BACTÉRIAS POTENCIALMENTE PATOGÊNICAS AO TRATO REPRODUTOR

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BACTÉRIAS POTENCIALMENTE PATOGÊNICAS AO TRATO REPRODUTOR
IMUNIDADE DE MUCOSAS
Não é nenhuma novidade que praticamente todos tratos do nosso organismo apresentam uma rede de proteção seja ela a mais variada possível e de diversas formas para garantir que diferentes microrganismos entrem em nosso sistema corporal, sendo a primeira linha de defesa nosso corpo. 
No sistema urogenital, tanto masculino quanto feminino existe essa primeira defesa e rede de proteção contra as infecções que podem acometer no local. No entanto, por constituírem sistema distintos anatomicamente quanto fisiologicamente, os sistemas possuem diferenças nessa rede de mucosas, como é denominada essa proteção do sistema urogenital. 
O trato reprodutor feminino possui maior quantidade de mucosas ou de tecido mucoso, sendo uma rede imune mais complexa, principalmente por conta da organização anatômica do sistema feminino, que se encontra muito menos protegido fisicamente do que o do sexo masculino e devido a necessidade de proteção e desenvolvimento do feto durante um período de gestação, protegendo contra infecções e principalmente ISTs. 
Essa rede de proteção do trato reprodutor feminino pode ser influenciada por inúmeros eventos fisiológicos como a fertilização, extensas alterações hormonais e a própria gestação. No entanto, essa rede de mucosas é bastante organizada e muito complexa, conferindo uma proteção crucial para a mulher nesses locais. 
A primeira barreira dessa rede de mucosas é constituída pelo próprio epitélio do trato reprodutor feminino, que se modifica conforme avançamos pelas estruturas. Na vagina e no canal vaginal temos um epitélio formado por várias camadas de células distintas, estratificado, escamoso e com concentração de linfócitos. Conforme vamos mais internamente, temos uma zona de transição com menor quantidade de células, concentrando em um epitélio mais homogêneo e por fim no útero temos um epitélio total composto por células colunares e homogêneo. 
A primeira barreira especifica é denominada de MALT ou mucosa associada à células linfoides, sendo uma barreira física contra os patógenos. Ela é composta de receptores do tipo Toll Like (TLRs) que irão reconhecer estruturas que não fazem parte do organismo como por exemplo o TLR4 que reconhece LPS, o TLR5 que reconhece flagelina ou o TLR3 que reconhece a fita dupla de RNA em caso de vírus. 
Ao reconhecer essas estruturas estranhas citadas, o TLR ativa outra cadeia de células denominada de PAMPs ou padrões moleculares associados aos patógenos que fazem a liberação de citocinas e quimiocinas para recrutar vários tipos de células de defesa ao local, sejam elas células da imunidade inata quanto da imunidade adaptativa que irão produzir citocinas pró-inflamatórias a fim de combater aquele patógeno presente. 
 
Outro mecanismo de defesa do sistema reprodutor das mulheres se dá através da imunidade inata em que ocorre a secreção de peptídeos antimicrobianos como defensinas antileucoproteinases, lisozima e lactoferrina nos períodos de maior vulnerabilidade como antes da ovulação e ao fim do ciclo menstrual, além de aumentar durante o trabalho de parto a fim de proteger a mãe e o bebe devido a tal suscetibilidade das mulheres nessa situação. 
A presença de imunoglobulinas no trato reprodutor, sendo principalmente IgA secretada por células B ou linfócitos do tipo B epiteliais garantem que as células de defesa tenham um reconhecimento melhorado dos antígenos e facilite a resposta imune nesses locais. Essas imunoglobulinas são influenciadas pelos hormônios femininos e aparecem em maiores quantidades no período de maior vulnerabilidade da mulher. A porção endocervical do trato reprodutor superior possui ainda uma elevada quantidade dessas IgA a fim de garantir maior proteção contra patógenos. 
São encontrados ainda células dendriticas que facilitam o início da resposta imune adaptativa e manutenção ainda da homeostase do organismo. E os macrófagos que são células indispensáveis na realização da fagocitose e ainda na liberação de interleucinas (IL-10). 
E por fim, existem as células NK (natural killer) que são as células responsáveis por secretar citocinas toxicas que irão matar as células dos patógenos, dependente de anticorpos e da produção de IFN para atuar. 
O grande problema das células NK é que devido a extrema citotoxicidade que elas possuem, não à toa recebem esse nome, podem atuar prejudicando também células próprio organismo feminino ou do feto em casos de gestação, logo são responsáveis por inúmeros casos de aborto, ao tentar neutralizar o patógeno, acaba afetando células próprias do trato reprodutor feminino ou do feto. É por esse motivo que essas células são rigorosamente reguladas durante a gestação, onde células do MHC I (HLA) atuam inibindo essa citotoxicidade das células NK e garantem desenvolvimento da placenta e da vascularização. 
E as células da imunidade adaptativa como os linfócitos do tipo CD4 e CD8 que ficam dispersas em todo o epitélio do trato reprodutor feminino, o que torna essas áreas mais vulneráveis a infecções. 
No trato reprodutor masculino, todas essas estruturas de defesa como MALT, secreções de peptídeos, células NK, macrófagos e células dendriticas, linfócitos que secretam imunoglobulinas e linfócitos do tipo CD4 e CD8 só que em menores quantidades que no trato reprodutor feminino, devido a menor quantidade de mucosas. 
MANUTENÇÃO DA TOLERÂNCIA EM RELAÇÃO AO FETO
A resposta imunológica no trato reprodutor feminino é rigorosamente regulada, principalmente em períodos de gestação já que o feto é considerado semi-alogênico, ou seja, possui antígenos tanto materno, quanto paterno. Se o sistema imunológica reconhecer os antígenos paternos como algo estranho, pode desencadear uma resposta inflamatória, ativando todas estruturas já citadas acima e provocar prejuízos ao feto, levando ao aborto. 
É por esse motivo que os linfócitos são capazes ainda de reconhecer os antígenos maternos e paternos, no entanto eles se tornam toleráveis a medida que o feto vai sendo desenvolvido durante a gestão, evitando que se tenha um prejuízo para mãe e para o feto. 
Durante o período de pré-implantação tanto o blastocisto quanto o trofoblasto são protegidos do sistema imune materno pela zona pelúcida, sendo uma barreira física inicial. Associado a essa proteção física, ocorre ainda um mecanismo de liberação e troca de sinais entre o feto e a mãe para manter um ambiente de tolerância, exercido principalmente pela placenta. 
Ocorre por exemplo a liberação de IDO (indoleamina 2,3 dioxigenase) que inibe a proliferação de linfócitos e ainda não possuem expressão de MHC classe I e II, apenas o HLA do tipo G e C que atuam inibindo a atuação das células NK e consequentemente a toxicidade. 
Outro exemplo é a expressa de receptores do tipo Fas na placenta, que quando se liga as células imunes atuam em inibir e induzir a apoptose de linfócitos e células NK. Além disso, muitos leucócitos que residem na placenta e no endométrio atuam como imunorreguladores e produzem IL-10 e IL-6 ao invés de produzir citocinas pró-inflamatoria como IFN e TNF. 
Por fim, outro mecanismo importante é fator de gestação precoce (EPF) sendo um potente fator imunorregulatorio em que a molécula expressa pela mãe inibe a atuação das funções efetoras de células T, induzindo a tolerância e prevenindo contra o aborto. 
 
Sabe-se ainda que a resposta imune também se inclina mais para a resposta Th2 em vez da resposta imunológica do tipo Th1. Citocinas produzidas pelas células Th1 ativam macrófagos e participam na geração de células Tc, resultando em uma resposta imune mediada por células. Contrariamente, citocinas produzidas pelas células Th2 ajudam a ativar células B, resultando na produção de anticorpos.
STREPTOCOCCUS AGALACTIAE
Como o próprio nome já diz: Strepto = cadeia/Coccus = cocos, forma de bolinhas. Os Streptococcus são cocos gram positivos em cadeias, catalases gram-negativos sendo nutricionalmente exigente (ágar-sangue ou glicose). 
São anaeróbicos facultativos e ocorrem em paresou em cadeias. Fazem parte da microbiota natural do organismo tanto em vias aéreas superiores, boca e no trato intestinal com nomes diferentes, já no sistema reprodutor recebe o nome de Streptococcus Agalactiae. São subdivididos conforme o carboidrato de membrana que possui, sendo classificado de A-H e K-V. 
 
Os Streptococcus principalmente do tipo B possuem vários fatores de virulência como por exemplo receptores muito específicos que permitem a entrada no epitélio vaginal ou células que induzem a entrada e colonização. Todos esses fatores, permitem que as Streptococcus possuem uma alta capacidade de colonizar diversas regiões do organismo, no caso da aula, regiões do trato reprodutor feminino como o epitélio vaginal e regiões mais internas. Essa colonização pode trazer algumas consequências para o hospedeiro. 
Esse processo de migração e invasão do epitélio por esses microrganismos faz com que se tenha uma ativação do sistema imunológico como ativação de macrófagos, além de neutrófilos e transformação de linfócitos e mastócitos no local. 
Especificamente sobre a Streptococcus Agalactiae, elas colonizam o sistema respiratório superior, além do trato intestinal baixo e a vagina. Em condições normais, essas bactérias são presentes na microbiota natural, logo, não causam problemas em condições normais do organismo em que se encontra. No entanto, nesse caso especifico quando a mulher entra em um período gestacional, ocorre uma série de mudanças já citadas a fim de promover um ambiente imunologicamente favorável e tolerável para o desenvolvimento do feto. 
É nesse ambiente tolerável que a bactéria pode se tornar um problema, principalmente aos fetos, já que geralmente são assintomáticas nas mulheres. Nos fetos podem causar infecções neonatais ou perinatais (enquanto o feto ainda está na barriga da mãe) como bacteremia, pneumonia e até meningite. 
Em mulheres pode provocar sepse puerperal que provoca infecções no útero e nas regiões vaginais após ou durante o parto. Estima-se que de 5 a 40% das mulheres gestantes possuem a colonização por essas Streptococcus Agalactiae nas regiões vaginais. Como já dito, geralmente são mais assintomáticas em mulheres e podem causas infecções graves no feto (ligado ao sistema imunológico imaturo). 
A patogênese da Streptococcus Agalactiae inicia-se a partir do desenvolvimento de um ambiente tolerável através da sinalização para o desenvolvimento do feto. O ambiente tolerável faz com que essa colonização de bactérias nas regiões vaginais cheguem a placenta, rompem membrana placentária e atinja o embrião. Ao atingir o embrião inicia-se a colonização desse feto principalmente nas células epiteliais da boca e faringe, epitélio e endotélio alveolar o que pode promover pneumonia neonatal. 
Em casos mais graves, invadem a cavidade amniótica e são aspiradas pelo feto, podendo causas infecções fulminante ou entrar na corrente sanguínea do feto gerando casos graves de bacteremia e sepse neonatal. Devido ainda a sua capacidade de penetrar no tecido nervoso por conta de fatores de virulência inúmeros, pode provocar meningite em recém-nascidos. 
 
O diagnóstico é feito a partir de um teste denominado de Teste do Fator CAMP que consiste em: prepara-se um ágar sangue e coloca-se uma colônia de Sthapylococcus aureus no local. Ao adicionar uma colônia de Streptococcus Agalactiae que assim como a S.aureus é também beta-hemolítica, o fator CAMP potencializa a hemólise, logo, se no local aparecer uma hemólise aumentada (seta), indica-se que o resultado é positivo para Streptococcus Agalactiae. É possível observar exatamente o teste na imagem abaixo: 
NEISSERIA GONORRHOEAE
É uma bactéria dipolococos gram negativas mais achatada nas laterais, oxidase positiva e catalase positiva. Esse tipo de gênero Neisseria contem dois patógenos importantes para a espécie humana: Neisseria miningitidis causadora da meningite e meningococemia e Neisseria gonorrhoeae causadora da gonorreia. 
Observa-se que por serem gram negativas apresentam a coloração mais rosa ou vermelha clara. E a morfologia de cocos unidos em pares, daí o nome de diplococos. Nota-se que são de classes extremamente diferente da Strepto e da Sthapylococcus que são gram positivos. 
Especificamente da Neisseria gonorrhoeae (gonococo) é a causadora da gonorreia, doença de caráter sexual e de origem grega onde “gonos” significa sêmen e “rhoia” significa fluido. Esse nome se dá muito em função da secreção que ocorre quando se tem a doença, muito semelhante fisicamente com um sêmen. 
 
Nos adultos provoca a gonorreia e caso ocorre pacientes gestantes, podem provocar no feto durante o trabalho de parto problemas como conjuntivite neonatal e doença inflamatoria pélvica (DIP). Sendo seu período de incubação de 2 a 8 dias, extremamente rápido. 
Os fatores de virulência dessa bactéria são inúmeros: tem uma grande quantidade de adesinas que como próprio nome já diz, auxilia na adesão dessas bactérias ao epitélio garantindo maior fixação, além de possuir porinas, que formam poros no epitélio do hospedeiro, permitindo a passagem de metabolitos e nutrientes, além de auxiliar na penetração da bactéria no epitélio e evitar a formação dos fagossomos, não deixando elas serem fagocitadas por células do sistema imune como macrófagos. Secretam ainda LOS que é uma endotoxina que provoca resposta inflamatoria de TNF, proteases e fosfolipase.
Essa indução de uma resposta inflamatoria faz com que o epitélio também seja atacado por citocinas e promove uma série de lesões no epitélio. Possui ainda IgA proteases que atuam quebrando as moléculas de IgA e dificultando o reconhecimento do sistema imune. 
Portanto, a Neisseria gonorrhoeae é uma bactéria muito virulenta que permite fixação, penetração e provoca ainda lesão no epitélio alvo a partir de proteínas especificas e citocinas toxicas como adesinas e porinas e ainda LOS para provocar lesões e indução a resposta inflamatoria. 
A patogênese dessa doença baseia-se muito exatamente nessa capacidade de virulência da bactéria. Inicialmente após o contato sexual, a bactéria causa infecção do trato urogenital. Devido as adesinas presente, fixa no epitélio do trato reprodutor e é posteriormente sofre endocitose para as camadas sub epiteliais, muito graças as porinas. 
Na camada sub epitelial sofrem tentativa de fagocitose e conseguem escapar dos macrófagos por conta também das porinas que evitam a formação do fagossomos. Assim devido a liberação de LOS e endotoxina provoca intensa reação inflamatoria local com migração de células defesa e principalmente de leucócitos no local, além de TNF, e proteases. 
Essa resposta inflamatoria aguda promove lesões naquele epitélio afetado devido as substancias toxicas produzidas a fim de matar a bactéria, além de promovem abscessos e formação de exsudatos. Esses exsudatos são compostos por proteínas, leucócitos e microrganismos, daí o principal componente de manifestação clinica que é o fluído muito semelhante ao sêmen mas que é na verdade substancia purulenta de exsudato. 
Em homens podem provocar uretrite que consiste em um processo inflamatório da uretra com secreção purulenta já que é extremamente agudo e pirogenico. Por isso que é muito comum as secreções em homens e em mulheres se não tratada podem causar a cervicite que é a inflamação da cérvice, porção mais estreita do colo do útero. E em recém-nascidos podem se alojar nos olhos e provocar uma oftalmia neonatal. 
 
Além de afetar o trato urogenital, pode colonizar ainda a nasofaringe e o reto, provocando dores de garganta e um vermelhidão ou formações purulentas na garganta. Sendo muito raro invadir a corrente sanguínea, dificilmente essa bactéria consegue alguma infestação sistêmica. 
Um ponto extremamente importante é que a gonorreia facilita a transmissão do HIV por provocar lesões epiteliais que fazem com que esses locais tornem-se suscetíveis e menos protegidos. Além disso, por provocar uma extrema ação do sistema imune no local e atrair inúmeros linfócitos ao local, que são as células alvo do vírus da HIV. Logo,é sempre bom ao diagnosticar um paciente com gonorreia submete-lo ao teste de HIV. 
Em mulheres, geralmente é assintomática e quando existe algum caso de sintomas é por conta da infecção na endocervix com a presença de mucosa, corrimento vaginal e disúria. Como é assintomática na maioria das vezes, essa colonização pode ocorrer por inúmeros anos e as bactérias subirem para outras regiões do trato urogenital, chegando ao ovário e tubas uterinas que podem causar infertilidade com o tempo, além de salpingite e DIP. 
Nos homens ocorre a manifestação clássica de secreção purulenta com elevada quantidade de bactérias, além de leucócitos e proteínas. Pode em casos mais graves, afetar outras regiões como a próstata, vesícula seminal e ainda o epidídimo, caso não seja tratada pode provocar ainda o estreitamento dos ductos e infertilidade. Raramente esse tipo de doença avança nos homens, já que ao ocorrer a secreção purulenta, o médico já é procurado. 
O diagnostico laboratorial é bem simples sendo realizado a partir da coleta de amostra externa ou internamente em homens e mulheres. Analisa-se a coloração gram e ainda a morfologia das bactérias presentes no esfregaço. Ao se associar essa analise com os sintomas, em homens já é possível diagnosticar a presença de gonorreia, já em mulheres, as vezes é necessário realização de outros tipos de testes como da oxidase (teria que dar positivo). 
O maior problema no tratamento da gonorreia se dá na resistência dos pacientes aos antimicrobianos seja pelo uso incorreto ou incompleto do tratamento, ou ainda pelo uso correto, mas continuo, garantindo uma seleção e uma resistência da bactéria. Lembre-se sempre de tratar não só o paciente, mas também o parceiro sexual para garantir que o tratamento seja eficaz. 
TREPONEMA SPP.
Essas bactérias apresentam uma morfologia distinta das já apresentadas anteriormente. Possui forma alongada e helicoidal, como uma espécie de espiral. São membros da microbiota oral de indivíduos saudáveis e podem estar associados a biofilmes e periodontites. 
 
Mais especificamente o gênero Treponema pallidum é o agente causador da sífilis venérea, sendo uma bactéria um tanto quanto pequena e um parasita intracelular. Ainda apresenta baixa variabilidade genética com polimorfismo conhecido. 
A sífilis é um enfermidade sistêmica, diferentemente das outras já citadas e de evolução crônica, apresentando uns períodos de ativação e uns períodos de inatividade, o que leva aos pacientes crerem que estão saudáveis novamente e interromperem o tratamento. 
É uma DST de caráter sistêmico, podendo a penetração da bactéria ocorrer tanto pelas mucosas (vias sexuais) como por lesões cutâneas, muito comum em usuários de drogas que fazem uso de drogas injetáveis e compartilhamento de agulhas, já que por ser uma enfermidade sistêmica, a bactéria encontra-se também no sangue. 
Tem o homem como o seu único hospedeiro e apresenta 3 fases: primaria, secundaria e terciaria, tendo uma alta capacidade de evasão do sistema imune e um período de incubação de cerca de 3 semanas. Merecem atenção para essa doença pessoas com níveis socioeconômicos baixos, usuários de drogas e pessoas com comportamento sexual de risco. 
É uma doença de grande preocupação e incidência no mundo, assim como no Brasil, onde essa doença vem tendo uma crescente nos últimos anos, se tornando um problema de saúde pública extrema. 
Outro problema epidemiológico da sífilis é marcado ainda pela alta incidência dessa doença em gestantes, e ainda a infecção recorrente dos fetos, a sífilis congênita. No Brasil cerca de 7000 recém-nascidos adquirem a sífilis congênita sofrendo uma crescente alta nos últimos anos. 
Agora falando sobre as fases da infecção da Treponema pallidum: subdivide-se essas fases conforme o período de contato e aparecimento dos sintomas com a bactéria, até 1 ano da doença chama-se de sífilis recente onde encontra se as fases primarias e secundarias da sífilis. Após mais de 1 ano do contato, entra-se na sífilis tardia ou na fase da sífilis terciaria. Curiosamente, a fase tardia pode aparecer após 10 ou 15 anos da ocorrência da sífilis recente. 
A infecção se inicia através do contato da bactéria com a mucosa ou com a pele lesionada, liberando sobre epitélio uma enzima denominada de mucopolissacaridase que como o próprio nome já diz irá destruir o muco presente ou o epitélio. Essa enzima é um fator de virulência dessa bactéria e fundamental para penetração nas camadas mais internas do hospedeiro, atuando na quebra das junções de aderência do epitélio, fazendo com que as células epiteliais se separem para a entrada dessa bactéria nas camadas mais internas. 
Durante essa fase da infecção temos a fase primaria que tem um período de incubação de 10 a 90 dias, sendo muito variável dependendo da pessoa. Nessa fase de lesão do epitélio, temos o aparecimento de lesões genitais como o aparecimento de feridas no pênis e no interior da vagina com uma elevada quantidade de exsudato extremamente infectante já que existem inúmeras bactérias no interior desse cancro duro (como é denominada a fase inicial ou primaria da sífilis). 
 
As lesões iniciais que caracterizam o cancro duro somem espontaneamente já que a bactéria ao chegar na camada mais interna começa seu tropismo para outras regiões e as feridas locais somem. Esse fato faz com que inúmeras pessoas não procurem o médico achando estarem curadas o que contribui para o reaparecimento das manifestações após algum tempo. 
Após cerca de 6 a 8 semanas aparecem novamente essas manifestações, mas agora em outros locais, como lesões avermelhadas semelhantes a petéquias em diversos locais do corpo, confirmando o tropismo da bactéria e o caráter sistêmico dessa doença. Novamente essas lesões somem espontaneamente devido a alternância do período tanto de atividade como inatividade. 
Se novamente não tratada, inicia-se o período da sífilis latente em que o paciente se torna portador da bactéria e inúmeros desfechos podem ocorrer. Alguns pacientes podem se desenvolver para cura espontânea, outros podem apresentar sífilis latente persistente que é perigo para pacientes que são gestantes, podendo transmitir a sífilis para o feto, sífilis congênita. 
Em casos mais comuns, se desenvolve para a sífilis do tipo terciaria que pode aparecer depois de cerca de 1 a 10 anos da primeira lesão. Essa fase é muito grave devido ao tropismo da bactéria para órgãos vitais como fígado, ossos e coração. Podendo ainda migrar para o sistema nervoso central e provocar casos gravíssimos de neurossífilis com episódios de convulsão, alterações cognitivas e de humor. 
O diagnóstico é realizado a partir da microscopia direta em campo escuro ou imunofluorocência direta a fim de notar a presença ou não da espiroqueta no achado. Outro teste de diagnóstico é a sorologia a partir de inúmeros testes como testes não treponemicos como VDRL e também testes treponemicos como FTA-Abs, Teste rápido entre outros. 
Por fim, existem algumas manifestações clinicas da sífilis congênita no recém-nascido como surdez neurológica, alterações ósseas, déficit de aprendizado e problemas relacionados ao sistema nervoso. As manifestações da sífilis congênita são muito semelhante as manifestações da sífilis terciaria. Sendo extremamente grave e podendo ser fatal em 26% dos casos, responsável por 11% de todos os óbitos neonatais e 29% dos óbitos perinatais.