Resumo - Hemostasia Primária, Secundária e Fibrinólise

Prévia do material em texto

Hematologia Júlia Araújo Medicina 
1 
 
→ OBJETIVO -> interromper sangramentos 
provenientes de lesão vascular através de uma 
sequência de eventos integrados que englobam 
vasos sanguíneos, plaquetas, fatores de 
coagulação, anticoagulantes naturais, proteínas 
da fibrinólise e seus inibidores 
HEMOSTASIA 
PRIMÁRIA 
Após lesão vascular, a resposta primária 
da hemostasia, a qual envolve o 
endotélio vascular e plaquetas, resulta 
na formação de um trombo 
plaquetário cujo efeito hemostático é 
transitório. 
HEMOSTASIA 
SECUNDÁRIA 
A ativação dos fatores de coagulação 
culminará na geração de trombina e, 
subsequentemente, de uma rede de 
fibrina que reforçará e estabilizará o 
trombo. Anticoagulantes naturais 
controlarão a ação dos fatores de 
coagulação, impedindo que a 
geração de trombina e de fibrina seja 
excessiva. 
HEMOSTASIA 
TERCIÁRIA 
Fibrinólise dissolverá gradualmente a 
rede de fibrina, garantindo um fluxo 
sanguíneo normal ao longo do leito 
vascular. 
CÉLULAS ENDOTELIAIS 
→ ESTRUTRA 
- Constituintes da parede dos vãos sanguíneos: 
células endoteliais, as células musculares lisas 
(camada média) e elementos do tecido conectivo, 
como os fibroblastos (camada adventícia) 
 
- Células endoteliais 
 . Constituem a superfície interna dos vasos e estão 
em contato com o subendotélio (MEC composta 
por proteínas de adesão – colágeno, laminina, 
fibronectina, vitronectina e trombospondina) 
 . Corpúsculos de Weibel-Palade: organelas que 
armazenam proteínas, contendo o Fator de Von 
Willebrand (FVW) e a P-selectina 
→ FUNÇÕES 
- Regulação do tônus muscular e da função 
plaquetária 
 . Óxido nítrico -> vasodilatador e inibidor da 
função plaquetária 
 . Prostaciclina (PGI2) -> vasodilatador e inibidor 
da função plaquetária 
 . Fator de ativação plaquetária (PAF) -> 
vasoconstrição e adesão de leucócitos no 
endotélio 
 . Endotelina -> elevação do cálcio intracelular, 
aumento do tônus da musculatura lisa, resultando 
em vasoconstrição 
- Coagulação 
 
PLAQUETAS 
→ DEFINIÇÃO: são fragmentos de megacariócitos 
anucleados, com forma discoide, com período de 
vida na circulação de 8 a 12 dias 
→ ESTRUTURA 
 
Membrana 
plaquetária 
Composta por fosfolípides, 
carregados negativamente e 
expostos, oferecendo uma superfície 
ideal para a associação e a 
interação dos fatores da 
coagulação. 
Citoesqueleto 
Manutenção da forma discoide das 
plaquetas não ativadas, sendo 
Hematologia Júlia Araújo Medicina 
2 
 
composto por um sistema 
circunferencial de microtúbulos de 
constituição proteica e por filamentos 
de actina 
Sistema 
canalicular 
Começa na membrana plasmática e 
permite o intercâmbio de substâncias 
entre os compartimentos extras e 
intracelulares 
Sistema 
tubular denso 
Proveniente do retículo 
endoplasmático, sequestra cálcio, 
liberando-o na ativação plaquetária 
Citoplasma Contém as organelas, como 
mitocôndrias, lisossomos e grânulos, 
denominados corpúsculos densos 
(ricos em ADP, ATP, serotonina, 
pirofosfato e cálcio) e grânulos alfa. 
Glicoproteínas Receptores de proteínas de adesão 
→ GRÂNULOS 
1)Grânulos-alfa: presente em maior número e 
contêm proteínas (fvWB, fibronectina, vitronectina, 
fibrinogênio), fator V, fatores de crescimento 
(PDGF), fator 4 plaquetário. 
2)Grânulos densos: contêm agonistas de ativação 
(ADP) e coagulação (cálcio) 
3) Lisossomos: contêm hidrolases 
→ PROCESSO INICIAL DA COAGULAÇÃO 
- Mecanismos locais produzem vasoconstrição, 
alteração de permeabilidade vascular com 
produção de edema, vasodilatação dos vasos 
tributários da região em que ocorreu a lesão e 
adesão das plaquetas 
- Vasoconstrição: diminui o fluxo de sangue no sítio 
de sangramento, tornando preferencial o fluxo 
pelos ramos colaterais dilatados 
- Edema intersticial: diminui o gradiente de pressão 
entre o interior dos vasos lesados e a região 
adjacente, produzindo um tamponamento natural 
→ ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA 
 
1- Formação do trombo plaquetário 
- Frente à lesão vascular, 
elementos da MEC que 
compõem o subendotélio 
são expostos, propiciando 
a adesão das plaquetas 
ao subendotélio, sua 
ativação e agregação 
umas às outras, 
culminando na formação 
do trombo 
- Adesão: lesão vascular propicia a ligação do fator 
de Von Willebrand com o colágeno exposto e sob 
condições de elevado shear stress sofre mudança 
de conformação, expondo seu sítio de ligação para 
a GPIb/V/IX 
 . GP Ia/IIa, GP VI, GP Ib, fvWB 
 
 
- Ativação: desencadeada pela adesão, com o 
recrutamento de mais plaquetas para o local da 
lesão vascular e, uma vez ativadas, as plaquetas 
passam a expressar a GPIIb/IIIa 
 . Serotonina, TxA2, ADP, Fator V, trombina 
- Agregação: agregação, o FVW e o fibrinogênio 
formam pontes entre plaquetas adjacentes através 
da ligação com a GPIIb/IIIa, culminado com a 
formação do trombo plaquetário 
 . GP IIb/IIIa 
2- Inibição da ativação plaquetária 
- Prostaciclina (PGI2) liberada pelas células 
endoteliais ativa a adenilciclase, que catalisa a 
formação do AMPc a partir do ATP, inibindo a 
liberação do cálcio citoplasmático do sistema 
tubular denso e, dessa forma, impedir a ação de 
diversas enzimas envolvidas na ativação 
plaquetária 
→ VIAS DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA 
- Modulada por agonistas que, ao se ligarem em 
seus receptores, desencadeiam a liberação de 
constituintes dos grânulos plaquetários e a síntese 
de novos agonistas, amplificando o fenômeno de 
ativação 
- Interação entre o agonista e proteína G (receptor) 
 . Fosfolipase C hidrolisa o Fosfatidilinositol da 
membrana plaquetária, gerando vários compostos 
lipídicos que funcionam como segundos 
mensageiros (DG e IP3) 
Shear stress -> atrito 
gerado entre as 
camadas justapostas 
com diferentes 
velocidades de fluxo, 
pois a velocidade do 
sangue é menor próximo 
à parede do vaso e 
menor no centro 
Hematologia Júlia Araújo Medicina 
3 
 
 . DG ativa a proteínocinase C, o que resulta na 
alteração da conformação da GPIIb/IIIa, tornando 
possível a ligação com proteínas de adesão, como 
o fibrinogênio 
 . IP3 liga-se em receptores de membrana do 
sistema tubular denso, promovendo a mobilização 
do cálcio intracelular 
- Papel do Cálcio 
 . Ativação do sistema contrátil actina--miosina, 
que resulta na mudança da forma discoide para 
esférica e liberação do conteúdo dos grânulos 
plaquetários 
 . Contribui para a ativação da fosfolipase A2, 
liberando o ácido araquidônico da membrana 
fosfolipídica, o qual é transformado pela COX em 
endoperóxidos, que são convertidos em 
tromboxano A2 
COAGULAÇÃO Processo que leva à formação de 
fibrina 
HEMOSTASIA Coagulação fisiológica que ocorre 
em resposta ao dano vascular 
TROMBOSE Processo de coagulação patológica 
com formação de um coágulo 
localizado, que pode chegar a ocluir 
o vaso 
FIBRINÓLISE Processo de dissolução do coágulo 
→ COAGULAÇÃO SANGUÍNEA -> conversão de uma 
proteína solúvel do plasma (fibrinogênio) por ação 
da trombina (enzima) -> conversão de zimogênios 
(pró-enzimas) em enzimas (proteases) -> fatores de 
coagulação 
→ ATIVAÇÃO DOS FATORES DE COAGULAÇÃO 
1- Ativação do endotélio 
2- Finalização na superfície das plaquetas ativadas 
3- Formação de trombina que promoverá 
modificações na molécula de fibrinogênio 
liberando monômeros de fibrina na circulação 
4- Monômeros de fibrina unem-se e formam a fibrina 
S (polímero solúvel) que, sob a ação do fator XIIIa e 
cálcio, produzem o alicerce de fibras que mantêm 
estável o agregado de plaquetas formado 
- A ativação de cada fator da 
coagulação leva a ativação de 
outro fator até a formação de 
trombina 
- Fatores da Coagulação 
 . Numerados de I a XIII 
 . Designado conforme a ordem da descoberta e 
não do ponto de interação da cascata 
- Síntese de Fibrina 
 
VIA INTRÍNSECA 
→ Todos os componentesestão presentes no 
sangue 
 
1- Lesão endotelial 
2- Fator XII é ativado pelo contato com uma 
superfície carregada negativamente (colágeno) 
3- Fator XI e pré-calicreína necessitam do 
cininogênio de alto peso molecular (HMWK) para 
efetuar a adsorção à superfície em que está ligado 
o fator XIIa 
4- Interação entre os elementos anteriores promove 
a ativação do fator XI, o qual transforma o fator IX 
em IXa 
5- Fator IXa e fator VIIa (proveniente da via 
extrínseca) associam-se à superfície de fosfolipídio 
através de uma ponte de cálcio, estimulando a 
ativação do fator X 
6- Fator Xa (fator comum entre as vias) liga-se ao 
fator Va, formando a protrombinase 
7- Protrombinase transforma protrombina (fator II) e, 
trombina (fator IIa), em um processo dependente 
de cálcio 
COX é o alvo da 
Aspirina, que 
promove a 
acetilação dos 
resíduos de 
serina, inativando 
irreversivelmente 
a enzima e, 
desta forma, 
inibindo a função 
plaquetária 
Hematologia Júlia Araújo Medicina 
4 
 
8- Trombina promove a ativação do fibrinogênio 
(fator I) em fibrina (fator Ia) 
VIA EXTRÍNSECA 
→ Necessário a presença do fator tecidual 5 (TF5- 
proteína da membrana celular subendotelial) 
→ Mais rápida, formando fibrina antes da via 
intrínseca 
 
1- Tecidos lesados liberam fator tecidual 
(tromboplastina tecidual- fator III) que forma um 
complexo com o fator VII, mediado por cálcio 
2- Complexo FT + fator VIIa age sob o fator X 
estimulando sua conversão em Xa (fator comum 
entre as vias) 
3- Caminho comum entre as vias, em que ocorre a 
conversão de protrombina em trombina que, por 
sua vez, estimula a transformação de fibrinogênio 
em fibrina 
VIA FINAL COMUM 
- Ativação do fator X(Xa) 
- Conversão de trombina a partir da protrombina 
pela ação do fator Xa 
- Formação de fibrina estimulada pela trombina e 
estabilização da fibrina pelo fator XIIIa 
 
 
 
INICIAÇÃO 
1- Exposição do fluxo sanguíneo a células que 
expressam fator tecidual, a qual é iniciada pela 
lesão vascular ou por ativação endotelial 
2- Fator tecidual combinado com fator VII promove 
sua ativação em fator VIIa 
3- Complexo FT/ FVIIa ativa o fator X e o fator IX 
4- Fator Xa ativa fator V e, juntos, convertem uma 
pequena quantidade de protrombina em trombina 
AMPLIFICAÇÃO 
1- Adesão plaquetária no colágeno subendotelial é 
mediada pela glicoproteína Ia/IIa e FVW 
2- Trombina gerada na fase de iniciação amplifica 
o processo da coagulação proporcionando a 
ativação de mais plaquetas, aumentando sua 
adesão e ativando os fatores V, VIII e XI 
3- Plaquetas ativadas liberam fator V na sua forma 
parcialmente ativada que é completamente 
ativada pela trombina ou fator Xa 
4- Fator de Von Willebrand é partido pela trombina 
para liberar o fator VIIIa 
5- Plaquetas ativadas, nesse momento, possuem 
ativados os fatores Va, VIIIa e IXa em sua superfície 
PROPAGAÇÃO 
1- Produção de complexos tenases e 
protombinases que são agrupados na superfície das 
plaquetas ativadas 
2- Complexo tenase + fator VIIIa + fator IXa é 
formado quando o fator IXa move-se da célula 
expressadora FT, onde é ativado, para ligar-se ao 
receptor expressado nas plaquetas ativadas 
Hematologia Júlia Araújo Medicina 
5 
 
3- Complexo fator VIIIa/IXa ativa fator X que 
juntamente com o fator Va formam o complexo 
protrombinase 
4- Complexo protrombinase intensifica a produção 
de trombina que converte o fibrinogênio solúvel em 
fibrina e ativa o fator estabilizador da fibrina (fator 
XIII), para formar o coágulo de fibrina hemostático 
→ Sistema de coagulação é contido e inibido por 
anticoagulantes específicos que incluem inibidor da 
via do fator tecidual (TFPI), proteína C, proteína S e 
antitrombina III. 
→ Para impedir que a produção de trombina 
escape do controle, a fase de iniciação é 
controlada pelo TFPI que atua inibindo o complexo 
FT/FVIIa 
→ A proteína C ativada (APC) em combinação 
com a proteína S degradam os fatores Va e VIIIa 
que são necessários para sustentar a formação de 
trombina na coagulação. 
- A APC também exerce atividade anti-inflamatória, 
citoprotetora e proteção endotelial, atua também 
com papel fundamental na prevenção da 
inflamação e trombose microvascular que ocorrem 
após contato com endotoxinas. 
 
→ DEFINIÇÃO: degradação da fibrina mediada 
pela plasmina 
- Em condições normais, coagulação e fibrinólise 
encontram-se em equilíbrio dinâmico de tal forma 
que, ocorrendo simultaneamente, enquanto a 
primeira interrompe a perda sanguínea, a última 
remove a fibrina formada em excesso e o sangue 
volta a fluir normalmente no interior do vaso 
restaurado. 
→ SISTEMA FIBRINOLÍTICO 
1- O endotélio que circunda a área da lesão libera 
o ativador tecidual do plasminogênio (TPA), o qual 
desencadeará o processo que limita a progressão 
desnecessária da trombose 
2- TPA converte o plasminogênio em plasmina 
→ PLASMINA 
- Proteína que lisa a rede de fibrina, é derivada do 
plasminogênio que está ligado internamente à rede 
de fibrina 
- Quebra o fibrinogênio ou age diretamente sobre a 
fibrina, quer seja polimerizada ou não, formando os 
produtos de degradação da fibrina (PDFs) 
- PDFs são removidos da circulação principal pelo 
fígado e pelo sistema retículo endotelial (SRE) 
 . Entretanto, se a produção de PDFs superar a 
capacidade de clareamento, ocorre acúmulo do 
excedente produzido, podendo atingir níveis tais 
que passam a inibir a coagulação normal, através 
da interferência com a polimerização da fibrina e 
induzindo alteração funcional das plaquetas -> 
Antiplasmina, presente no plasma, combina-se com 
o excesso de plasmina liberada, impedindo o 
aparecimento de fibrinólise generalizada. 
 
- Produtos de degradação da fibrina (PDF) 
 . Dímero-D: proteína envolvida na formação do 
coágulo, sendo o produto mais estável da 
degradação -> aumento pode ser indicativo de 
trombose ou de sangramento 
 
→ REGULAÇÃO DA FIBRINÓLISE 
- Ação do PAI-1, da α2-AP e do TAFI 
- PAI-1: produzido pelo endotélio vascular e 
plaquetas, inibe o t-PA e u-PA e atua como sistema 
pró-coagulante 
 
Hematologia Júlia Araújo Medicina 
6 
 
- a2-AP: inibe a ação da plasmina 
- TAFI: na presença de Trombomodulina (TM)inibe a 
fibrinólise através da modificação do substrato da 
fibrina