que conferem aumento de risco de doença cardiovascular (DCV) e 
diabetes melito. A evolução dos 
critérios para a síndrome metabólica desde a definição original feita 
pela Organização Mundial de Saúde em 1998 reflete as crescentes evidências e análises clínicas 
por uma variedade de conferências de consenso e organizações profissionais. As principais 
c
aracterísticas da síndrome metabólica incluem obesidade central, hipertrigliceridemia, níveis 
baixos de colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL, de high
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density lipoprotein), 
hiperglicemia e hipertensão. 
 
EPIDEMIOLOGIA
 
A característica mais desaf
iadora da síndrome metabólica a ser definida é a circunferência 
abdominal. A circunferência intra
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abdominal (tecido adiposo visceral) é considerada mais 
fortemente relacionada com a resistência à insulina e o risco de diabetes e DCV e, para qualquer 
circun
ferência abdominal dada, a distribuição de tecido adiposo entre depósitos subcutâneos e 
viscerais varia substancialmente. Assim, entre as populações e dentro delas, há um risco menor 
vs. maior com a mesma circunferência abdominal. Essas diferenças nas popu
lações são refletidas 
na faixa de circunferências abdominais consideradas como de risco em diferentes localizações 
geográficas.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Em geral, a prevalência da síndrome metabólica aumenta com a idade. A maior prevalência 
registrada em todo o mundo é nos norte
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americanos, com cerca de 60% das mulheres entre 45 e 
49 anos e 45% dos homens entre 45 e 49 anos atendendo aos critérios do Natio
nal Cholesterol 
 
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SÍNDROME METABÓLICA 
A síndrome metabólica (síndrome X, síndrome de resistência à insulina) consiste em um grupo de 
anormalidades metabólicas que conferem aumento de risco de doença cardiovascular (DCV) e 
diabetes melito. A evolução dos critérios para a síndrome metabólica desde a definição original feita 
pela Organização Mundial de Saúde em 1998 reflete as crescentes evidências e análises clínicas 
por uma variedade de conferências de consenso e organizações profissionais. As principais 
características da síndrome metabólica incluem obesidade central, hipertrigliceridemia, níveis 
baixos de colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL, de high-density lipoprotein), 
hiperglicemia e hipertensão. 
EPIDEMIOLOGIA 
A característica mais desafiadora da síndrome metabólica a ser definida é a circunferência 
abdominal. A circunferência intra-abdominal (tecido adiposo visceral) é considerada mais 
fortemente relacionada com a resistência à insulina e o risco de diabetes e DCV e, para qualquer 
circunferência abdominal dada, a distribuição de tecido adiposo entre depósitos subcutâneos e 
viscerais varia substancialmente. Assim, entre as populações e dentro delas, há um risco menor 
vs. maior com a mesma circunferência abdominal. Essas diferenças nas populações são refletidas 
na faixa de circunferências abdominais consideradas como de risco em diferentes localizações 
geográficas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Em geral, a prevalência da síndrome metabólica aumenta com a idade. A maior prevalência 
registrada em todo o mundo é nos norte-americanos, com cerca de 60% das mulheres entre 45 e 
49 anos e 45% dos homens entre 45 e 49 anos atendendo aos critérios do National Cholesterol