7- Tolerância Imunológica e auto-imunidade

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REGULAREGULAÇÇÃO DA ÃO DA 
RESPOSTA IMUNERESPOSTA IMUNE
22
Tolerância ImunolTolerância Imunolóógicagica
�� Estado ausente de resposta a um Estado ausente de resposta a um epepíítopotopo antigênico antigênico 
particular.particular.
Mecanismos potenciais de regulaMecanismos potenciais de regulaçção da funão da funçção dos ão dos 
linflinfóócitos:citos:
�� Supressão ativa via cSupressão ativa via céélulas Tlulas T
�� Rede Rede idiotidiotíípicapica
�� ApoptoseApoptose
33
Fatores que influenciam na Fatores que influenciam na 
regularegulaçção da resposta do indivão da resposta do indivííduo:duo:
�� IdadeIdade
�� Fatores neurolFatores neurolóógicos e endgicos e endóócrinos: hormônios crinos: hormônios 
esteresteróóides (corticosterides (corticosteróóides); hormônios sexuais.ides); hormônios sexuais.
�� Estado nutricionalEstado nutricional
�� Expressão de molExpressão de molééculas do MHC.culas do MHC.
�� Efeitos das Efeitos das citocinascitocinas
�� Efeitos do antEfeitos do antíígeno; dose, via de exposigeno; dose, via de exposiçção, natureza e ão, natureza e 
forma do antforma do antíígeno e tempo de contato.geno e tempo de contato.
�� RegulaRegulaçção por anticorpos: retroalimentaão por anticorpos: retroalimentaçção.ão.
44
Supressão por linfSupressão por linfóócitos Tcitos T
55
ApoptoseApoptose
�� éé um tipo de "autoum tipo de "auto--destruidestruiçção ão celularcelular" que ocorre de " que ocorre de 
forma ordenada e demanda energia para a sua execuforma ordenada e demanda energia para a sua execuçção ão 
(diferentemente da necrose).(diferentemente da necrose).
�� EstEstáá relacionada com a manutenrelacionada com a manutençção da ão da homeostasehomeostase e e 
com a regulacom a regulaçção fisiolão fisiolóógica do tamanho dos tecidos, mas gica do tamanho dos tecidos, mas 
pode tambpode tambéém ser causada por um estm ser causada por um estíímulo patolmulo patolóógico gico 
(como a lesão ao DNA celular). (como a lesão ao DNA celular). 
66
Apoptose por EstApoptose por Estíímulos mulos 
FisiolFisiolóógicosgicos
�� No No desenvolvimento embriondesenvolvimento embrionááriorio, v, váárias estruturas do feto rias estruturas do feto 
sofrem involusofrem involuçção ao longo do perão ao longo do perííodo gestacional.odo gestacional.
�� Em casos de Em casos de corte no suprimento de hormônios corte no suprimento de hormônios 
estimulatestimulatóóriosrios. Isto ocorre . Isto ocorre fisiolfisiolóógicamentegicamente durante a durante a 
menopausa, permenopausa, perííodo no qual os tecidos endometrial e odo no qual os tecidos endometrial e 
mammamáário sofrem atrofia devido rio sofrem atrofia devido àà queda nos nqueda nos nííveis sveis sééricos ricos 
dos hormônios sexuais femininos. Caso o estdos hormônios sexuais femininos. Caso o estíímulo mulo 
hormonal não seja retomado a atrofia não se reverterhormonal não seja retomado a atrofia não se reverteráá, e , e 
as cas céélulas destes tecidos entrarão em apoptose. lulas destes tecidos entrarão em apoptose. 
77
�� Apoptose estimulada pelo Apoptose estimulada pelo linflinfóócitocito T T citotcitotóóxicoxico..
�� ApApóós uma s uma resposta imunolresposta imunolóógicagica do indivdo indivííduo a um duo a um 
agente biolagente biolóógicogico
�� RenovaRenovaçção de cão de céélulas lulas lláábeisbeis, isto , isto éé, em tecidos cujas , em tecidos cujas 
ccéélulas se renovam constantemente. Este lulas se renovam constantemente. Este éé o caso do o caso do 
epitepitééliolio que reveste a que reveste a pelepele. . 
88
Apoptose por Causas PatolApoptose por Causas Patolóógicasgicas
�� InduInduçção ão àà apoptose por lesão do material genapoptose por lesão do material genéético tico 
celular. Isto pode ser causado por estcelular. Isto pode ser causado por estíímulos radioativos, mulos radioativos, 
ququíímicos ou virais. micos ou virais. 
�� Lesões por isquemia ou Lesões por isquemia ou hiphipóóxiaxia moderadas podem levar moderadas podem levar 
as cas céélulas de determinado tecido tanto lulas de determinado tecido tanto àà necrose quanto necrose quanto 
àà apoptose.apoptose.
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Fenômenos celulares que culminam com a Fenômenos celulares que culminam com a 
morte celular programada:morte celular programada:
�� Algumas mudanAlgumas mudançças sas sóó podem ser vistas quando a cpodem ser vistas quando a céélula lula éé
analisada em microscopia eletrônica, mas de uma maneira analisada em microscopia eletrônica, mas de uma maneira 
geral, hgeral, háá diminuidiminuiçção da cão da céélula com agregalula com agregaçção dos ão dos 
componentes celulares, o que deixa a ccomponentes celulares, o que deixa a céélula bastante lula bastante 
eosinofeosinofíílicalica..
�� O nO núúcleo celular muda de aspecto, a cleo celular muda de aspecto, a cromatinacromatina se prende se prende 
àà cariotecacarioteca e toma um aspecto mais denso, ale toma um aspecto mais denso, aléém disso m disso 
pode ocorrer a fragmentapode ocorrer a fragmentaçção do não do núúcleo (cleo (cariorrcariorrééxisxis). ). 
1010
�� FormamFormam--se bolhas de citoplasma partindo da membrana se bolhas de citoplasma partindo da membrana 
plasmplasmáática celular que se desprendem e formam corpos tica celular que se desprendem e formam corpos 
apoptapoptóóticosticos. Eles serão então reconhecidos e . Eles serão então reconhecidos e fagocitadosfagocitados
por leucpor leucóócitos. Alguns destes corpos citos. Alguns destes corpos apoptapoptóóticosticos podem podem 
conter fragmentos de material genconter fragmentos de material genéético.tico.
1111
MECANISMOS DE APOPTOSEMECANISMOS DE APOPTOSE
1212
1313(Abbas,2002)
1414
TOLERÂNCIA TOLERÂNCIA 
IMUNOLIMUNOLÓÓGICAGICA
1515
�� a a tolerância imunoltolerância imunolóógica gica éé definida como a falta de definida como a falta de 
resposta a um antresposta a um antíígeno que deveria ser induzida por ter geno que deveria ser induzida por ter 
havido exposihavido exposiçção anterior ão anterior ààquele antquele antíígeno.geno.
�� os indivos indivííduos normais são tolerantes para seus antduos normais são tolerantes para seus antíígenos genos 
(auto(auto--antantíígenos).genos).
Fatores que promovem a tolerância do sistema imuneFatores que promovem a tolerância do sistema imune
�� Altas doses de antAltas doses de antíígenosgenos
�� Persistência do antPersistência do antíígeno no hospedeirogeno no hospedeiro
�� Ausência de adjuvantesAusência de adjuvantes
�� Baixos nBaixos nííveis de coveis de co--estimuladoresestimuladores
1616
1717
�� tolerância central:tolerância central: deledeleççãoão de linfde linfóócitos que apresentam citos que apresentam 
receptores que reagem com antreceptores que reagem com antíígenos prgenos próóprios nos prios nos 
óórgãos linfrgãos linfóóides primides primááriosrios
�� tolerância periftolerância perifééricarica: : deledeleççãoão ou induou induçção de ão de anergiaanergia dde e 
linflinfóócitos que apresentam receptores que reagem com citos que apresentam receptores que reagem com 
antantíígenos prgenos próóprios nos prios nos óórgãos linfrgãos linfóóides secundides secundáários.rios.
1818
�� os mecanismos principais da tolerânciaos mecanismos principais da tolerância do linfdo linfóócito são: cito são: 
inativainativaçção funcional sem morte celular, chamada ão funcional sem morte celular, chamada anergiaanergia
clonal; a morte celular clonal; a morte celular apoptapoptóóticatica, chamada , chamada deledeleççãoão
clonal; supressão da ativaclonal; supressão da ativaçção e das funão e das funçções ões efetorasefetoras
dos linfdos linfóócitos, por ccitos, por céélulas lulas TTregreg; seq; seqüüestro de antestro de antíígenos.genos.
�� alguns autoalguns auto--antantíígenos são ignorados pelo sistema genos são ignorados pelo sistema 
imune, de modo que os linfimune, de modo que os linfóócitos autocitos auto--reativos reativos 
permanepermaneççam viam viááveis e funcionais, porveis e funcionais, poréém não reajam aos m não reajam aos 
autoauto--antantíígenos de modo detectgenosde modo detectáável vel –– ignorância clonal.ignorância clonal.
�� as cas céélulas imaturas que, durante sua maturalulas imaturas que, durante sua maturaçção no timo, ão no timo, 
reconhecem com alta afinidade os antreconhecem com alta afinidade os antíígenos, são genos, são 
deletadasdeletadas..
1919
�� se as cse as céélulas CD4 reconhecerem que os antlulas CD4 reconhecerem que os antíígenos genos 
peptpeptíídicos apresentados pelas dicos apresentados pelas APCsAPCs são deficientes em são deficientes em 
coco--estimuladores, as cestimuladores, as céélulas T tornamlulas T tornam--se incapazes de se incapazes de 
responder ao antresponder ao antíígeno, mesmo se mais tarde eles forem geno, mesmo se mais tarde eles forem 
apresentados por apresentados por APCsAPCs competentes.competentes.
�� a estimulaa estimulaçção repetida dos linfão repetida dos linfóócitos T por antcitos T por antíígenos genos 
resulta em morte das cresulta em morte das céélulas ativadas por um processo lulas ativadas por um processo 
de de apoptose.apoptose.
2020
2121
�� algumas respostas imunes são inibidas por calgumas respostas imunes são inibidas por céélulas que lulas que 
produzem produzem citocinascitocinas capazes de bloquear a ativacapazes de bloquear a ativaçção e a ão e a 
funfunçção dos linfão dos linfóócitos T citos T efetoresefetores –– linflinfóócitos T citos T 
supressores.supressores.
�� os linfos linfóócitos autocitos auto--reativos podem deixar de reconhecer reativos podem deixar de reconhecer 
autoauto--antantíígenos na periferia, porgenos na periferia, poréém as cm as céélulas não lulas não 
morrem nem ficam morrem nem ficam ananéérgicasrgicas –– ignorância clonal.ignorância clonal.
2222
2323
�� os linfos linfóócitos B imaturos que reconhecem com alta citos B imaturos que reconhecem com alta 
afinidade os autoafinidade os auto--antantíígenos na medula genos na medula óóssea são ssea são 
deletadosdeletados ou mudam sua especificidade.ou mudam sua especificidade.
�� os linfos linfóócitos B maduros que reconhecem autocitos B maduros que reconhecem auto--antantíígenos genos 
nos tecidos perifnos tecidos perifééricos na ausência de cricos na ausência de céélulas T lulas T 
auxiliares especauxiliares especííficas, podem se tornar ficas, podem se tornar funcionalmente funcionalmente 
irresponsivosirresponsivos ou excluou excluíídos dos tecidos linfdos dos tecidos linfóóides.ides.
2424
AUTOAUTO--IMUNIDADE IMUNIDADE 
AutoAuto--imunidade: doenimunidade: doençças autoas auto--
imunesimunes
2525
CaracterCaracteríísticas gerais das doensticas gerais das doençças as 
autoauto--imunesimunes
�� PredisposiPredisposiçção genão genéética (associatica (associaçção ao MHC e outros ão ao MHC e outros 
marcadores genmarcadores genééticos)ticos)
�� Fatores hormonaisFatores hormonais
�� Fatores ambientais Fatores ambientais 
-- infecinfecçções (mimetismo molecular; exposiões (mimetismo molecular; exposiçção de antão de antíígenos genos 
criptogênicoscriptogênicos; espalhamento de ant; espalhamento de antíígenos; persistência genos; persistência 
do do patpatóógenogeno ou de antou de antíígenos; genos; superantsuperantíígenosgenos
bacterianos e bacterianos e retrovretrovíírusrus))
�� AlteraAlteraçções imunolões imunolóógicasgicas
-- liberaliberaçção de antão de antíígenos genos antomicamenteantomicamente seqseqüüestradosestrados
-- AlteraAlteraçções na tolerância central e/ou perifões na tolerância central e/ou perifééricarica
2626
Mecanismos de autoMecanismos de auto--imunidade:imunidade:
�� a autoa auto--imunidade resulta de uma imunidade resulta de uma falha ou quebra dos falha ou quebra dos 
mecanismos normalmente responsmecanismos normalmente responsááveis pela veis pela 
manutenmanutençção da autoão da auto--tolerância.tolerância.
�� a interaa interaçção de mão de múúltiplos fatores contribui para o ltiplos fatores contribui para o 
desenvolvimento da autodesenvolvimento da auto--imunidade: imunidade: anormalidades anormalidades 
imunolimunolóógicas afetando os linfgicas afetando os linfóócitos e as ccitos e as céélulas lulas 
apresentadoras de antapresentadoras de antíígenos, genes que predispõem genos, genes que predispõem àà
autoauto--imunidade; infecimunidade; infecçções microbianas; e lesão tecidual.ões microbianas; e lesão tecidual.
2727
�� as doenas doençças autoas auto--imunes imunes 
podem ser sistêmicas ou podem ser sistêmicas ou 
especespecííficas de ficas de óórgãos.rgãos.
�� vváários mecanismos rios mecanismos 
efetoresefetores são são 
responsresponsááveis pela lesão veis pela lesão 
tecidual nas diferentes tecidual nas diferentes 
doendoençças autoas auto--imunes.imunes.
2828
2929
3030
Fatores genFatores genééticos da autoticos da auto--
imunidade:imunidade:
�� dentre todos os genes que estão associados dentre todos os genes que estão associados àà autoauto--
imunidade, as associaimunidade, as associaçções mais fortes são com os do ões mais fortes são com os do 
MHC, em especial com os da classe II.MHC, em especial com os da classe II.
�� mmúúltiplos genes ltiplos genes nãonão--MHCMHC contribuem para a autocontribuem para a auto--
imunidade.imunidade.
3131
Papel das infecPapel das infecçções na autoões na auto--
imunidade:imunidade:
�� as infecas infecçções virais e ões virais e 
bacterianas podem contribuir bacterianas podem contribuir 
para o desenvolvimento ou a para o desenvolvimento ou a 
exacerbaexacerbaçção da autoão da auto--
imunidade: imunidade: as lesões da autoas lesões da auto--
imunidade não são devidas ao imunidade não são devidas ao 
prpróóprio agente infeccioso, mas prio agente infeccioso, mas 
resulta da resposta imune do resulta da resposta imune do 
hospedeiro, que pode ser hospedeiro, que pode ser 
desencadeada ou desregulada desencadeada ou desregulada 
pelo micrpelo micróóbio.bio.
3232
�� as infecas infecçções de tecidos particulares podem induzir ões de tecidos particulares podem induzir 
inflamainflamaçção local e resultar na ão local e resultar na expressão de coexpressão de co--
estimuladores nas estimuladores nas APCsAPCs teciduais e quebra da teciduais e quebra da anergiaanergia dda a 
ccéélula T.lula T.
3333
Outros fatores na autoOutros fatores na auto--imunidade:imunidade:
�� as alteraas alteraçções anatômicas dos tecidos, tais como a ões anatômicas dos tecidos, tais como a 
inflamainflamaçção (possivelmente secundão (possivelmente secundáária a infecria a infecçções), ões), 
lesões isquêmicas ou trauma, podem levar lesões isquêmicas ou trauma, podem levar àà exposiexposiçção ão 
dos autodos auto--antantíígenosgenos , que normalmente estão ocultos do , que normalmente estão ocultos do 
sistema imune.sistema imune.
�� os hormônios podem exercer um papel em algumas os hormônios podem exercer um papel em algumas 
doendoençças autoas auto--imunes humanas e experimentais.imunes humanas e experimentais.
3434
DOENÇAS AUTO-IMUNES
DoenDoençças autoas auto--imunes sistêmicasimunes sistêmicas
3535
Artrite Artrite reumatreumatóóideide
–– DoenDoençça crônica com inflamaa crônica com inflamaçção articular, causando ão articular, causando 
deformidade, que afeta basicamente mulheres e estdeformidade, que afeta basicamente mulheres e estáá
associada a HLAassociada a HLA--DR4.DR4.
–– ProduProduçção de autoão de auto--anticorposanticorpos
–– DeposiDeposiçção de ão de imunocomplexosimunocomplexos nas articulanas articulaççõesões
3636
LupusLupus EritematosoEritematoso SistêmicoSistêmico
-- ÉÉ um distum distúúrbio crônico, inflamatrbio crônico, inflamatóório e sistêmico rio e sistêmico 
((multiorgânicomultiorgânico) que afeta principalmente mulheres em ) que afeta principalmente mulheres em 
idade fidade féértil.rtil.
-- A morte usualmente resulta de insuficiência renal ou A morte usualmente resulta de insuficiência renal ou 
infecinfecçção provocada por terapia imunossupressora.ão provocada por terapia imunossupressora.
-- ProduProduçção de autoão de auto--anticorposanticorpos
3737
3838
3939
DOENÇASAUTO-IMUNES
DoenDoençças autoas auto--imunes imunes óórgão ou rgão ou 
tecidotecido-- especespecííficasficas
4040
Esclerose mEsclerose múúltiplaltipla
-- DoenDoençça a neuromuscularneuromuscular recorrente de perrecorrente de perííodos de odos de 
exacerbaexacerbaçção e remissão.ão e remissão.
-- CCéélulas T autolulas T auto--reativasreativas
-- Lesões inflamatLesões inflamatóórias: placas esclerrias: placas escleróóticas, que consistem ticas, que consistem 
em infiltrado de cem infiltrado de céélulas mononucleares e lulas mononucleares e desmielinizadesmielinizaççãoão
no SNC.no SNC.
-- RelaRelaçção com infecão com infecçções virais?ões virais?????
4141
-- ÉÉ uma doenuma doençça crônica resultante de transmissão a crônica resultante de transmissão 
neuromuscularneuromuscular defeituosa.defeituosa.
-- HHáá bloqueio e deplebloqueio e depleçção de receptores de ão de receptores de acetilcolinaacetilcolina na na 
junjunçção ão mioneuralmioneural (doen(doençça autoa auto--imune mediada por imune mediada por 
anticorpos bloqueadores)anticorpos bloqueadores)
MiasteniaMiastenia gravegrave
4242
4343
Diabetes Diabetes melitomelito tipo 1tipo 1
-- Resulta da destruiResulta da destruiçção imunolão imunolóógica das cgica das céélulas beta, lulas beta, 
produtoras de insulina, das ilhotas de produtoras de insulina, das ilhotas de LangerhansLangerhans do do 
pâncreas.pâncreas.
-- DTH e ADCCDTH e ADCC
-- LinfLinfóócitos citos TcTc ativadosativados
4444
DoenDoençça de Gravesa de Graves
• Hipertireoidismo, oftalmopatia e dermopatia infiltrativa
• Os pacientes apresentam Acs que reconhecem o 
hormônio estimulador da tireóide (TSH) mimetizando-o, 
o que leva à ativação contínua da tireóide, aumento de 
T3, T4 e redução do TSH
4545
4646
Tireoidite de HashimotoTireoidite de Hashimoto
�� ProduProduçção de autoão de auto--anticorpos (anticorpos (antianti--TGTG e e antianti--TPOTPO)e )e 
sensibilizasensibilizaçção de cão de céélulas TH1 especlulas TH1 especííficas para antficas para antíígenos genos 
da tireda tireóóideide
�� DTH: aumento visDTH: aumento visíível da tirevel da tireóóide ide –– resposta ao resposta ao 
hipotireoidismohipotireoidismo
4747
4848
Tratamento das doenTratamento das doençças autoas auto--
imunesimunes
�� Drogas Drogas imunossupresorasimunossupresoras
�� TimectomiaTimectomia
�� PlasmaferesePlasmaferese
�� Antagonistas de TNFAntagonistas de TNF--αα