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aula 01 de Doeças Císticas e Litíase,Prof Julie, patologia-BBPM V

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do sexo da criança, logo, 
fala-se de cromossomos que desenvolverão a parte 
somática do indivíduo. O termo policístico deve-se ao fato 
de a doença produzir muitos cistos no rim. 
 
Gabriela Bordignon – UFMS CPTL (T5) 
 
 PATOLOGIA, Prof. Julie – BBPM V 
Apesar da denominação de dominante, o indivíduo com 
essa doença recebe um alelo mutado, enquanto que o outro 
alelo irá se mutando ao longo da vida do paciente, o que 
explica o fato dos cistos aparecerem, por vezes, em forma 
difusa. 
Ademais, se diz que essa doença tem alta penetrância 
devido ao aumento da probabilidade de manifestação da 
doença ocorrer conforme o indivíduo envelhece. 
Nesses quadros, são encontrados múltiplos cistos 
expandidos acometendo ambos os rins, o que se deve ao 
caráter hereditário da doença, já que os dois rins irão conter 
o alelo mutado. 
Com o decorrer do tempo, o surgimento de múltiplos cistos 
expansivos nos rins pode levar à destruição do parênquima 
renal (parte funcional do órgão) e, consequentemente, 
cursar com um quadro de insuficiência renal. 
Ela acomete cerca de 5 a 10% dos casos de doenças renais 
e, normalmente, leva à necessidade de transplante ou 
diálise, para combater a insuficiência renal que pode ser 
desenvolvida em estágios mais avançados de 
acometimento da patologia. 
MÚLTIPLOS CISTOS EXPANSIVOS EM AMBOS OS RINS 
DESTRUIÇÃO PARÊNQUIMA RENAL -> INSUFICIÊNCIA 
RENAL 
 
Quando se fala do alelo mutado na doença policística renal 
dominante, remete-se ao gene PKD1 ou o gene PKD2, 
localizados respectivamente no cromossomo 16 e no 
cromossomo 4. 
O gene PKD1 produz uma proteína chamada de policistina-
1 (representada em verde na imagem). Já o gene PKD2 
codifica uma proteína chamada de policistina-2 
(representada em cinza na imagem). Essa policistina-2 
influencia no funcionamento de um canal de cálcio e, 
portanto, no influxo desse íon na célula. 
É IMPORTANTE LEMBRAR QUE: o indivíduo com traço 
hereditário da Doença Policística Renal Dominante não 
terá alteração em ambos os genes. Ele possuirá 
mutação no gene PKD1 OU no gene PKD2. 
Dentre esses genes, o PDK1 é o mais comum e o mais 
grave. 
Observa-se, como na figura anterior, que a policistina-1 e a 
policistina-2 são encontradas lado a lado na membrana, 
dessa forma, essas proteínas em conjunto formam o que se 
denomina de complexo policistina1-policistina2 (PC1/PC2). 
É necessário que ambas estejam funcionando para evitar a 
formação de cistos. A partir do momento em que há 
mutação em uma delas, a formação do cisto acaba por ser 
evidente. 
A título de contextualização, tem-se a policistina-1 expressa 
em todas as células epiteliais tubulares, já a policistina-2 
além dos túbulos renais, possui expressões em tecidos 
extra-renais, o que significa que a mutação dessa 
policistina-2 leva à formação de cistos em outros tecidos 
além do renal. 
Ademais, prova da maior gravidade do acometimento da 
forma da doença com modificações na expressão do gene 
PKD1, é que indivíduos acometidos possuem cerca de mais 
de 70% de chance de ter uma insuficiência renal crônica 
aos 60 anos de idade, e aos 70 anos, essa probabilidade 
sobe para mais de 95%, em contraponto, as doenças 
decorrentes de mutações no gene PKD2 possuem um fator 
de 45% de chance de desenvolver insuficiência renal aos 
70 anos. 
Atualmente ainda não é reconhecido o papel específico da 
policistina-1, contundo, acredita-se que sua funcionalidade 
esteja ligada a um envolvimento nas interações célula-
célula ou célula-matriz. Quanto a função da policistina-2, há 
uma influência dessa proteína nos canais de cálcio. 
 
Gabriela Bordignon – UFMS CPTL (T5) 
 
 PATOLOGIA, Prof. Julie – BBPM V 
 
O complexo PC1/PC2 está localizado nos cílios apicais das 
células tubulares (cada célula tubular possui um único cílio 
imóvel projetado em direção ao lúmen tubular, ou seja, 
voltado para a passagem do ultrafiltrado/urina). 
 
Esses cílios são importantes em decorrência da sua 
atuação como mecanosensores. Essa característica se 
deve à mudança de posição desses cílios que naturalmente 
são imóveis para um movimento de flexão que ocorre em 
direção ao fluxo. Ao fazer isso, há a ativação do complexo 
PC1/PC2, o que leva à abertura dos canais de cálcio e a um 
maior influxo de cálcio para o interior da célula tubular. Esse 
íon, uma vez no interior celular, irá garantir o controle das 
vias de proliferação celular (por esse motivo, quando há 
uma mutação esse mecanismo de controle da proliferação 
é perdido, acarretando na formação dos cistos). 
 
Já no indivíduo com DRPAD e mutação em algum desses 
genes, haverá uma redução da quantidade desses 
complexos, ou se eles existirem, não serão completamente 
funcionais (sem PC1 ou PC2 o mecanismo não funciona 
adequadamente, é preciso que as duas proteínas estejam 
atuantes no complexo para que o canal de cálcio funcione 
adequadamente). 
Uma vez que a entrada de cálcio é prejudicada, há um 
desequilíbrio homeostático no interior da célula tubular, pois 
com a redução do aporte desse íon há uma desregulação 
das vias de controle proliferativo, o que acaba afetando a 
dinâmica celular. Isso ocorre, pois, esse desequilíbrio de 
cálcio faz com que haja um aumento de alguns 
mensageiros químicos dentro do túbulo, como o AMPc. O 
aumento do AMPc estimula alguns fatores de transcrição, e 
isso faz com que haja a indução de proliferação celular. Em 
outras palavras, o fato de haver mutação leva a perda do 
controle proliferativo das células tubulares renais. 
Na imagem em sequência, pode-se observar o esquema do 
que acontece no interior de uma célula tubular renal, ficando 
claro a imensidão de funções as quais o cálcio regula e 
desencadeia no meio intracelular. Quando não há um 
influxo de cálcio adequando, essa quantidade de cálcio 
intracelular, que chega através da atuação do complexo 
PC1/PC2, acaba sendo insuficiente e, por esse motivo, há 
uma retirada do cálcio de reservas de organelas, como o 
REL. 
Nesse sentido, o fato de o cálcio intracelular ser insuficiente 
para controlar as vias de sinalização leva ao aumento do 
AMPc. Esse AMPc irá estimular várias vias celulares, 
resultando em mais secreção pelo transepitelial do fluido 
por cloreto, o que vai contribuir para o início da formação e 
crescimento do cisto. 
 
Gabriela Bordignon – UFMS CPTL (T5) 
 
 PATOLOGIA, Prof. Julie – BBPM V 
Além disso, no caso de o indivíduo que já possuí alelo 
mutado, acabar sofrendo mutação do remanescente, essa 
célula renal não conseguirá funcionar adequadamente, 
acarretando em um prejuízo de todas os processos citados 
anteriormente. Haverá, também, certas estimulações que 
levarão a um estímulo maior ainda de proliferação, assim, 
essa célula danificada vai se multiplicar cada vez mais e 
acabará se depositando em direção ao lúmen. 
Simplificando, o fato de haver o desbalanço de todas essas 
vias de sinalização afeta o canal de cloreto que controla a 
saída e entrada de cloreto. Então, na DRPAD, esse PKA é 
uma das vias que está aumentada e faz com que haja a 
perda de cloreto para o lúmen, o que irá contribuir para a 
formação do cisto. 
Na imagem a seguir há uma representação dos túbulos 
renais em diferentes indivíduos. Em A, tem-se o túbulo renal 
de um indivíduo normal, sem mutação de PKD1 ou 2, 
portanto, a proliferação celular, a secreção, o fluxo de 
líquido e os demais processos fisiológicos dessa região 
estarão funcionando normalmente. 
Já no paciente com DRPAD, a mutação germinativa em um 
dos alelos PKD, faz com que o túbulo renal esteja como na 
imagem B. Ou seja, se esse indivíduo receber o alelo PKD 
e o outro estiver normal ele irá produzir policistina-1 e 
policistina-2 e por esse motivo, o complexo PC1/PC2 
também irá funcionar por vários anos, permitindo a 
sobrevivência por um tempo. 
Com o passar do tempo, esse indivíduo com DRPAD pode, 
a partir de processos

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