Antidepressivos no tratamento da ansiedade

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RESUMO| ANTIDEPRESSIVOS| OBJETIVO: ENTENDER A FARMACOLOGIA DOS MEDICAMENTOS QUE MODULAM O SNC NO 
TRATAMENTO DA ANSIEDADE- ANTIDEPRESSIVOS| Fonte: Whalen, Karen. Farmacologia ilustrada. Artmed, 2016. 
antidepressivos
VISÃO GERAL 
ANTIDEPRESSIVOS NO TRATAMENTO PARA A ANSIEDADE 
• Vários antidepressivos são eficazes no tratamento 
da ansiedade crônica e devem ser considerados 
fármacos de primeira escolha, especialmenteem 
pacientes com inclinação para dependência ou vício. 
• Os ISCSs, como escitalopram ou paroxetina, ou os 
inibidores seletivos da captação de serotonina e 
norepinefrina (ISCSNs), como a venlafaxina ou 
duloxetina, podem ser usados sós ou prescritos em 
associação com uma dosagem baixa de 
benzodiazepínico durante as primeiras semanas de 
tratamento. 
• Após 4 a 6 semanas, quando o antidepressivo 
começa seu efeito ansiolítico, a dosagem de 
benzodiazepínico pode ser reduzida gradualmente. 
• Os ISCSs ou ISCSNs têm menor potencial de gerar 
dependência física do que os benzodiazepínicos, 
tornando-se o tratamento de escolha contra o TAG. 
Ainda que apenas certos ISCSs ou ISCSNs tenham 
sido aprovados para o tratamento do TAG, a eficácia 
desses fármacos é provavelmente um efeito da 
classe. 
• Assim, a escolha entre esses antidepressivos pode 
ser feita com base nos efeitos adversos e no custo. 
• Em geral, o tratamento com antidepressivos e 
benzodiazepínicos contra os transtornos de 
ansiedade é necessário por longo período, de modo 
a manter a vantagem alcançada e evitar recaídas. 
DEPRESSÃO 
• Os sintomas da depressão são sensação de tristeza 
e desesperança, bem como incapacidade de sentir 
prazer em atividades usuais, alterações nos padrões 
de sono e apetite, perda de vigor e pensamentos 
suicidas. 
• A mania é caracterizada pelo comportamento 
oposto, ou seja, entusiasmo, raiva, pensamentos e 
fala rápidos, extrema autoconfiança e diminuição de 
autocrítica. 
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS 
• A maioria dos fármacos antidepressivos úteis 
clinicamente potencializa, direta ou indiretamente, 
as ações da norepinefrina e/ou da serotonina (5-HT) 
no cérebro. 
• Isso, juntamente com outras evidências, levou à 
teoria das aminas biogênicas, que propõe que a 
depressão se deve às deficiências das monoaminas, 
como norepinefrina e serotonina, em certos locais-
chave do cérebro. Já a mania seria causada por 
produção excessiva desses neurotransmissores. 
• Contudo, trata-se de uma teoria muito simplista, que 
não explica por que os efeitos farmacológicos de 
qualquer antidepressivo e antimania na 
neurotransmissão ocorrem imediatamente, ao passo 
que a evolução temporal para a resposta terapêutica 
precisa de várias 
• semanas. Isso sugere que a diminuição da captação 
dos neurotransmissores é apenas o efeito inicial do 
fármaco, que pode não ser diretamente responsável 
pelos efeitos antidepressivos. 
 
PRINCIPAIS GRUPOS DE FÁRMACOS 
 
 
Inibidores seletivos da captação de serotonina 
• Os inibidores seletivos da captação de serotonina 
(ISCSs) são um grupo de fármacos antidepressivos 
que inibem especificamente a captação da 
serotonina, apresentando uma seletividade de 300 a 
CASO 3| 4P| BCE 
3.000 vezes maior para o transportador de 
serotonina do que para o de norepinefrina. 
• Os ISCSs incluem fluoxetina, citalopram, 
escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. O 
escitalopram é o S-enantiômero puro do citalopram. 
AÇÕES 
• Os ISCSs bloqueiam a captação de serotonina, 
levando ao aumento da concentração do 
neurotransmissor na fenda sináptica. 
• Os antidepressivos, incluindo os ISCSs, em geral 
precisam de 2 semanas para produzir melhora 
significativa no humor, e o benefício máximo pode 
demorar até 12 semanas ou mais 
• Os pacientes que não respondem a um 
antidepressivo podem responder a outro, e 
aproximadamente 80% ou mais respondem a pelo 
menos um antidepressivo 
 
Usos terapêuticos 
• A indicação primária dos ISCSs é a depressão, para 
a qual eles são tão eficazes quanto os ADTs 
• Vários outros transtornos psiquiátricos também 
respondem favoravelmente aos ISCSs, incluindo 
transtorno obsessivo- compulsivo, de pânico, de 
ansiedade generalizada, de estresse pós-
traumático, de ansiedade social, além de transtorno 
disfórico pré-menstrual e bulimia nervosa (para a 
qual apenas a fluoxetina está aprovada). 
 
Farmacocinética 
• Todos os ISCSs são bem absorvidos após 
administração oral. 
• Os picos séricos ocorrem em média entre 2 e 8 
horas. 
• Alimentos têm pouca influência na absorção (exceto 
com a sertralina, cuja absorção aumenta com a 
alimentação). 
• A maioria dos ISCSs tem meia-vida entre 16 e 36 
horas 
Efeitos adversos 
• Cefaleia, sudoração, ansiedade e agitação, efeitos 
gastrintestinais (GI) (náuseas, êmese e diarreia), 
fraqueza, cansaço, disfunções sexuais, alterações 
de massa corporal, distúrbios do sono (insônia e 
sonolência), síndrome de interrupção 
• Obs: paroxetina e a fluvoxamina em geral são mais 
sedativas do que estimulantes e podem ser úteis em 
pacientes que têm dificuldade em dormir. Por outro 
lado, pacientes que se sentem cansados ou se 
queixam de sonolência excessiva podem se 
beneficiar de um dos antidepressivos ISCSs mais 
estimulantes, como a fluoxetina e a sertralina. 
 
INIBIDORES DA CAPTAÇÃO DE SEROTONINA E 
NOREPINEFRINA 
• Venlafaxina, desvenlafaxina, levomilnaciprana e 
duloxetina inibem a captação de serotonina e 
norepinefrina podem ser eficazes no tratamento de 
depressão em pacientes nos quais os ISCSs foram 
ineficazes. 
• Além disso, a depressão com frequência é 
acompanhada de sintomas dolorosos crônicos, 
como dor lombar e dor muscular, contra os quais os 
ISCSs são relativamente ineficazes. 
• Essas dores são, em parte, moduladas por vias de 
serotonina e norepinefrina no sistema nervoso 
central (SNC). 
• OS ICSNs são eficazes algumas vezes para aliviar a 
dor associada com a neuropatia diabética periférica, 
a neuralgia pós-herpética, a fibromialgia e a dor 
lombar. 
• Os ICSNs, ao contrário dos ADTs, têm pouca 
atividade em receptores adrenérgicos α, 
muscarínicos ou histamínicos e, assim, têm menos 
efeitos adversos mediados por esses receptores do 
que os ADTs. 
• Os ICSNs podem causar síndrome de interrupção se 
o tratamento for suspenso de modo súbito 
 
Venlafaxina e desvenlafaxina 
• A venlafaxina é um potente inibidor da captação de 
serotonina e, em dosagens médias e altas, é inibidor 
da captação de norepinefrina. 
• A venlafaxina produz inibição mínima das 
isoenzimas CYP450 e é substrato da isoenzima 
CYP2D6. 
• A desvenlafaxina é o metabólito ativo, desmetilado 
da venlafaxina. 
• Os efeitos adversos mais comuns da venlafaxina 
são náuseas, cefaleia, disfunções sexuais, tonturas, 
insônia, sedação e constipação. 
• Em doses elevadas, pode ocorrer aumento da 
pressão arterial e da frequência cardíaca. 
• A atividade clínica e o perfil de efeitos adversos da 
desvenlafaxina são similares aos da venlafaxina. 
 
Duloxetina 
• A duloxetina inibe a captação de serotonina e 
norepinefrina em todas as dosagens. 
• Ela é extensamente biotransformada no fígado em 
metabólitos inativos e deve ser evitada em pacientes 
com disfunção hepática. 
• Efeitos adversos GI são comuns com a duloxetina, 
incluindo náuseas, xerostomiae constipação. 
• Insônia, tonturas, sonolência, sudoração e disfunção 
sexual também são observadas. 
• A duloxetina pode aumentar a pressão arterial e a 
frequência cardíaca. 
• Ela é um inibidor moderado da isoenzima CYP2D6 e 
pode aumentar a concentração de fármacos 
biotransformados por essa via, como os 
antipsicóticos. 
 
Levomilnapicprana 
• Levomilnaciprana é um enantiômero do 
milnaciprana (um ICSN antigo usado contra a 
depressão na Europa e contra a fibromialgia nos 
EUA). 
• O perfil de efeitos adversos é similar ao dos demais 
ICSNs. 
• É biotransformado primariamente pela CYP3A4 e, 
assim, a atividade pode ser alterada por indutores ou 
inibidores desse sistemaenzimático. 
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS 
• Os antidepressivos atípicos são um grupo misto de 
fármacos que têm ação em vários locais diferentes. 
• O grupo inclui bupropiona, mirtazapina, nefazodona, 
trazodona, vilazodona e vortioxetina 
 
Bupropiona 
• Este fármaco é um inibidor da captação de 
dopamina e norepinefina fraco, aliviando os 
sintomas de depressão. 
• A bupropiona também é útil para diminuir a fissura 
por alguma substância e atenuar os sintomas de 
abstinência da nicotina em pacientes que tentam 
parar de fumar. 
• Os efeitos adversos podem incluir boca seca, 
sudoração, nervosismo, tremores e um aumento 
dose-dependente do risco de convulsões. A 
incidência de disfunções sexuais é baixa. 
• A bupropiona é biotransformada pela CYP2B6, e o 
risco de interações entre fármacos é relativamente 
baixo. 
• O uso da bupropiona deve ser evitado em pacientes 
sob risco de convulsões ou naqueles que sofrem de 
transtornos de alimentação, como bulimia. 
Mirtazapina 
• Mirtazapina aumenta a neurotransmissão de 
serotonina e norepinefrina, servindo como 
antagonista nos receptores pré-sinápticos α2. 
• Além disso, parte da atividade antidepressiva pode 
ser relacionada ao antagonismo de receptores 5-
HT2. 
• Esse fármaco é sedativo devido à sua potente 
atividade anti-histamínica, mas não causa os efeitos 
adversos antimuscarínicos dos ADTs, nem interfere 
na função sexual, como os ISCSs. 
• Frequentemente, ocorre aumento do apetite e da 
massa corporal. 
• A mirtazapina é acentuadamente sedativa, o que 
pode ser uma vantage em pacientes deprimidos com 
dificuldade para dormir. 
Vilazodona 
• Vilazodona é um inibidor da captação de serotonina 
e um agonista parcial em 5-HT1A. 
• Embora a extensão da contribuição da atividade do 
receptor 5-HT1A para seu efeito terapêutico seja 
desconhecida, esse possível mecanismo de ação 
torna-o singular entre os ISCSs. 
• O perfil de efeitos adversos da vilazodona é similar 
ao dos ISCSs, incluindo o risco da síndrome de 
descontinuação se for interrompido abruptamente. 
Vortipxetina 
• Vortioxetina usa como mecanismo de ação sugerido 
para tratar a depressão uma combinação de inibição 
da captação de serotonina, agonismo 5-HT1A e 
antagonismo 5-HT3 e 5-HT7. 
• Não está claro em que extensão as outras atividades 
além da inibição da captação de serotonina 
influenciam o efeito geral da vortioxetina. 
• Os efeitos adversos comuns incluem náuseas, 
êmese e constipação, que podem ser esperados 
devido a seus mecanismos serotoninérgicos. 
 
Antidepressivos tricíclicos 
• Os ADTs bloqueiam a captação de norepinefrina e 
serotonina no neurônio pré-sináptico e, portanto, se 
fossem descobertos atualmente, poderiam ser 
referidos como ICSNs, exceto pelas diferenças nos 
efeitos adversos dessa nova classe de 
antidepressivos. 
• Os ADTs incluem as aminas terciárias imipramina (o 
protótipo do grupo), amitriptilina, clomipramina, 
doxepina e trimipramina, e as aminas secundárias 
desipramina e nortriptilina (o metabólito N-
desmetilado da imipramina e amitriptilina, 
respectivamente) e protriptilina. 
• Maprotilina e amoxapina são antidepressivos 
“tetracíclicos” e comumente são incluídos na classe 
geral dos ADTs. 
• Pacientes que não respondem a um ADT podem se 
beneficiar de outro fármaco desse grupo. 
 
Mecanismo de ação 
a- Inibição da captação do neurotransmissor: Os 
ADTs e a amoxapina são inibidores potentes da 
captação neuronal de norepinefrina e serotonina no 
terminal nervoso pré-sináptico. Maprotilina e 
desipramina são inibidores relativamente seletivos 
da captação de norepinefrina. 
b- Bloqueio de receptores: Os ADTs também 
bloqueiam os receptores serotoninérgicos, α-
adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos. 
Ainda não se sabe se alguma dessas ações é 
responsável pelo benefício terapêutico dos ADTs. 
Contudo, as ações nesses receptores 
provavelmente são responsáveis por muitos dos 
seus efeitos adversos. A amoxapina também 
bloqueia os receptores 5-HT2 e dopamina D2. 
 
• Os ADTs melhoram o humor e o alerta mental, 
aumentam a atividade física e reduzem a 
preocupação mórbida de 50 a 70% dos indivíduos 
com depressão. 
• O início da melhora do humor é lento, necessitando 
de 2 semanas ou mais. 
USOS 
• Os ADTs são eficazes no tratamento de depressão 
moderada e grave. 
• Alguns pacientes com transtorno de pânico também 
respondem aos ADTs. 
• Os ADTs, particularmente a amitriptilina, têm sido 
usados para auxiliar a prevenção da enxaqueca e 
tratar síndromes de dor crônica (p. ex., dor 
neuropática), em inúmeras condições em que a 
causa da dor é desconhecida. 
• Dosagens baixas de ADT, especialmente doxepina, 
podem ser usadas contra insônia. 
 
➢ OBS: Os ADTs são bem absorvidos após 
administração oral. Por sua natureza lipofílica, são 
amplamente distribuídos e facilmente penetram o 
SNC. Como consequência da biotransformação de 
primeira passagem muito variável, os ADTs têm 
biodisponibilidade baixa e inconsistente. 
 
Efeitos adversos: 
• O bloqueio dos receptores muscarínicos leva a visão 
turva, xerostomia, retenção urinária, taquicardia 
sinusal, constipação e agravamento do glaucoma de 
ângulo fechado 
• Esses fármacos afetam a condução cardíaca de 
modo similar ao da quinidina e podem causar 
arritmias que ameaçam a vida em situação de dose 
excessiva. 
• Os ADTs também bloqueiam os receptores α-
adrenérgicos, causando hipotensão ortostática, 
tonturas e taquicardia reflexa. 
• A imipramina é a mais provável, e a nortriptilina é a 
menos provável, de causar hipotensão ortostática. 
• A sedação pode ser significativa, especialmente 
durante as primeiras semanas do tratamento, e está 
relacionada com a capacidade que esses fármacos 
têm de bloquear os receptores H1 histamínicos. 
• O aumento de massa corporal é um dos efeitos 
adversos dos ADTs. 
• Disfunção sexual ocorre em uma minoria de 
pacientes, e a incidência é menor do que a 
associada com o ISCS. 
 
• Os ADT podem agravar certas condições médicas, 
como hiperplasia prostática benigna, epilepsia e 
arritmias preexistentes. 
 
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE 
• A monoaminoxidase (MAO) é uma enzima 
mitocondrial encontrada em nervos e outros tecidos, 
como fígado e intestino. 
• No neurônio, a MAO funciona como “válvula de 
segurança”, desaminando oxidativamente e 
inativando qualquer excesso de neurotransmissor 
(norepinefrina, dopamina e serotonina) que possa 
vazar das vesículas sinápticas quando o neurônio 
está em repouso. 
• O IMAO pode inativar reversível ou irreversivelmente 
a enzima, permitindo que as moléculas do 
neurotransmissor fujam da degradação e, assim, se 
acumulem dentro do neurônio pré-sináptico e vazem 
para o espaço sináptico. 
• Os quatro IMAOs disponíveis atualmente para o 
tratamento da depressão incluem fenelzina, 
tranilcipromina, isocarboxazida e selegilina. 
• OBS: A selegilina é usada também no tratamento 
da doença de Parkinson. 
• Ela é o único antidepressivo disponível em sistema 
de administração transdérmico.) 
• O uso de IMAOs é limitado devido às complicadas 
restrições de dieta exigidas durante a utilização 
desses fármacos. 
Mecanismo de ação 
• A maioria dos IMAOs, como a fenelzina, forma 
complexos estáveis com a enzima, causando 
inativação irreversível. Isso resulta em aumento dos 
estoques de norepinefrina, serotonina e dopamina 
no interior dos neurônios e ssubsequente difusão do 
excesso de neurotransmissor para a fenda sináptica. 
• Esses fármacos inibem a MAO não só no cérebro, 
mas também no fígado e no intestino, onde 
catalisam desaminações oxidativas de fármacos e 
substâncias potencialmente tóxicas, como a 
tiramina, que é encontrada em certos alimentos. Por 
isso, os IMAOs mostram elevada incidência de 
interações com fármacos e com alimentos. 
 
Usos terapêuticos 
• Os IMAOs são indicados para pacientes deprimidos 
que não respondem ou são alérgicos aos ADTs ou 
que apresentam forte ansiedade. 
• Uma subcategoriaespecial de depressão, 
denominada depressão atípica, pode responder aos 
IMAOs preferencialmente. 
• Devido ao risco de interações entre fármacos e entre 
fármaco e alimentos, os IMAO são considerados os 
fármacos de última escolha em vários centros de 
tratamento. 
Efeitos adversos 
• Efeitos adversos graves, frequentemente 
imprevisíveis, devido a interações com fármacos e 
alimentos, limitam o amplo uso dos IMAOs. 
• Por exemplo, a tiramina, que está presente em 
alimentos como queijos envelhecidos e carnes, 
fígado de aves, peixes em conserva ou defumados 
e vinhos tintos normalmente é inativada pela MAO 
no intestino. 
• Indivíduos tratados com IMAO são incapazes de 
degradar a tiramina presente na dieta. 
• A tiramina causa liberação de grande quantidade 
de catecolaminas armazenadas nos terminais 
nervosos, resultando em “crise hipertensiva” 
com sinais e sintomas como cefaleia occipital, 
rigidez no pescoço, taquicardia, náuseas, 
hipertensão, arritmias cardíacas, convulsões e 
possivelmente colapso. 
• Os pacientes precisam, portanto, ser orientados 
para evitar alimentos contendo tiramina. [ 
• A fentolamina ou a prazosina são úteis no 
tratamento da hipertensão induzida por tiramina. 
• Outros possíveis efeitos adversos do tratamento 
com IMAO incluem sonolência, hipotensão 
ortostática, visão turva, xerostomia e constipação. 
• Devido ao risco de síndrome de serotonina, o uso de 
IMAO com outros antidepressivos é contraindicado. 
Por exemplo, os ISCSs não devem ser 
coadministrados com IMAOs. 
• Tanto os ISCSs quanto os IMAOs precisam de um 
período de eliminação, de 2 semanas no mínimo, 
antes da administração de fármaco do outro tipo, 
com exceção da fluoxetina, a qual deve ser 
suspensa no mínimo 6 semanas antes de iniciar o 
IMAO. 
• Além disso, os IMAOs têm várias outras interações 
críticas com fármacos, e é necessária cautela 
quando forem administrados concomitantemente.