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Estudo dirigido FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E SNC 1) Faça uma avaliação comparativa entre as estruturas químicas das catecolaminas, destacando suas diferenças e as consequências farmacológicas das mesmas. As catecolaminas (dopamina, adrenalina e epinefrina) são sintetizadas a partir da tirosina.Essa síntese ocorre nas terminações nervosas simpáticas e em menor extensão nos corpos celulares neuronais. A síntese de epinefrina predomina na glândula suprarrenal, enquanto os neurônios adrenérgicos produzem em sua maioria norepinefrina. A tirosina, precursora das catecolaminas é transportada para dentro dos neurônios por meio de um transporte de aminoácidos por intermédio da membrana neuronal. Em seguida, a dopamina é transportada em vesículas sinápticas por um transportador de monoaminas vesiculares. Nesta vesícula a dopamina é convertida em norepinefrina por meio de uma reação de hidroxilação, catalisada pela dopamina- hidroxilase. Após sua liberação a molécula de catecolamina exerce seu efeito em um receptor adrenérgico pós-sináptico, a resposta é levada ao seu término por três mecanismos: recaptação de catecolaminas no neurônio pré-sináptico; metabolismo das catecolaminas até um metabólito inativo e/ou difusão das catecolaminas a partir da fenda sináptica. Os dois primeiros mecanismos dependem de proteínas de transporte ou enzimas, sendo um importante alvo para intervenção farmacológica. O metabolismo das catecolaminas envolve duas enzimas, a monoaminaoxidase presente na mitocôndria, existente em duas formas: mao-a, seletiva para serotonina, norepinefrina e epinefrina e mao-b, seletiva para dopamina. Os neurotransmissores norepinefrina e epinefrina se ligam aos receptores adrenérgicos. Esses são divididos em duas classes: Alfa e beta receptores que pertencem à superfamília de receptores acoplados à proteína G. 2) Considerando os fármacos adrenomiméticos clinicamente úteis, cite representantes que podem ser utilizados para: a. Alívio do broncoespasmo: Catecolaminas (isoproterenol e adrenalina) e resorcinóis (terbutalina, enoterol, salbutamol, salmeterol e formoterol). b. Prevenção do parto prematuro: Agentes tocolíticos, os β-agonistas salbutamol, terbutalina e clembuterol. c. Hipertensão arterial: Os alfa2-agonistas (metildopa, clonidina, guanabenzo e guanfacina). d. Agente midriático: Tropinom (Tropicamida) e. Congestão nasal: Descon ( Paracetamol, cloridrato de felinefrina, maleato de clorfenamina). f. Anafilaxia: Epinefrina 3) Escreva C PARA CERTO OU E PARA ERRADO em cada sentença. Reescreva corretamente todas as ERRADAS, e explique o mecanismo de ação das CERTAS. OBS: Sem a correção ou mecanismo a questão não será considerada. (C) A nicotina é capaz de aumentar o tônus simpático e parassimpático, causando vasoconstrição periférica e risco de isquemia das extremidades, em longo prazo; A nicotina estimula a produção de dopamina no organismo. A nicotina exerce sua ação farmacológica ligando-se a receptores colinérgicos nicotínicos (nAchR). Esses receptores são pentâmeros compostos por diferentes combinações de cadeias de polipeptídios, denominadas a e b e estão presentes nos gânglios autonômicos, junção neuromuscular e sistema nervoso central (SNC) (C) A Metildopa é agente antihipertensivo potente, pois atua bloqueando seletivamente os receptores α2 pré-sináptico e α1 pós sináptico reduzindo o tônus adrenérgico; O mecanismo de ação pelo qual a metildopa exerce seu efeito anti-hipertensivo é a estimulação dos receptores alfa-adrenérgicos centrais, mediante seu metabólito, a α-metil-norepinefrina; dessa forma, inibe a transmissão simpática em direção ao coração, rins e sistema vascular periférico. (E) O Propranolol é considerado um antihipertensivo de 1ª escolha, cujo alvo molecular principal é o bloqueio dos β-adrenoreceptores renais, reduzindo assim a produção de renina, desativando a cascata da angiotensina/aldosterona, o que reduz a P.A. de forma significativa o mecanismo de ação do propranolol é a inibição a nivel de bloqueadores beta ocasionando controle das manifestações adrenérgicas, resultando em redução da pressão arterial e frequência cardíaca. (E) Cardiopatas asmáticos podem receber tratamentos com PROPRANOLOL sem problemas, pois este fármaco apresenta seletividade nos beta-1 adrenoreceptores, não influenciando na função pulmonar. O propranolol não é um fármaco seletivo, e influenciara na função pulmonar pois aumenta a obstrução brônquica e da reatividade a via aérea, além da diminuição do efeito de beta- agonistas inalatórios. (E) A escopolamina é frequentemente empregada na prevenção da cinetose, porém apresenta efeitos adversos intensos, incluindo insônia, náuseas e vômitos. A escopolamina é utilizada na prevenção de cinetose, porém não apresenta efeitos colaterais como náuseas e vômitos sendo até mesmo indicado para evitar esses sintomas. (C) Indivíduos intoxicados por compostos orgânicos de fósforo, além das medidas de suporte respiratório e administração de soro, devem ser imediatamente tratados com neostigmina, afim de inibir as colinesterases liberando a ACh fisiológica, reduzindo o risco de morte. A Neostigmina é um antimiastênico; antídoto dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes estimulante muscular colinérgico (inibidor da colinesterase), impede a destruição da acetilcolina, facilitando a transmissão do impulso nervoso na placa neuromotora. 4) Observe as sentenças. Sugira o melhor fármaco possível para tratar a situação exposta. Na sequência de cada fármaco indicado, justifique sua escolha usando o mecanismo de ação envolvido na referida ação medicamentosa. LOBO, um pastor alemão, apresentou sintomas de cansaço, ptose palpebral e dificuldades para latir e engolir. O veterinário desconfiou que poderia ser o início de Miastenia gravis, administrando Piridostigmina para facilitar seu diagnóstico. Com a repentina melhora clínica, o diagnóstico foi confirmado, e LOBO recebeu prescrição de Corticóide (prednisona, prednisolonaou deflazacort) para melhorar as funções comprometidas e imunossupressores (azatioprina), para amenizar os efeitos colaterais autonômicos decorrentes do fármaco principal. Resposta 1: Fármaco: Piridostigmina ; Mecanismo: mecanismo de ação é através do bloqueio da colinesterase, enzima responsável pela degradação da acetilcolina liberada na placa motora. Resposta 2: Fármaco:Corticóide prednisona, prednisolonaou,deflazacort. Mecanismo: Bloqueio duplo da cascata de ácido araquidônico por indução da lipocortina que age inibindo a fosfolipase A2 e da inibição cas COX´s que possuem papel crucial na mediação da inflamação ao produzir prostaglandinas e prostaciclinas. Resposta 3: Fármaco: imunossupressores (azatioprina), Mecanismo: A Azatioprina é uma pró-droga da 6-mercaptopurina (6-MP). A 6-MP é inativa, mas age como um antagonista da purina e requer captação celular e anabolismo intracelular aos nucleotídeos da tioguanina (TGNs) para imunossupressão. 5) Antônio trabalhava no jardim onde pulverizou inseticidas em suas tulipas, afim de protege-las das pragas. Seu cão, acidentalmente acabou ingerindo o composto, após o ocorrido, o proprietário imediatamente o levou a clínica veterinária mais próxima. Na clínica o animal foi diagnosticado com intoxicação por inseticidas a base de compostos orgânicos de fósforo (organofosforados). Responda: a) Descreva os possíveis sintomas apresentados pelo paciente ao chegar ao hospital. Justifique tais sintomas através do mecanismo de ação do agente tóxico; Fasciculações musculares e fraqueza são típicas. Os achados respiratórios são roncos, sibilos e hipóxia, e podem ser graves. A maioria dos pacientes tem braquicardia e, se a intoxicação for grave, hipotensão. A toxicidade do sistema nervoso centralé comum, às vezes com convulsões e agitação e frequentemente com letargia e coma. Pancreatite é possível e organofosfarados podem causar arritmias como bloqueio cardíaco e prolongamento do espaço. O mecanismo de ação dos organofosforados se dá principalmente pela inibição enzimática. Os principais alvos de sua atuação tóxica entre as enzimas esterases são a acetilcolinesterase (AChE), nas sinapses químicas e nas membranas dos eritrócitos, e a butirilcolinesterase (BChE) no plasma. A inibição da AChE leva ao acúmulo da acetilcolina (ACh) nas terminações nervosas, já que esta é responsável por hidrolisar a ACh produzindo colina e acetato. A ACh é responsável por estimular receptores pós-sinápticos, devendo se desligar do receptor ao fim do estímulo para liberá-lo para estímulos futuros e evitar respostas repetitivas e descontroladas após um único estímulo. Quando ocorre a intoxicação, os centros esterásicos da AChE são inibidos por uma ligação covalente do agrotóxico organofosforado nas enzimas colinesterases, e sua ação é cessada. Nesses casos, há acúmulo de ACh, gerando hiperestimulação colinérgica e aparecimento dos sinais e sintomas desencadeados por interações com os receptores nicotínicos, muscarínicos e do sistema nervoso central. A ligação entre o organofosforado e as colinesterases é um processo que demora de 24 a 48 horas para ocorrer e, durante esse intervalo, o tratamento através de um antídoto ainda é eficaz. Como a ligação é estável, sem o tratamento específico há fosforilação da enzima, causando seu envelhecimento por perda de grupamento alquila. Depois disso a enzima afetada não se regenera mais. Quando o processo estiver completo a enzima não poderá mais ser reativada e a recuperação da atividade enzimática poderá levar semanas para ocorrer. b) Além de cuidados de suporte, sugira tratamentos farmacológicos utilizados no paciente. Justifique esta (s) resposta (s) através do (s) mecanismo (s) de ação (s). O tratamento das intoxicações por organofosforados baseia-se principalmente no uso da atropina, antídoto sintomático e, com menor freqüência, das oxinas, antídotos específicos que reativam as colinesterases.
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