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Aula 4 - Quimioterapia Antimicrobiana

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Ana Júlia Ornelas Piedade - MED 104 Aula 4 - 23/08
Quimioterapia Antimicrobiana
❖ Antibiose: processo natural de seleção pelo qual um ser vivo destrói um outro para assegurar sua
sobrevivência;
❖ Antibióticos: são substâncias produzidas de forma natural, na natureza. Ex.: penicilina;
❖ Fármacos naturais: são os antibióticos;
❖ Fármacos semi-sintéticos: é uma mistura do natural com antimicrobiano;
❖ Fármacos antimicrobianos: engloba todas as origens - naturais, semi-sintéticos e sintéticos. Por isso,
esse é o termo mais correto;
Antimicrobianos
❖ Efeitos no crescimento das populações bacterianas:
● Ação bacteriostático: são os que se ligam de forma reversível e não levam a morte daquela
bactéria, há participação direta do sistema imune para combater a infecção;
● Ação bactericida: são os que se ligam de forma irreversível e levam a morte bacteriana, sem a
participação direta do sistema imune para combater a infecção. Se dividem nos que matam a
célula bacteriana sem envolver a lise e os bacteriolísticos, que levam a lise da célula bacteriana;
❖ Atividade Antibacteriana:
● Concentração Inibitória Mínima (CIM): mínima concentração de determinado antimicrobiano
capaz de inibir a população bacteriana e fazer com que ele atue na sua função (bactericida ou
bacteriostática);
● Quanto ao espectro de ação: está relacionado ao escopo de microrganismos que são
suscetíveis a ação da droga - sobre qual grupo tal antimicrobiano é capaz de atuar;
➢ Estreito: atua sobre o grupo gram positivo ou negativo. Ex.: penicilina G - Gram-positivos;
➢ Amplo: atua em ambos os grupos (gram positivo e negativo). Ex.: tetraciclinas -
gram-positivos e negativos;
Ana Júlia Ornelas Piedade - MED 104
● Estes termos não se referem a potência ou eficácia do fármaco;
❖ Características desejáveis:
● Toxicidade seletiva: tem capacidade de atuar de forma específica contra o agente, impedindo que
haja efeito colateral nas células do paciente. Então, quanto maior a toxicidade seletiva, melhor e
mais específico e direcionado o fármaco é para o controle da infecção;
● Preferencialmente bactericida, mas nem sempre um bacteriolítico;
● Baixos níveis de resistência;
● Antialérgico;
● Solubilidade em água e fluidos orgânicos;
● Estabilidade.
❖ Cuidados a serem observados na escolha do antimicrobiano de eleição - critérios clínicos,
epidemiológicos e microbiológicos:
● Sítio da infecção;
● Características do microrganismo: se é gram positivo ou gram negativo;
● Custo;
● Disponibilidade;
● Função renal comprometida causa acúmulo de fármacos que possuem metabolização renal. Ex.:
penicilinas, tetraciclinas, vancomicina, ciprofloxacina e teicoplanina;
● Função hepática comprometida causa acúmulo de fármacos que possuem metabolização
hepática. Ex.: metronidazol e rifampicina;
❖ Mecanismo de Ação dos antimicrobianos:
● Inibição da duplicação cromossômica (replicação) ou da transcrição;
● Inibição da atuação de enzimas que produzem substâncias essenciais ao metabolismo;
● Danos à membrana plasmática;
● Inibição da síntese de proteínas;
● Inibição da síntese da parede celular;
❖ Inibição da síntese da parede celular:
● Beta-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos, carbapenêmicos. São os mais
utilizados na terapia antimicrobiana, atuam tanto em gram positivos quanto em gram negativos.
Todos possuem o anel beta-lactâmico, o que os diferenciam são os radicais. Eles atuam inibindo
as transpeptidases, que são proteínas ligantes de penicilina, impedindo que ele faça a ligação
entre essas cadeias de tetrapeptídeo, promovendo fragilidade na parede celular;
● Polipeptídeo: bacitracina;
● Classe das Fosfomicinas: fosfomicina;
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Ana Júlia Ornelas Piedade - MED 104
● Glicopeptídeo: vancomicina.
❖ Inibição da síntese de ácidos nucléicos:
● Fluorquinolonas: são inibidores da DNA topoisomerase II (girase) e da topoisomerase IV, ou seja,
estão relacionadas ao desnivelamento/abertura da molécula de DNA no processo de replicação.
Para muitas bactérias gram-positivas, a topoisomerase IV é a atividade principal inibida pelas
quinolonas. Em contraste, para muitas bactérias gram-negativas (E. coli), o principal alvo das
quinolonas é a DNA-girase;
● Nitroimidazóis: inibem seletivamente várias oxidases sendo eficazes no tratamento das infecções
por anaeróbios. Ex.: metronidazol;
● Nitrofuranos: furazolidona, nitrofurazona, furaltadona, nitrofurantoína e nifursol - substâncias de
amplo espectro que são utilizadas como promotores de crescimento de animais;
● Rifampicina: age ligando-se e inibindo a RNA polimerase DNA-dependente das células
procarióticas. Dessa forma, não vai ter formação do RNAm inibindo também a síntese dos ácidos
nucléicos da célula.
❖ Inibição da síntese protéica:
● Proteínas são vitais para o funcionamento celular;
● Atuação tanto sobre ribossomos quanto inibindo a transcrição do DNA em RNAm;
● Explora diferenças estruturais entre as células eucariotas e procariotas;
● Ex.: tetraciclinas, cloranfenicol (amplo espectro), aminoglicosídeos (principalmente gram
negativos), macrolídeos, lincosamidas e estreptograminas (MLS) (gram positivos e micoplasma).
❖ Inibição na síntese das purinas e ácido fólico:
● Se dá por um análogo de fator de crescimento que é a sulfa;
● A sulfa tem uma estrutura análoga ao PABA, por competição a bactéria acaba inserindo a sulfa no
lugar do PABA, produzindo um componente sem função ao invés do ácido fólico;
● É uma ação bacteriostática. Por competição, inibem a incorporação do PABA (ácido
para-aminobenzóico) na síntese de ácido dihidrofólico que é necessário para a síntese das
purinas (adenina e guanina);
● Sulfonamidas apresentam efeito sinérgico em associação ao trimetropim. Eles atuam como
análogos estruturais de metabólitos essenciais;
❖ Atuam em membranas celulares - polimixinas:
● Tem ação bactericida do tipo bacteriolítica;
● Possuem alta toxicidade sendo nefrotóxicos e neurotóxicos - lesiona também as membranas das
nossas células;
● Gram negativa multirresistentes;
● Uso tópico (dermatites);
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Ana Júlia Ornelas Piedade - MED 104
● As polimixinas B e E são a última opção terapêutica dentro de casos de superbactérias (possuem
perfil de resistência muito grande), principalmente casos de gram negativas multirresistentes;
● As polimixinas são polipeptídeos cíclicos + cadeia de ácidos graxos;
● Quando as polimixinas se ligam a membrana ela perde sua função/características fazendo com
que a permeabilidade fique prejudicada;
Resistência Bacteriana
❖ Passiva: mecanismos de resistência que não estão relacionados diretamente com a resistência;
● Endósporos: o objetivo dele não é a resistência antimicrobiana, mas acabou permitindo que
houvesse essa resistência. Os bacillus e clostridium esporulam uma vez que as condições
ambientais não estão favoráveis (muita luz, alta temperatura, baixa concentração de água,
deficiência de nutrientes), são esses fatores que ativam o processo de esporulação. As bactérias
estão dentro dos esporos metabolicamente inativas esperando o ambiente ficar favorável para
serem ativadas, desse jeito o esporo acaba sendo resistente a antimicrobiano;
● Membrana externa de gram negativas: existem bactérias que são naturalmente resistentes a
antimicrobianos, principalmente as gram negativas por causa da membrana externa que possuem
e que impede que qualquer fármaco penetre nela;
● Formação de granulomas/abscessos: a contenção física dificulta a perfusão do princípio ativo,
favorecendo a resistência antimicrobiana;
● Formação de Biofilme: as bactérias capazes de formar esse biofilme sintetizam uma
matriz/polissacarídeo e a partir dessa síntese ela vai se depositando nas superfícies. É como se
fosse uma rede de diferentes microrganismos que atuam colonizando dentro do biofilme, vivendo
em comunidade e produzindo componentes. Por causa dessa matriz há uma dificuldade na
perfusão dos antimicrobianos;
❖ Adquirida:
● Informação genética diretamente relacionada com a resistência antimicrobiana. Podem ser
cromossômica ou extracromossômica;
● Destruição diretaou modificação do composto/fármaco;
● Prevenção da interação do fármaco com o alvo;
● Efluxo do antimicrobiano para fora da célula;
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Ana Júlia Ornelas Piedade - MED 104
● As alterações cromossômicas ficam restritas aos processos de mutações, que ocorrem mais ao
acaso;
● As alterações extracromossômicas ficam restritas à aquisição e compartilhamento do material
genético do tipo extracromossômico plasmidial. Apenas algumas estirpes (bactérias) vão ter essa
capacidade de conjugar;
● A importância da resistência adquirida está diretamente relacionada a taxa de disseminação da
resistência, aos diferentes plasmídeos de resistência e que eles podem carrear informações
simples ou múltiplas;
❖ A resistência bacteriana é de interesse mundial, o problema dela é que:
● Aumenta o risco potencial de óbito ou sequelas;
● Alto custo para o desenvolvimento de novas opções terapêuticas;
● Irreversibilidade;
De onde surgem as superbactérias ?
❖ Pressão de Seleção Positiva: quando os antimicrobianos selecionam as bactérias resistentes e não as
sensíveis, ou seja, ele mata a sensível e deixa a resistente. Ela sozinha/sem competição, com
disponibilidade de nutrientes vai se multiplicar. As bactérias sensíveis que restaram (minoria) vão virar
resistentes através do compartilhamento de informações genéticas;
● Utilização indiscriminada de antimicrobianos em Medicina Humana e Veterinária:
● Adição em rações e água: contaminação de derivados (carne, leite, ovos) e ambiente;
● Prescrição terapêutica inadequada: empirismo;
❖ Alternativas para limitar a dispersão da resistência - Pressão Seletiva Negativa:
● Adoção de medidas restritivas ao uso indiscriminado na agroindústria;
● Uso consciente (médicos, veterinários, dentistas, comunidade);
● Utilização racional: prescrição embasada no diagnóstico laboratorial;
● Critérios na eleição de fármacos;
● Isolamento de doentes portadores de bactérias resistentes.
❖ Terapia Antimicrobiana:
● Uso de antimicrobianos não substitui o diagnóstico adequado da doença;
● Devem ser considerados os diferentes nichos bacterianos das doenças;
● Requisitos para um tratamento eficaz: compreensão da etiologia e patogênese da doença para
estabelecimento de uma terapia antimicrobiana direcionada e seletiva.
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