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Ativação dos linfócitos B ( RESPOSTA IMUNE HUMORAL) Apontar os eventos que ocorrem durante o processo de maturação dos linfócitos B na medula óssea. A primeira célula da medula óssea comprometida com a linhagem de células B é chamada de célula pró-B. As células pró-B não produzem Ig, mas podem ser distinguidas de outras células imaturas pela expressão de moléculas de superfície restritas à linhagem B, como CD19 e CD10. As proteínas Rag-1 e Rag-2 são expressas inicialmente nesse estágio, e a primeira recombinação de genes da Ig ocorre no lócus da cadeia pesada k. Após o estágio de células pré-B, cada célula B em desenvolvimento rearranja, inicialmente, um gene da cadeia leve. Complexos da cadeia pesada µ, cadeias leves substitutas e proteínas de transdução de sinais, denominadas Igα e Igβ, formam o receptor pré-antígeno na linhagem B, conhecido como receptor da célula pré-B (pré-BCR) que geram sinais para a maior expansão de proliferação das células B. A maioria das células B que se desenvolvem a partir das células-tronco derivadas do fígado fetal se diferenciam na linhagem B-1. B, Os linfócitos B oriundos dos precursores da medula óssea após o nascimento dão origem à linhagem B-2. Os dois subconjuntos principais de linfócitos B são derivados dos precursores das células B de B-2. As células B foliculares ( produzem IgD além de IgM por uma mistura de cadeias pesadas e leves por splicing) são linfócitos recirculantes; as células B da zona marginal (expressa uma diversidade limitada de receptores de antígenos e pode ter funções exclusivas *CD5 não é um marcador de definição para essas células, já que também é encontrado em células B transicionais e algumas populações de células B ativadas) são abundantes no baço de roedores, mas também podem ser encontradas nos linfonodos em humanos. Explicar o processo de seleção negativa durante a maturação de linfócitos B na medula óssea O repertório de células B maduras é selecionado positivamente a partir do grupo das células B imaturas. No entanto, a seleção positiva parece ser um fenômeno geral. Apenas as células B que expressam moléculas de Ig de membrana funcionais recebem sinais derivados do BCR constitutivos (tônicos), os quais são necessários para manter as células B imaturas vivas. As células B imaturas que reconhecem antígenos próprios com alta afinidade podem ser induzidas a alterar suas especificidades por um processo denominado edição de receptor que é basicamente a substituição de uma cadeia leve de um receptor de antígeno autoreativo em células B imaturas por uma cadeia leve que não confere auto-reatividade. Quase todas as células B que carregam cadeias leves λ são, portanto, células que antes eram autorreativas e passaram por edição do receptor Se a edição do receptor falhar, as células B imaturas que expressam receptores de alta afinidade para antígenos próprios e que encontram estes antígenos na medula óssea ou no baço podem morrer por apoptose. Este processo também é denominado seleção negativa. Os antígenos que medeiam a seleção negativa (geralmente, antígenos próprios abundantes ou polivalentes, como ácidos nucleicos, lipídios ligados à membrana e proteínas de membrana) emitem fortes sinais aos linfócitos B imaturos que expressam IgM, os quais expressam receptores específicos para estes antígenos próprios. Apontar as fases da resposta imune humoral. A ativação de células B por um antígeno resulta em proliferação de células especificas para esse antigeno, o que leva a expansão clonal, seguida por diferenciação resultando em geração de plasmócitos secretores de anticorpos e de células B de memoria Algumas células B ativadas começam a produzir outros tipos de anticorpos além da IgM e IgD; este processo é chamado de troca de isotipo (classe) de cadeia pesada, além de ocorrer uma maturação de afinidade que se caracteriza por dominar progressivamente a resposta. A troca de isotipo e a maturação da afinidade são observadas em respostas T dependentes pois resultam da estimulação da célula B pela célula T. Explicar a fase de reconhecimento de antígenos pelos linfócitos B. As células B foliculares entram nos tecidos linfoides secundários pelos vasos sanguíneos localizados nas zonas das células T e para migrarem para os folículos é necessário que a quimiocina CXCL13 guie se ligando ao receptor de quimiocina CXCR5. A sobrevivência do linfócito B imaturo depende dos sinais do BCR e estímulos de uma citocina chamada BAFF. A ativação dos linfócitos B antígeno-específicos é iniciada pela ligação do antígeno às moléculas de Ig de membrana, que, em conjunto com as proteínas associadas Igα e Igβ, constituem o complexo receptor de antígeno de células B maduras, primeiro a ligação do antígeno ao receptor libera sinais bioquímicos às células B, que iniciam o processo de ativação, segundo, o receptor internaliza o antígeno ligado em vesículas endossomais e, se o antígeno for uma proteína, ele é processado em peptídios que podem ser apresentados na superfície da célula B para o reconhecimento por células T auxiliares. A ativação da célula B é facilitada pelo correceptor CR2/CD21 em células B, que reconhece fragmentos de complemento covalentemente ligados ao antígeno ou que fazem parte dos imunocomplexos contendo o antígeno. A ativação das células B através do BCR pode ser aumentada pelo antígeno recoberto por proteínas do complemento, que podem se ligar tanto ao BCR quanto ao receptor do complemento 2 (CR2) e também por ativação simultânea dos receptores do tipo Toll (TLRs) nas células B por moléculas derivadas dos microrganismos (padrões moleculares associados a patógenos [PAMPs] Descrever as características das respostas dos linfócitos B aos antígenos proteicos ou Tdependentes As respostas de anticorpos a antígenos proteicos requerem que o antígeno seja internalizado por células B específicas, processados e seus peptídios apresentados aos linfócitos T auxiliares CD4 + , que por sua vez ativam as células B. Explicar como ocorre a interação dos linfócitos B e T durante as respostas T-dependentes. A interação é iniciada pelo reconhecimento do mesmo antígeno proteico. As células T CD4+ imaturas são ativadas pelo antígeno por meio da apresentação por células dendríticas, e então se diferenciam em células T auxiliares. Já as células B são ativadas nos folículos pelo antígeno que foi transportado para la. Essas duas se interagem nas bordas dos folículos, as células T auxiliares regulam negativamente o receptor de quimiocina CCR7 e aumentam a expressão de CXCR5 , como resultado, deixam a zona da célula T e migram para o folículo, além disso as células B ativadas migram para a zona da célula T por ação de um gradiente de CCL19 e de CCL21. Algumas células voltam para o centro germinativo, nos quais uma resposta vias especializada é montada. Os antígenos proteicos reconhecidos pela Ig de membrana são endocitados e processados e os fragmentos de peptídios são apresentados em associação a moléculas de MHC de classe II. As células T auxiliares reconhecem os complexos MHC-peptídio na superfície das células B e, então, estimulam as respostas da célula B. Nas respostas aos conjugados hapteno-carreador, o hapteno (o epítopo da célula B) é reconhecido por uma célula B específica, o conjugado é endocitado, a proteína carreadora é processada na célula B e os peptídios do carreador (os epítopos da célula T) são apresentados para a célula T auxiliar. As células T auxiliares que são ativadas pelo reconhecimento de antígenos apresentados pelas células B expressam CD40L, o qual se liga ao CD40 presente na superfície das células B e estimula a proliferação e a diferenciação da célula B. Citocinas produzidas pelas células T auxiliares também contribuem para as respostas da célula B Descrever as características quanto ao principal isotipo e afinidade ao antígeno dos anticorpos secretados pelos plasmócitos de vida curta nos focos extrafoliculares. Células B ativadas → contato com célula T → diferenciam-se em plasmócitos de vida curta → produção inicialde anticorpos IgM. Principal isotipo é o IgM e tem baixa afinidade. *Reação do centro germinativo Células T dependentes. Células B que voltaram para o folículo → forma o folículo secundário→ onde está o centro germinativo. 1. Expansão clonal → na borda do folículo tem muitos LB em proliferação (zona escura) 2. Hipermutação somática → mutações pontuais na porção variável (a que se liga no antígeno) para aumentar a especificidade. 3. Troca de isotipo → Troca a parte da região constante que codificava IgM e IgG trocando pela porção que codifica IgG, IgA e IgE (dependendo da citocina secretada pelo LT). 4. Maturação de afinidade → célula dendritica folicular mostra novamente o antígeno para o LB para testar a afinidade → LB que se liga com alta afinidade → são selecionados para prosseguir na resposta imune(zona clara) Com as mutações do LB os receptores podem não reconhecer mais o antígeno → sofrem apoptose. Receptores que se ligam com uma afinidade muito maior do que a inicial → são selecionados para serem células de memória expressando o anticorpo especifico para o antígeno. Outra porção se diferencia em plasmócito de vida longa secretando anticorpo de alta afinidade → vao viver no linfonodo, baço e podem ir para medula óssea onde secretam anticorpos. Explicar a importância dos processos de maturação de afinidade e troca de isotipo. Em respostas T-dependentes algumas células das progênies de células B ativadas que expressam IgM e IgD sofrem troca de isotipo (classe) da cadeia pesada e produzem anticorpos com cadeias pesadas de diferentes classes, tais como γ, α e µ. A troca de isotipo em resposta a diferentes tipos de microrganismos é regulada por citocinas junto aos sinais do CD40 produzidas pelas células T auxiliares ativadas por esses microrganismos Maturação de afinidade é o processo que conduz a um aumento da afinidade de anticorpos a um determinado antígeno, conforme progride a resposta humoral T-dependente e é o resultado da mutação somática dos genes Ig seguida pela sobrevivência seletiva das células B produtoras de anticorpos com maior afinidade. Explicar como ocorre a diferenciação de células B de memória e de plasmócitos de vida longa, produtores de anticorpos protetores de alta afinidade. LB se diferencia em plasmócito → tipo secretor que não expressa receptor No interior dessa célula o RE é proeminente pois é onde ocorre a síntese de anticorpos que são carregados em vesículas e fundem-se à membrana. As células B de memória são geradas durante a reação do centro germinativo e são capazes de fazer respostas rápidas à introdução subsequente do antígeno Descrever as características das respostas dos linfócitos B aos antígenos não-proteicos ou T-independentes. A zona marginal e as subpopulações B-1 de células B são especialmente importantes para as respostas de anticorpos aos antígenos TI .Após a ativação, essas células se diferenciam em plasmócitos de vida curta que produzem principalmente IgM. As respostas de anticorpos T-independentes podem ser iniciadas no baço, medula óssea, cavidade peritoneal e mucosas. A maior parte dos antígenos TI são multivalentes, sendo compostos por epítopos antigênicos idênticos em repetição que podem induzir ligação cruzada máxima do complexo BCR em células B específicas, levando à ativação sem a necessidade de uma célula T auxiliar cognata. Além disso, muitos polissacarídeos ativam o sistema complemento pela via alternativa, gerando C3d, que se liga ao antígeno e é reconhecido por CR2, aumentando assim a ativação de células B. A retirada do baço prejudica a resposta T INDEPENDENTE que tem LB DA ZONA MARGINAL. Existem algumas vacinas conjugadas que colocam o polissacarídeo juntamente com uma proteína ´0que acaba induzindo uma resposta T dependente (para criar células de memória. · É igual a resposta do foco extrafolicular Diferenciar as respostas de anticorpos T-dependentes e T-independentes. T dependente: Possui troca de isotipo, maturação de afinidade e resposta secundaria. T-independente: Possui pouca ou nenhuma troca de isotipo ( talvez de IgG e IgA), não possui maturidade de afinidade e só observa memoria em alguns antígenos. Diferenciar a resposta de anticorpos primária de uma resposta secundária quanto ao tempo de resposta e efetividade. Novo contato com AG → LB memoria tem o IgG especifico para o AG → prolifera → plasmócito de vida longa secretor de AC de alta afinidade → secreta muitos mais AC em pouco tempo
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