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Ana Júlia Ornelas Piedade - MED 104 Aula 4 - 23/08 Quimioterapia Antimicrobiana ❖ Antibiose: processo natural de seleção pelo qual um ser vivo destrói um outro para assegurar sua sobrevivência; ❖ Antibióticos: são substâncias produzidas de forma natural, na natureza. Ex.: penicilina; ❖ Fármacos naturais: são os antibióticos; ❖ Fármacos semi-sintéticos: é uma mistura do natural com antimicrobiano; ❖ Fármacos antimicrobianos: engloba todas as origens - naturais, semi-sintéticos e sintéticos. Por isso, esse é o termo mais correto; Antimicrobianos ❖ Efeitos no crescimento das populações bacterianas: ● Ação bacteriostático: são os que se ligam de forma reversível e não levam a morte daquela bactéria, há participação direta do sistema imune para combater a infecção; ● Ação bactericida: são os que se ligam de forma irreversível e levam a morte bacteriana, sem a participação direta do sistema imune para combater a infecção. Se dividem nos que matam a célula bacteriana sem envolver a lise e os bacteriolísticos, que levam a lise da célula bacteriana; ❖ Atividade Antibacteriana: ● Concentração Inibitória Mínima (CIM): mínima concentração de determinado antimicrobiano capaz de inibir a população bacteriana e fazer com que ele atue na sua função (bactericida ou bacteriostática); ● Quanto ao espectro de ação: está relacionado ao escopo de microrganismos que são suscetíveis a ação da droga - sobre qual grupo tal antimicrobiano é capaz de atuar; ➢ Estreito: atua sobre o grupo gram positivo ou negativo. Ex.: penicilina G - Gram-positivos; ➢ Amplo: atua em ambos os grupos (gram positivo e negativo). Ex.: tetraciclinas - gram-positivos e negativos; Ana Júlia Ornelas Piedade - MED 104 ● Estes termos não se referem a potência ou eficácia do fármaco; ❖ Características desejáveis: ● Toxicidade seletiva: tem capacidade de atuar de forma específica contra o agente, impedindo que haja efeito colateral nas células do paciente. Então, quanto maior a toxicidade seletiva, melhor e mais específico e direcionado o fármaco é para o controle da infecção; ● Preferencialmente bactericida, mas nem sempre um bacteriolítico; ● Baixos níveis de resistência; ● Antialérgico; ● Solubilidade em água e fluidos orgânicos; ● Estabilidade. ❖ Cuidados a serem observados na escolha do antimicrobiano de eleição - critérios clínicos, epidemiológicos e microbiológicos: ● Sítio da infecção; ● Características do microrganismo: se é gram positivo ou gram negativo; ● Custo; ● Disponibilidade; ● Função renal comprometida causa acúmulo de fármacos que possuem metabolização renal. Ex.: penicilinas, tetraciclinas, vancomicina, ciprofloxacina e teicoplanina; ● Função hepática comprometida causa acúmulo de fármacos que possuem metabolização hepática. Ex.: metronidazol e rifampicina; ❖ Mecanismo de Ação dos antimicrobianos: ● Inibição da duplicação cromossômica (replicação) ou da transcrição; ● Inibição da atuação de enzimas que produzem substâncias essenciais ao metabolismo; ● Danos à membrana plasmática; ● Inibição da síntese de proteínas; ● Inibição da síntese da parede celular; ❖ Inibição da síntese da parede celular: ● Beta-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos, carbapenêmicos. São os mais utilizados na terapia antimicrobiana, atuam tanto em gram positivos quanto em gram negativos. Todos possuem o anel beta-lactâmico, o que os diferenciam são os radicais. Eles atuam inibindo as transpeptidases, que são proteínas ligantes de penicilina, impedindo que ele faça a ligação entre essas cadeias de tetrapeptídeo, promovendo fragilidade na parede celular; ● Polipeptídeo: bacitracina; ● Classe das Fosfomicinas: fosfomicina; 2 Ana Júlia Ornelas Piedade - MED 104 ● Glicopeptídeo: vancomicina. ❖ Inibição da síntese de ácidos nucléicos: ● Fluorquinolonas: são inibidores da DNA topoisomerase II (girase) e da topoisomerase IV, ou seja, estão relacionadas ao desnivelamento/abertura da molécula de DNA no processo de replicação. Para muitas bactérias gram-positivas, a topoisomerase IV é a atividade principal inibida pelas quinolonas. Em contraste, para muitas bactérias gram-negativas (E. coli), o principal alvo das quinolonas é a DNA-girase; ● Nitroimidazóis: inibem seletivamente várias oxidases sendo eficazes no tratamento das infecções por anaeróbios. Ex.: metronidazol; ● Nitrofuranos: furazolidona, nitrofurazona, furaltadona, nitrofurantoína e nifursol - substâncias de amplo espectro que são utilizadas como promotores de crescimento de animais; ● Rifampicina: age ligando-se e inibindo a RNA polimerase DNA-dependente das células procarióticas. Dessa forma, não vai ter formação do RNAm inibindo também a síntese dos ácidos nucléicos da célula. ❖ Inibição da síntese protéica: ● Proteínas são vitais para o funcionamento celular; ● Atuação tanto sobre ribossomos quanto inibindo a transcrição do DNA em RNAm; ● Explora diferenças estruturais entre as células eucariotas e procariotas; ● Ex.: tetraciclinas, cloranfenicol (amplo espectro), aminoglicosídeos (principalmente gram negativos), macrolídeos, lincosamidas e estreptograminas (MLS) (gram positivos e micoplasma). ❖ Inibição na síntese das purinas e ácido fólico: ● Se dá por um análogo de fator de crescimento que é a sulfa; ● A sulfa tem uma estrutura análoga ao PABA, por competição a bactéria acaba inserindo a sulfa no lugar do PABA, produzindo um componente sem função ao invés do ácido fólico; ● É uma ação bacteriostática. Por competição, inibem a incorporação do PABA (ácido para-aminobenzóico) na síntese de ácido dihidrofólico que é necessário para a síntese das purinas (adenina e guanina); ● Sulfonamidas apresentam efeito sinérgico em associação ao trimetropim. Eles atuam como análogos estruturais de metabólitos essenciais; ❖ Atuam em membranas celulares - polimixinas: ● Tem ação bactericida do tipo bacteriolítica; ● Possuem alta toxicidade sendo nefrotóxicos e neurotóxicos - lesiona também as membranas das nossas células; ● Gram negativa multirresistentes; ● Uso tópico (dermatites); 3 Ana Júlia Ornelas Piedade - MED 104 ● As polimixinas B e E são a última opção terapêutica dentro de casos de superbactérias (possuem perfil de resistência muito grande), principalmente casos de gram negativas multirresistentes; ● As polimixinas são polipeptídeos cíclicos + cadeia de ácidos graxos; ● Quando as polimixinas se ligam a membrana ela perde sua função/características fazendo com que a permeabilidade fique prejudicada; Resistência Bacteriana ❖ Passiva: mecanismos de resistência que não estão relacionados diretamente com a resistência; ● Endósporos: o objetivo dele não é a resistência antimicrobiana, mas acabou permitindo que houvesse essa resistência. Os bacillus e clostridium esporulam uma vez que as condições ambientais não estão favoráveis (muita luz, alta temperatura, baixa concentração de água, deficiência de nutrientes), são esses fatores que ativam o processo de esporulação. As bactérias estão dentro dos esporos metabolicamente inativas esperando o ambiente ficar favorável para serem ativadas, desse jeito o esporo acaba sendo resistente a antimicrobiano; ● Membrana externa de gram negativas: existem bactérias que são naturalmente resistentes a antimicrobianos, principalmente as gram negativas por causa da membrana externa que possuem e que impede que qualquer fármaco penetre nela; ● Formação de granulomas/abscessos: a contenção física dificulta a perfusão do princípio ativo, favorecendo a resistência antimicrobiana; ● Formação de Biofilme: as bactérias capazes de formar esse biofilme sintetizam uma matriz/polissacarídeo e a partir dessa síntese ela vai se depositando nas superfícies. É como se fosse uma rede de diferentes microrganismos que atuam colonizando dentro do biofilme, vivendo em comunidade e produzindo componentes. Por causa dessa matriz há uma dificuldade na perfusão dos antimicrobianos; ❖ Adquirida: ● Informação genética diretamente relacionada com a resistência antimicrobiana. Podem ser cromossômica ou extracromossômica; ● Destruição diretaou modificação do composto/fármaco; ● Prevenção da interação do fármaco com o alvo; ● Efluxo do antimicrobiano para fora da célula; 4 Ana Júlia Ornelas Piedade - MED 104 ● As alterações cromossômicas ficam restritas aos processos de mutações, que ocorrem mais ao acaso; ● As alterações extracromossômicas ficam restritas à aquisição e compartilhamento do material genético do tipo extracromossômico plasmidial. Apenas algumas estirpes (bactérias) vão ter essa capacidade de conjugar; ● A importância da resistência adquirida está diretamente relacionada a taxa de disseminação da resistência, aos diferentes plasmídeos de resistência e que eles podem carrear informações simples ou múltiplas; ❖ A resistência bacteriana é de interesse mundial, o problema dela é que: ● Aumenta o risco potencial de óbito ou sequelas; ● Alto custo para o desenvolvimento de novas opções terapêuticas; ● Irreversibilidade; De onde surgem as superbactérias ? ❖ Pressão de Seleção Positiva: quando os antimicrobianos selecionam as bactérias resistentes e não as sensíveis, ou seja, ele mata a sensível e deixa a resistente. Ela sozinha/sem competição, com disponibilidade de nutrientes vai se multiplicar. As bactérias sensíveis que restaram (minoria) vão virar resistentes através do compartilhamento de informações genéticas; ● Utilização indiscriminada de antimicrobianos em Medicina Humana e Veterinária: ● Adição em rações e água: contaminação de derivados (carne, leite, ovos) e ambiente; ● Prescrição terapêutica inadequada: empirismo; ❖ Alternativas para limitar a dispersão da resistência - Pressão Seletiva Negativa: ● Adoção de medidas restritivas ao uso indiscriminado na agroindústria; ● Uso consciente (médicos, veterinários, dentistas, comunidade); ● Utilização racional: prescrição embasada no diagnóstico laboratorial; ● Critérios na eleição de fármacos; ● Isolamento de doentes portadores de bactérias resistentes. ❖ Terapia Antimicrobiana: ● Uso de antimicrobianos não substitui o diagnóstico adequado da doença; ● Devem ser considerados os diferentes nichos bacterianos das doenças; ● Requisitos para um tratamento eficaz: compreensão da etiologia e patogênese da doença para estabelecimento de uma terapia antimicrobiana direcionada e seletiva. 5
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