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1 AV1 – Farmacologia – Prof.º Ney – 4º período – Fernanda Pereira – 2021.1 A excreção do fármaco corresponde ao processo em que o fármaco deixa o organismo, corresponde a como ele é eliminado. A eliminação corresponde ao metabolismo (biotransformação) e a excreção. Excreção através do leite materno: pode ser significativa para a concentração no sangue do recém- nascido, apesar de não trazer efeitos nocivos para a mãe. O quanto desse medicamento aparece no leite? Essa quantidade é tóxica para o recém-nascido? Apenas 1% dos medicamentos aparecem em concentração significativa para o recém-nascido. O leite é formado como uma secreção através de ácinos. Os ácinos formam a glândula mamária, o ácino é limitado pelo liquido extracelular limitado a membrana basal. O capilar próximo aos ácinos permite que haja difusão de nutrientes entre eles, o ácino forma uma secreção que contém elementos nutritivos, que dependente do momento em que ela é fabricada. A quantidade de elementos presentes na secreção vai ser fomentada pelos elementos disponíveis no sangue, o que inclui fármacos. Os fármacos podem ou não se concentrarem na secreção. O que determina a concentração de fármacos na secreção mamária é como o fármaco se apresenta (se comporta) naquele pH. Quando há liberação de ocitocina as células mioepiteliais contraem estimulando a liberação da secreção. Os ácinos tem receptores para prolactina, que estimula a secreção de leite, e essa secreção vai se concentrando nos alvéolos. Após a secreção de ocitocina estimulada pela sucção do bebê, ocorre a contração da célula mioepitelial, e ocorre a secreção de leite e alimentação do recém-nascido. O AAS com pK de 3,5 está hidrossolúvel no sangue que possui pH=7,4. O AAS chega ao leite ficando mais lipossolúvel, pH = 6,8. O álcool começa a se concentrar no leite quando a mulher usa mais que 1g/kg/dia. O pK da anfetamina é aproximadamente 9, assim, a anfetamina no sangue é lipossolúvel. Assim, a anfetamina se acumula no leite. 250 mg de canabinoides a concentração do canabinoide no leite vai ser de 0,0004 ng/mL, não afetando o bebê. Drogas anti depressivas/sedativos se acumulam no leite. Sempre bom pesquisar antes de prescrever para gravidas. Dose relativa do lactente = (dose absoluta no lactente x 100) / dose materna. Em geral, a dose do lactente é 10% menor do que a quantidade da droga considerada segura. Então, ela estaria abaixo de chegar ao limite da dose máxima segura, não apresentando risco para a criança. O fígado para interferir no metabolismo de uma droga precisa da ação de enzimas, o que demora mais. Para que se possa interferir na excreção renal de uma droga, basta interferir no fenômeno diurético, ou mudando o pH da urina. O rim tem como unidade morfofuncional predominante o nefron. Excreção de fármacos 2 AV1 – Farmacologia – Prof.º Ney – 4º período – Fernanda Pereira – 2021.1 O fluxo sanguíneo chega ao nefron através da arteríola aferente (arteríola arqueada artéria lobular artéria lobar artéria renal) e a arteríola eferente saí do glomérulo. Ultrafiltração ocorre através da permeabilidade e pressão que são dependentes das forças de Starling. O processo de formação de urina se dá pela filtração, secreção e reabsorção tubular. Quando a glicose é filtrada, 100% da glicose é reabsorvida no túbulo proximal, assim como os aminoácidos. Filtração glomerular Molécula com peso molecular abaixo de 20 kDa se difundam para o filtrado glomerular, com exceção de macromoléculas como a heparina ou produtos biológicos cruzam a barreira livremente. Apenas o fármaco livre é filtrado. Secreção tubular Até 20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo, deixando pelo menos 80%do fármaco que chega ao rim passar para os capilares peritubulares do túbulo proximal. O tubulo contorcido proximal tem uma intensa capacidade de reabsorção e secreção de medicamentos. Nos túbulos as moléculas são transferidas para o lúmen através de transportadores independente e relativamente não seletivos. Os transportadores OAT (ânions) podem mover moléculas de fármacos contra gradiente eletroquímico e, consequentemente, reduzir a concentração plasmática praticamente a zero; enquanto os OCTs (cátions) facilitam o transporte a favor do gradiente eletroquímico. Diferentemente da filtração glomerular, a transferência mediada por transportadores pode efetuar a depuração máxima de um fármaco, mesmo quando a maior parte dele está ligada a proteínas plasmáticas. Apesar de cerca de 80% da penicilina, por exemplo, estar ligada a proteínas plasmáticas e, portanto, só ser depurada lentamente pela filtração, o fármaco é removido quase completamente pela secreção tubular proximal e sua velocidade global de eliminação é bastante alta. A probenecida foi desenvolvida originariamente para prolongar a ação da penicilina, por retardo de sua secreção tubular, uma vez que a probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte da penicilina (OAT). Na prática, na alça do néfron ocorre a reabsorção de água e sódio, não havendo perda de substancias através dela. No tubulo distal tem-se medicamentos que são secretados e absorvidos nessa região. Urina = filtração glomerular + secreção tubular – reabsorção tubular. O tubulo contorcido proximal possui grande importância metabólica. Várias enzimas do CYP450 têm atuação nessa região. 3 AV1 – Farmacologia – Prof.º Ney – 4º período – Fernanda Pereira – 2021.1 Devido à partição pelo pH, ácidos fracos são eliminados mais rapidamente em urina alcalina e vice-versa. A desigropeptidase é capaz de metabolizar muitas drogas, como antibióticos muito importantes. O imepenem quando passa pelo rim é filtrado e em seguida, ele é destruído em 1 hora. Silastatina promove o aumento da meia vida, sendo coadjuvante técnico. Entre o glomérulo e a capsula ocorre a filtração PEF significa pressão efetiva de filtração. PEF é uma relação entre a pressão do fluido que se tem na capsula, pressão oncótica do capilar e pressão hidrostática do capilar. Pressão do capilar: 15mmHg Pressão coloidosmótica: 30 mmHg Pressão hidrostática: 55 mmHg Pressão de filtração resultante: 10 mmHg Filtração glomerular: F. G = Kf x PEF Constante de permeabilidade: 12,5 ml/min x mmHg Pressão efetiva de filtração: 10 mmHg TFG: 125 ml/min A filtração glomerular obedece a constante de permeabilidade (valor da constante = 12,5 mL/min/mmHg). Creatinina é filtrada não é reabsorvia e nem secretada. Inulina é marcador laboratorial para a prova renal. O marcador de secreção é PAH. O clearance renal máximo teórico dado pelo fluxo plasmático renal, que é de aproximadamente 700 ml/min, medido pela depuração do ácido p-amino-hipúrico (PAH) (a eliminação renal de PAH é próxima de 100%). FRP = fluxo renal plasmático Ureia não é um bom padrão de filtração porque ela é 50% reabsorvida nos túbulos. A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem quantificada pela depuração (ou clearance) renal, definida como o volume de plasma que contém a quantidade da substância removida pelos rins na unidade de tempo. Diversos fármacos importantes são removidos predominantemente por eliminação renal, podendo causar toxicidade em idosos e pacientes com doença renal. Questão 1 JKM recebeu 100 mg do medicamento X via IV, considerando que o Vd de X é de 10L, a concentração urinária é de 2 microgramas/mL, o fluxo urinário é de 0,5mL/min calcule o clearance de X. Calcule a meia vida provável de X, considerando a cinética de primeira ordem. Manitol tem depuração de 120ml/min porque essa é a depuração renal. 4 AV1 – Farmacologia – Prof.º Ney – 4º período – Fernanda Pereira – 2021.1 Creatinina – biomarcador padrão atual Falhas descritivasem: aumento da creatinina sérica após perda de >50% da massa renal funcional; reanimação com fluidos em doentes graves, em que ocorre a diluição de creatinina sérica; menor produção de creatinina na doença grave prolongada; marcador tardio de disfunção renal; cálculo de TFG estimada inadequada; não reflete a função renal em uso de dopamina. Calculo de três fármacos utilizando a taxa da creatinina como padrão de filtração. Como eu posso usar este padrão para caracterizar a excreção da droga. Todas essas três drogas têm neste gráfico a meia vida. No padrão de creatinina em 120, o medicamento B tem um clearance total de 84-85% e uma meia vida de 4,3 horas; enquanto a droga A tem um clearance de quase 100% e meia vida de 4 horas; e a droga C tem o clearance de 89% e meia vida de 4,5 horas. A droga A quase não tem o clearance e a meia vida alterados de acordo com a variação do clearance da creatinina. Isso indica que a droga A não é excretada por filtração, porque quando a filtração reduziu a meia vida nem clearance da droga A alterados. Quando se diz que uma droga segue o Clearance da creatinina significa que se o Clearance da creatinina diminui a quantidade da droga na circulação sanguínea aumenta, e o oposto também. Uma droga que tem pK ácido quando estiver em um pH ácido ela vai ficar lipossolúvel. E, quando a droga ácida estiver em um meio básico ficará hidrossolúvel. Esse 5 AV1 – Farmacologia – Prof.º Ney – 4º período – Fernanda Pereira – 2021.1 mesmo padrão segue para o a eliminação e reabsorção das drogas na urina. A urina da pessoa recebeu AAS e anfetamina. O pH normal da urina é 6. O AAS é reabsorvido porque a urina é acida e o pK do AAS também é ácido, enquanto a anfetamina será excretada por ficar hidrossolúvel. Bicarbonato na urina irá torna-la alcalina, alterando o padrão de reabsorção e excreção. Doença renal induzida por fármacos Lesão renal aguda Alteração glomerular Alteração tubular Nefrolitíase/cristalúria Nefrite intersticial aguda Marcadores para a filtração glomerular: Colágeno IV, Cistatina C e proteínas totais. Tabela 1: Lesão renal aguda Quando o pH da urina está mais alto são excretados mais antivirais (pK ácido), o que propicia a formação de cristais na urina. Quando o pH da urina está mais baixo são excretados mais sulfas (pK básico), o que propicia a formação de cristais na urina. Os aminoglicosídeos são uma classe de antibióticos mais frequentemente associada a necrose tubular aguda. Ex.: gentamicina, tobramicina, amicacina, neomicina (mais nefrotóxico) e estreptomicina (menos nefrotóxico). Aminoglicosídeos são filtrados no rim e não são metabolizados. Quanto mais aminoglicosídeo tiver na urina, mais o fármaco vai ter tempo de se acumular nessa célula. Com isso, ele atua no ribossomo da célula tubular provocando redução da síntese proteica, e leva a célula à apoptose e, posteriormente, à necrose. Reduzindo a capacidade de reabsorção das células tubulares. Nefrite intersticial aguda (NIA)
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