TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE

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TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE
O PROCESSO INFECCIOSO
Em linhas gerais pode-se definir processo infeccioso como um mecanismo de ação do organismo que tem o objetivo de defender o sistema corporal contra patógenos ou ainda microrganismos invasores a fim de manter a homeostase. 
Resumidamente, esse processo infeccioso se inicia a partir de uma resposta imune inata onde as células chamadas de células reconhecedoras de antígenos reconhecem o corpo estranho também chamadas de células apresentadoras de antígenos. Essa resposta imune inata comandada mais por macrófagos e neutrófilos, além de células dendriticas são a primeira defesa celular propriamente dita. 
A partir de então com a ativação dos padrões moleculares associados ao patógenos (PAMPS) se tem uma ativação da resposta imune adaptativa resultando na ativação tanto dos linfócitos B responsáveis pela produção de anticorpos como os linfócitos T que podem tanto produzir citocinas para atrair mais células no combate ao patógeno, como os linfócitos CD4 ou ainda combater o patógeno diretamente como os linfócitos CD8 ou linfócitos killer. 
No entanto, esse sistema imunológico e a resposta imune não pode ser constantemente ativada, já que geram ainda prejuízos para o próprio organismos e as células. Além disso, o organismo pode reconhecer também antígenos próprios, podendo atacar essas células próprias. É nesse contexto que entra os mecanismos que impedem esse ataque, e consequentemente o processo de tolerância e de autoimunidade. 
TOLERÂNCIA
O processo de tolerância, como o próprio nome já diz, é um mecanismo adotado pelo organismo a fim de evitar que as células do sistema imunológico atacam as próprias células do organismo, evitando uma destruição. 
Esse processo deve-se muito a presença inicialmente das células chamadas de tolerógenos que são antígenos já que são células reconhecidas pelo sistema imune a partir das células apresentadoras de antígenos, que induzem a esse processo de tolerância, são chamados também antígenos tolerogênicos. 
Essa propriedade de tolerância é normal ao sistema imune sendo fundamental para manutenção da homeostase e tão importante quanto o reconhecimento de antígenos invasores. Sendo que a falha nessa auto tolerância leva a destruição das próprias células pelo sistema imune, tendo uma reação imunológica contra os próprios antígenos, e esse processo de autoreação é denominado autoimune ou autoimunidade. 
“Nos anos 1950, Medawar e colaboradores mostraram que é possível gerar artificialmente a tolerância específica a transplantes de pele em camundongos geneticamente homogêneos (isogênicos). Eles expuseram embriões (ou recém-natos) de camundongos de uma linhagem a células de outra linhagem e assim os tornaram tolerantes a transplantes da linhagem doadora. Medawar sugeriu que esta tolerância dependia da ausência de linfócitos reativos com o transplante (linfócitos alo-reativos). Medawar et al. injetaram células da linhagem CBA em neonatos da Linhagem A, que, quando adultos, recebiam sem rejeitar transplantes de CBA. Transferidos para A tolerantes portando transplante, linfócitos de A colhidos de animal que rejeitou transplante CBA induzem a rejeição. Os dados de Billingham, Brent e Medawar (1953) sugerem que a tolerância alogênica se deva à inibição (ou destruição) de linfócitos especificamente reativos a alo-antígenos. Isto seria formaria a base da teoria de seleção clonal proposta por Burnet (1957) alguns anos depois” – Sociedade Brasileira de Imunologia (SBI). 
 
Durante o processo de produção dos linfócitos, sejam eles linfócitos B ou linfócitos T aparecem inúmeros mecanismo de checkpoint, muito semelhantes aos que ocorre nos processos de divisão celular, que possuem como objetivo checar e evitar que se produza células linfoides anormais ou com problemas ou que podem trazer problemas mais futuros ao organismo. 
Durante o processo de proliferação, e expressão já dos pré receptores de antígenos, ocorre o primeiro checkpoint posteriormente ocorre o segundo checkpoint durante o processo de expressão dos receptores maduros. Caso as células não possuam capacidade de expressar receptores ou pré receptores, ocorre a indução por citocinas que vão levar a ativação de caspases e iniciar o processo apoptose ou morte celular programada. 
O terceiro checkpoint ocorre com as células linfoides já formadas, caso apresente forte ligação com o antígeno elas sofrem apoptose, caso seja fraca, são uteis. 
Essa característica de reconhecimento forte com antígeno pode proporcionar riscos de que essas células também reconheçam as próprias células do organismo, levando a um processo de autoimunidade. É por isso que células que possuem uma ligação forte com o antígeno sofrem uma seleção negativa. 
Existem dois mecanismos para indução da auto tolerância dependendo do local em que ocorrem: a tolerância central que ocorre nos órgãos linfoides centrais, timo e medula óssea que induzem a apoptose em linfócitos imaturos que reconhecem o antígeno próprio, em casos de células do tipo B, elas conseguem mudar de receptores para não mais reconhecerem aquele antígeno e as células do tipo T produzidas são as células T regulatórias, somente CD4 que posteriormente auxiliarão na supressão de células que reconhecem o auto antígeno na periferia. 
Já na periferia, se desenvolvem a tolerância periférica nos linfonodos e também no baço, tecidos periféricos em que se os linfócitos maduros reconhecerem o auto antígeno sofrem um processo de anergia, de apoptose ou sofrem um processo de supressão por parte daqueles linfócitos regulatórios CD4 formados nos órgãos linfoides centrais. 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL EM LINFÓCITOS T
Quando pensamos em tolerância central de linfócitos do tipo T, já pensamos no principal órgão de produção desses linfócitos que é o timo. No timo, mas especificamente em células do timo inicia-se um processo de seleção negativa. 
As células linfoides que apresentarem um reconhecimento muito forte com os antígenos são induzidas ao processo de apoptose a partir da via de sinalização das caspases por citocinas. Já existem outros tipos de células que também apresentam um reconhecimento dos antígenos, mas não de maneira muito forte, continuam o processo de síntese e seguem para a periferia. 
Esses linfócitos que reconhecem o antígeno de maneira mais fraca, possuem receptores diferenciados das células T normais, por isso são chamadas de células T regulatórias responsáveis não só no processo de auto imunização, mas também no controle de toda a resposta imune, atua tendo uma regulação dessa resposta imune através de citocinas pró inflamatórias e anti inflamatórias (a fim de diminuir a ativação das células T CD4 e CD8, e consequentemente da inflamação). 
 
Aprofundando um pouco mais, no timo, especificamente nas células epiteliais da porção medular do timo, existe um processo de seleção negativa, como já dito. Esse processo ocorre quando as células T reconhecem os receptores das células epiteliais e se ligam a ele fortemente. Nesse caso, um fator de transcrição denominado AIRE leva a produção de mediadores chamados de Antígenos restritos a tecidos que irão induzir a apoptose das células T reconhecedoras do auto antígeno. 
No entanto, caso apresente algum problema nesse exato fator de transcrição AIRE, seja por inúmeros motivos como fatores externos, fatores genéticos, etc. não ocorre essa liberação de mediadores chamados de Antígenos restritos a tecidos ou TRAs que induzem a apoptose, e com isso a célula reconhecedora de antígeno não sofre essa apoptose, escapa da seleção negativa e migra para tecido periférico e ocorra autoimunidade. 
No entanto na periferia ainda existe um mecanismo que tenta inibir essas células que passaram de seleção negativa nas regiões centrais. 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS T
A tolerância periférica ocorre de três tipos diferentes ou seja a partir de três mecanismos distintos para eliminação das células linfoides que escaparam da seleção negativa na porção central do sistema imune. 
Em um processo normal, as células dos linfócitos imaturosque chegam as regiões periféricas como os linfonodos e o baço são reconhecidos pela APC (células apresentadoras de antígenos) que ligam o peptídeo encontrado superfície dessas células aos TCR (receptores) das células T. Além de um outro receptor da APC denominado de B7 se liga aos receptores CD28 das células linfoides, promovendo então a maturação, tornando as células linfoides efetoras como as CD4 e CD8 ou células de memória, todos linfócitos T. 
No entanto, vamos observar que quando esse linfócito T imaturo escapa da tolerância central e chega até as zonas periféricas, a tolerância periférica apresenta três tipos de mecanismos diferentes para tentar combater a progressão dessas células autoimunes pelo sistema imunológico. 
O primeiro mecanismo é denominado de Anergia. Esse mecanismo ocorre quando células dendriticas localizadas na periferia expressam os auto antígenos que logo são reconhecidos pelas células T. Nesse mesmo momento ocorre um bloqueio da sinalização e as células T não se tornam maturas e também não funcionais, esse bloqueio funcional promovido pelas células dendriticas é chamado de anergia. 
Existem outras formas, além de bloquear a sinalização das células T para promover o processo de anergia: um desses processos é liberar receptores inibitórios pelas APC que vão inibir as atividades e o processo de maturação e diferenciação das células T, se tornando anérgica. 
Pode ocorrer ainda a ligação do B7 com receptores do tipo CTLA-4 presenta na superfície dos linfócitos T que quando ligados irão enviar um sinal intrínseco para à célula que irá bloquear o processo de maturação. E ainda pode ocorrer uma coestimulaçao de receptores B7 pelas células do tipo T regulatórias que irão se ligar aos receptores B7 e tentar diminuir a disponibilidade desse receptor para com células linfoides T, mais especificamente com o receptor CD28 e evitar a maturação e ativação dos linfócitos T autoimunes.
“A interação de CD28 com uma das moléculas B7 em células apresentadoras de antígenos profissionais (APC) é geralmente considerada como o sinal coestimulatório mais importante para a ativação de células T. Trabalhos anteriores mostraram que a ativação ideal de células T CD4 + requer sinais coestimulatórios além do sinal primário fornecido pelo receptor de antígeno. Trabalhos recentes demonstraram que o CD28 é o receptor de sinal coestimulador primário para células T e o B7 seu ligante natural nas células apresentadoras de antígeno. No ano passado, tornou-se claro que a importância dos sinais coestimulatórios mediados por CD28 se estende a virtualmente todos os subconjuntos de células T. Além disso, foi documentada a existência de múltiplos ligantes que são expressos diferencialmente em células apresentadoras de antígeno. A imagem que está surgindo é de uma interação complexa e dinâmica de moléculas coestimulatórias tanto na célula T quanto na célula apresentadora de antígeno que serve para regular a ativação. Isso oferece novas abordagens para a manipulação de respostas imunes in vivo.” – Sociedade Brasileira de Imunologia. 
Em resumo, a interação B7-CD28 é um Mecanismo de Histocompatilibilide (MHC) entre as células, fundamental para o desenvolvimento e maturação das células T. 
PAPEL DAS CÉLULAS T REGULATÓRIAS
Quando ocorre o processo de formação das células T nas regiões centrais do sistema imune como no timo, algumas células que reconhecem o antígeno, mas de certa forma não se liga fortemente a esses antígenos próprios, não são direcionadas para a apoptose, muito pelo contrários, esses linfócitos T se diferenciam em linfócitos T regulatórios que serão células primordiais na manutenção da tolerância não só central como também periférica, além de controlar a resposta imune em si, a partir de citocinas do tipo anti inflamatórias que são liberadas quando há necessidade de diminuir a inflamação por exemplo. 
Na porção periférica é onde a células T regulatórias tem uma atuação bastante eficaz, agindo em dois mecanismos específicos no combate das células T autoimunes: primeiro mecanismo já foi citado que é o mecanismo relacionado a anergia a partir da ligação de receptores específicos aos receptores B7 das células APC, evitando que se liguem ao receptor CD28 presente nas células linfoides autoimunes. 
O segundo mecanismo é um mecanismo de supressão em que as células T regulatórias irão impedir que as células T autoimunes sejam ativadas pelas APC a partir da liberação de citocinas especificas, bloqueando essa ativação. 
E o terceiro e último mecanismo da tolerância periférica para evitar que essas células T autoimunes escapem é o mecanismo de deleção, que leva a indução de apoptose dessas células. O processo de apoptose é semelhante a todas as outras células, um receptor do tipo Fas conecta-se as células linfoides fazendo com que seja desencadeado uma série de eventos da via de sinalização das caspases mais especificamente das caspases 8 e 6, que levam ao rompimento de estruturas células e consequentemente morte celular. Geralmente, em condições normais, esses fragmentos resultantes da apoptose são fagocitados por macrófagos e então eliminados do organismos, é por isso que a apoptose é denominada de morte limpa. 
Existem casos de doenças que esses fragmentos apoptose não são fagocitados, podendo provocar problemas mais comuns relacionados a essas patologias, que veremos mais adiante. 
Os linfócitos CD8 passam por mecanismos semelhantes aos linfócitos CD4 para manutenção da tolerância nessas regiões periféricas. Os mesmos mecanismos de anergia, de supressão mediada por células T regulatórias e processos de indução a apoptose por citocinas e TNF. 
TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS B
O processo de tolerância central das células linfoides do tipo B seguem mais ou menos a mesa logicas células do tipo T. Aquelas células que possuem uma forte ligação com os antígenos próprios são encaminhadas para a apoptose a partir da ativação da via de sinalização das caspases, mais especificamente das caspases 8 e 6. 
No entanto, existe um outro caminho que diferencia as células B das células T, algumas células que possuem essa forte ligação são induzidas a um processo de edição dos receptores de membrana, ou seja, elas podem alterar essa composição dos receptores, para que não mais reconheça os antígenos próprios e não sejam encaminhadas para o processo de apoptose. 
Já aquelas células reconhecedoras dos antígenos, mas com menor força ou avidez que as anteriores, passam a ter uma estimulação por citocinas a fim de diminuir a expressão dos receptores de membrana, tornando essas células sem funções imunológicas, ou seja, anérgicas
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFOCITOS B
São mecanismos extremamente semelhantes aqueles que estão presentes nos linfócitos T: processo de inativação funcional, tornando a célula anérgica, um processo ainda de apoptose por indução da via das caspases por citocinas e estímulos inibitórios que superam os estímulos ativação das células B, semelhante ao que ocorre com células T no processo de inibição. 
 
TOLERÂNCIA ORAL
Existe um outro tipo de tolerância chamado tolerância oral em que o organismo adquire a capacidade de não reagir a proteínas, peptídeos ou outras substancias que são ainda ingeridas na alimentação. 
Vale ressaltar que uma pessoa ser intolerante a um tipo de alimento não é a mesma coisa que ser alérgica. Esses dois processos são extremamente diferentes, na intolerância o organismo produz uma resposta inflamatoria contra a substancia que foi ingerida, atacando essa substancia e ela permanece no organismo. Já no processo alérgico ocorre a liberação de histamina por mastócitos e eosinófilos que vão atua, provocando o processo alérgico. 
Um exemplo bastante pratico da necessidade da presença dessa tolerância é que na microbiota intestinal existem inúmeros microrganismos como bactérias que possuem inúmeras funções no organismo. Caso o sistema imune não apresentasse essa tolerância, sempre existiria um processo inflamatório no local, prejudicando o organismo. 
Essa tolerância é induzida novamente pelasfamosas e funcionais células T regulatórias, que a partir de citocinas principalmente a TGF-β que vai atuar nas células sistema imune, provocando uma tolerância não só as bactérias e aos microrganismos da microbiota natural como também das substancias ingeridas. Além disso, o contato continuo do sistema imune com esses tipos de substancias faz com que se tenha menor expressão de uma resposta imune ao longo do tempo contra esses microrganismo e produtos da digestão. 
AUTOIMUNIDADE
Quando temos uma falha dos processos de tolerância e a manutenção dos linfócitos autoimunes no organismo, seja eles linfócitos T ou linfócitos B, temos o desenvolvimento da autoimunidade ou doenças autoimunes. 
Essas doenças podem ser sistêmicas ou especificas a uns órgãos dependendo da distribuição dos auto antígenos que são reconhecidos. Existem vários tipos de mecanismos efetores responsáveis pela lesão do tecido em diferentes doenças autoimunes como a produção de autoanticorpos, deposição de imunocomplexos e linfócitos T autorreativos dependendo de qual patologia estamos lidando. 
Essas doenças tendem a ser crônicas, progressivas e ainda de autoperpetuação sendo as razoes para que essas características aparecem inúmeras: os auto antígenos que disparam essas reações são persistentes a partir de vários tipos de mecanismos amplificadores, uma reação iniciada contra um auto antígeno pode provocar uma lesão tecido que leva ao aumento de uma resposta inflamatoria e logo ao aumento dos auto antígenos, iniciando um ciclo sem fim e vicioso, sempre com a presença dessas células que reagem contra o próprio organismo. 
No entanto, para ocorrência da doenças autoimunes não basta apenas possuir falha no sistema de tolerância e uma desregulação do sistema imune. É necessário ainda ter um fator genético essencial associado a fatores ambientais como presença de patógenos, bactérias ou microrganismo além de exposição a toxinas ou raios solares por exemplo como é o caso da Lúpus Eritematosa Sistêmica em que o paciente não deve ser exposto ao sol para não provocar lesões cutâneas e morte dos queratócitos que venham a provocar uma resposta inflamatoria e aumento das células de defesa, e consequentemente das células de defesa do tipo autoimunes que atacam células próprias. 
Parece um tanto quanto controverso, mas para pacientes portadores de doenças autoimunes, o ideal é manter um sistema imunológica baixo para que tenha menos células prejudiciais. Não à toa que o tratamento para doenças autoimunes consiste no uso de imunossupressores. 
ASSOCIAÇÃO HLA E AUTOIMUNIDADES
O sistema antígeno leucocitário humano ou HLA codifica proteínas de superfície que reconhecem e apresentam antígenos próprios ou externos para o sistema imune adaptativo humano. Situa-se no locus 21 do braço curto (p) do Cromossoma 6. Os genes HLA são altamente polimórficos (diversificados em forma e com muitos alelos diferentes) permitindo a grande especificidade do sistema imune adaptativo.
No entanto, esse gene HLA tão útil para apresentar os antígenos para células do sistema imune e permitir que se tenha um reconhecimento de algum invasor pode sofrer mutações específicas, e essas mutações nesses genes levam ao reconhecimento de antígenos próprios como algo invasor, fazendo com que o sistema imune comece a identificar e atacar as células próprias, desencadeando os processos autoimunes e as doenças, quando associados a falha no sistema de tolerância, desregulação imune e aos fatores ambientais.
Vale lembrar que alterações nesses genes HLA podem não só levar a suscetibilidade a doenças autoimunes, como também a patógenos externos e doenças comuns já que o organismo não irá reconhecer determinado antígeno que é invasor. Assim como podem levar a uma resistência a determinados tipos de doenças a partir reconhecimento de antígenos que a maioria da população não apresenta naturalmente. 
“A importância de FOXP3 nas Tregs foi bem estabelecida a partir do trabalho de Brunkow et al., ao identificar a mutação do tipo frameship no gene FOXP317. Esta mutação é responsável pelo fenótipo de camundongos scurfy, uma linhagem mutante recessiva, ligada ao X que apresenta distúrbios auto-imunes graves com depleção completa de Tregs e óbito precoce. Em humanos a deleção funcional do FOXP3 tem sido observada nos pacientes com a síndrome IPEX (Immunodeficiency, Poliendocrinopathy and enteropathy X-linked syndrome), caracterizada clinicamente por múltiplas doenças autoimunes, incluindo diarreia, eczema, diabetes com destruição das glândulas endócrinas, insulinite e tireoidite, acometendo meninos e culminando com óbito precoce, ao redor de 2 anos de idade.” – Sociedade Brasileira de Imunologia. 
PAPEL DAS INFECÇÕES NA AUTOIMUNIDADE
Em um processo normal, quando um antígeno invade o organismos, as células apresentadoras de antígenos (APC) irão justamente apresentar esse antígeno ás células T do sistema imune para que se tenha uma ativação e também o combate àquele agente invasor. 
No entanto, na autoimunidade, as células T prejudiciais e que passaram pelo sistema de tolerância, e tiveram algum tipo de influência genética a partir de mutações nos genes específicos como o HLA, podem reconhecer essas células do próprio organismo como antígenos, através de dois tipos de mecanismos. 
O primeiro mecanismo é denominado de ativação das APC que ocorre quando seguidas lises das células teciduais do organismo, devido à presença do microrganismo invasor apresente as células T fragmentos celulares que essas células vão reconhecer como estranhos. Tendo então uma forte ligação com esses fragmentos teciduais, mediados pelas APCs e então as células T começam a reagir contra o tecido em questão. 
O segundo mecanismo é denominado de mimetismo ou imitação molecular onde os antígenos do microrganismo invasor é muito semelhante aos de determinados tipos de tecidos do organismo, fazendo com que, novamente essas células T se liguem fortemente aos antígenos tanto dos tecido, quanto dos microrganismos, levando também ao processo de autoimunidade. 
É importante ressaltar que, novamente, desenvolvimento de autoimunidade baseia-se em um aspecto multifatorial ou seja, apresenta diversos fatores, compondo uma tríade básica para ocorrência: um caráter genético baseado em mutações de genes específicos, um caráter ambiental como infecções ou exposição solar, e um caráter próprio de não tolerância devido à falhas nos processos centrais e periféricos, levando a desregulação imune completa. 
São inúmeras doenças relacionadas a autoimunidade com carater multifatorial como por exemplo: lúpus, atrite, anemia hemolítica, febre reumática, entre outras. 
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
Em palavras gerais, a anemia hemolítica autoimune como o próprio nome já diz ocorre quando o sistema imune reconhece antígenos das hemácias e passa a destruí-las constantemente. É por esse motivo que deve-se atentar sempre as transfusões de sangue e a compatibilidade sanguínea. Pacientes por exemplo do tipo O não podem receber transfusões sanguíneas de nenhum outro tipo que não seja o do tipo O já que seu organismo está tolerante as hemácias que não apresentam proteínas de membrana do tipo A ou do tipo B, e os antígenos apresentados por esses indivíduos são anti-A e anti-B. 
Uma anemia hemolítica muito comum, e a mais presente na população é a anemia hemolítica do recém-nascido onde em uma primeira gestação a mãe Rh negativo e com antígenos anti-Rh apresenta uma sensibilização por ter tido um filho Rh positivo. Em uma segunda gestação e com outro filho Rh positivo, o organismo da mãe sensibilizado passa a atacar as hemácias do filho que possui o fator Rh. 
DOENÇA DE GRAVES
A doença de Graves é uma doença autoimune relacionada a produção de TSH ou hormônio estimulante da tireoide produzido no hipotálamo. Ocorre uma reação autoimune contra as células da tireoide, mais especificamente contra os receptores de TSH na tireoide, fazendo com que não tenha estimulação da tireoide na produção dos hormônios T3 e T4 por exemplo. 
As células B autoimunes começam a produziranticorpos que estimulam a produção de TSH já que começa a sobrar hormônio, e por um mecanismo de feedback negativo o hipotálamo passa a produzir menos TSH. No entanto, os anticorpos não param de estimular as células da tireoide já que se conectam aos receptores, levando a uma intensa produção dos hormônios da tireoide mesmo sem ter uma estimulação do hipotálamo via TSH. Esse quadro clinico é denominado de hipertireoidismo. 
Pode ocorrer passagem de anticorpos anti TSH para os recém nascidos, gerando problemas também para o bebe como um hipertireoidismo do recém-nascido. 
MIASTENIA GRAVIS
A miastenia gravis é uma doença autoimune bastante já conhecida e comum sendo relacionada a destruição dos receptores de acetilcolina nas fendas sinápticas, não tendo o estimulo muscular e consequentemente a contração muscular. 
OUTRAS DOENÇAS AUTOIMUNES
- Diabetes tipo I 
- Esclerose Múltipla 
- Artrite Reumatoide 
- Doença de Crohn 
- Febre Reumática 
- Lúpus Eritematoso Sistêmico – na imagem abaixo
- Pênfigo 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DAS DOENÇAS REUMÁTICAS 
O exame VHS, ou Velocidade de Hemossedimentação ou Velocidade de Sedimentação das Hemácias, é um exame de sangue muito utilizado para detectar alguma inflamação ou infecção no organismo, podendo indicar desde um simples resfriado, infecções por bactérias, até doenças inflamatórias como uma artrite ou uma pancreatite aguda, por exemplo. Este exame mede a velocidade da separação entre os glóbulos vermelhos e o plasma, que é a parte líquida do sangue, pela ação da gravidade. Assim, quando há um processo inflamatório na corrente sanguínea, são formadas proteínas que diminuem a viscosidade do sangue e aceleram a velocidade de hemossedimentação, provocando como resultado um VHS alto, que costuma ser acima de 15 mm no homem e 20 mm na mulher. Desta forma, o VHS é um exame muito sensível, pois consegue detectar facilmente uma inflamação, porém é pouco específico, ou seja, não é capaz de indicar qual o tipo, o local ou a gravidade da inflamação ou infecção que ocorre no corpo. Por isso, os níveis de VHS devem ser avaliados pelo médico, que irá identificar a causa de acordo com a avaliação clínica e a realização de outros exames, como o PCR, que também indica inflamação ou hemograma, por exemplo. 
Já a proteína C-reativa, também conhecida por PCR, é uma proteína produzida pelo fígado que, geralmente, está aumentada quando existe algum tipo de processo inflamatório ou infeccioso acontecendo no corpo, sendo um dos primeiros indicadores a estar alterado no exame de sangue, nessas situações. Essa proteína é muito utilizada para avaliar a possibilidade de existir alguma infecção ou processo inflamatório não visível, como apendicite, aterosclerose ou suspeita de infecções virais e bacterianas, por exemplo. No entanto, a PCR também pode ser usada para avaliar o risco que uma pessoa tem de desenvolver doenças cardiovasculares, já que, quanto mais alta, maior o risco deste tipo de doenças. Este exame não aponta exatamente qual a inflamação ou infecção que a pessoa possui, mas um aumento nos seus valores indica que o corpo está combatendo algum agente agressor, o que também pode se refletir no aumento dos leucócitos. Dessa forma, o valor de PCR deve ser sempre analisado pelo médico que pediu o exame, pois ele poderá pedir outros exames e avaliar o histórico de saúde da pessoa, para chegar no diagnóstico mais correto.
O exame de mucoproteínas também pode ser realizado Monitoramento de processos inflamatórios em geral. A alfa 1 glicoproteína ácida é um marcador de fase aguda, sendo também o principal componente da mucoproteína de winzler. 
Embora o fígado seja apontado como local exclusivo de síntese, alguns tumores podem produzir esta proteína. Esta dosagem tem sido solicitada em substituição à dosagem de mucoproteínas por apresentar melhor correlação clínica e constituir marcador de maior fidelidade e reprodutibilidade. Valores aumentados: atividade inflamatória de origem infecciosa, autoimune, neoplásica. Valores diminuídos: desnutrição, hepatopatias graves, gravidez, enteropatia com perda protéica. Jejum necessário de 8 horas.