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Fármacos Antitrombóticos e Anticoagulantes

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Antiplaquetários, anticoagulantes e trombilíticos.
-Distúrbios Trombóticos: IAM, trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar., AVC.
-Distúrbios de sangramento envolvendo falhas na hemostasia: hemofilia, deficiência de vitamina K.
 - Fármacos - Impedem que o processo de coagulação aconteça ou uma vez que o trombo foi formado possa ser dissolvido.
-Trombo x Êmbolo
· Coagulo que adere a parede vascular- trombo.
· Trombose arterial em vasos de médio porte por aterosclerose- formação de coágulos rico em plaquetas.
· Trombose venosa- coagulo rico em fibrina.
· Coagulo intravascular que flutua no sangue- êmbolo.
Resposta Plaquetária à Lesão.
-A criação de um trombo indesejado segue as etapas de coagulação normal, com exceção do estimulo inicial por ser uma condição patológica no sistema vascular e não um traumatismo físico externo.
-Lesão no endotélio:
1- Mediadores químicos (prostaciclina e NO) são sintetizados pelo endotélio normal e interagem com as plaquetas.
· Prostaciclinas interagem com a membrana das plaquetas e estimulam a aprodução de AMPc (mensageito intracelular) que mantem os níveis de cálcio baixo e evita a aglutinação das plaquetas.
1.2- No endotélio normal há baixos níveis de trombinas, tromboxanos e não há exposição de colágeno.
· Receptores das plaquetas desocupados e não há ativação de agregação plaquetária.
2-Vasoespasmo para evitar perda sanguínea.
3- Endotélio lesado: baixa produção de protaciclina.
· Exposição do colágeno- plaqueta se adere e cobra o colágeno exposto no subendotélio.
4- Ativação das plaquetas- Receptores da superfície ativados pelo colágeno- alterações morfológicas nas plaquetas + liberação de grânulos.
· Mudança na forma: tona-se achatada e com prolongamentos.
· Grânulos: ADP, tromboxano A2, serotonina, trombina, fator de agregação plaquetária.
· Grânulos ativam as plaquetas adjacentes: diminuição do AMPc e aumento de Ca++.
· Ca elevado causa liberação de grânulos, ativação de tromboxano A2 e ativação dos receptores de glicoproteínas (GP) IIB/IIA.
5-Aglutinação das plaquetas- Ativação dos receptores de glicoproteínas (GPs) IIb/IIIa que ligam fibrinogênio e, finalmente, regulam as interações plaquetas-plaquetas e a formação do trombo.
· O fibrinogênio, uma GP plasmática solúvel, liga-se simultaneamente aos receptores de GP IIb/IIIa de duas plaquetas vizinhas, resultando na ligação cruzada entre plaquetas e na sua aglutinação
6-Formação do coagulo: Estimulação local e os mediadores das plaquetas resultam em formação da trombina.
· Trombina catalisa a hidrolise de fibrinogênio em fibrina.
· Ligações cruzadas subsequentes das tiras de fibrina estabilizam o coagulo.
7-Fibrinólise: durante a formação do tampão a via fibrinolítica é ativada localmente.
· Plaminogênio clivado em plasmina.
· Plamina atua limitando o crescimento do coágulo e dissolve a rede de fibrina.
Cascata de Coagulação 
-Possui duas vias: intrínsecas e extrínsecas.
· Ambas resultam na ativação do fator X (Xa), conversão de trombina a partir de protrombina pela ação do fator Xa, formação de fibrina estimulada pela trombina e estabilização da fibrina pelo fator XIIIa.
-Funciona como um aistema de amplificação da conversão de protrombina em trombina.
-Via Intriseca: é desencadeada quando o fator XII é ativado pelo contato com alguma superfície carregada negativamente (por exemplo, colágeno ou endotoxina). 
· Transformam sequencialmente vários fatores plasmáticos (pró-enzimas) em suas formas ativas (enzimas).
· Reação final: IXa + VIIa coverte X em Xa.
-Via extrínseca: tecidos lesados liberam o fator tecidual- forma um complexo com o fator VII, mediado por íons cálcio.
· Este complexo age sobre o fator X estimulando sua conversão em Xa
-O sistema de coagulação é inibido por anticoagulantes específicos:
· Inibidor da via do fator tecidual- inibe o complexo fator tecidual- VII.
· Proteína C + Proteína S- degradam os fatores Va e VIIIa.
· Antitrombina III: inibição da trombina, fator X e fator IXa.
· Fator de ativação de plasminogênio tecidual.
· Trombomodulina-receptor inibitório de trombina.
Antiplaquetários
-Diminuem a formação de um coágulo rico em plaquetas ou diminuem a ação dos sinais químicos de aglutinação.
-Benéficos na prevenção e no tratamento de doenças cardiovasculares oclusivas, na manutenção de transplantes vasculares e na patência arterial.
ÁCIDO ACETILSALICILICO
-Mecanismo: inibição da COX-1
· Inibição da COX impede a formação de Tromboxano A2.
· Impede a formação de prostaglandina H2 (que iria ser metabolizada em Tromboxano A2)
· Ligação irreversível- persiste por toda a vida da plaqueta.
· Desloca o equilíbrio para produção de protaciclinas- antiagregante.
-Uso terapêutico:
· Reduzir a incidência de IAM, reduzir a mortalidade pós IAM, profilaxia da isquemia cerebral.
-EA:
· Tempo de sangramento prolongado- aumento de acidente cerebral hemorrágico e sangramentos no TGI.
· Deve ser tomado 30 min antes ou 8hs depois do ibuprofeno (inibidor da COX-1)
· Maiores doses- chance de inibir prostaciclinas.
INIBIDORES DE ADP
-Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel- 3 anteriores, ligação irreversível ao receptor e ticagrelor- ligação reversível ao receptor.
-Mecanismo de ação: inibem a ligação do ADP aos seus receptores na plaqueta.
· Inibem assim a ativação de GP IIb/IIa necessários para ligação com fibrinogênio.
-Usos terapêuticos:
· Prevenção de eventos ateroscleróticos em pacientes com IAM ou AVE recentes.
· Profilaxia de eventos trombóticos na SCA.
-EA:
· Risco de hemorragia.
· Ticlopidina- disarcrias sanguíneas graves (perda de uso por esse EA)
· Clopidogrel: dispepsia, rash, diarreia.
· Prasugel: rash, reação de hipersensibilidade, angioedema.
· Tacagrelor: dispneia.
BLOQUEADOR DOS RECEPTORES DE GP IIB/IIIA
-Abciximabe, eptifibatida e tirofibana.
-Mecanismo de ação: inibe o complexo receptor GPIIb/IIIa.
-Utilizados por via IV em associação com heparinas e AAS: prevenção de cardiopatias isquêmicas.
-EA: sangramentos.
Anticoagulantes:
-Inibem a ação de fatores de coagulação ou interferem na síntese de fatores de coagulação.
HEPARINA
-Mecanismo de ação: efeito anticoagulante por se ligar a antitrombina III, com a rápida inativação subsequente dos fatores de coagulação.
· Antitrombina III é responsável por inativar o fator IIa e Xa.
· Na ausência de heparina, a antitrombina III possui ação lenta.
· Heparina- 1000x mais rápido.
· Possui feito logo após a administração.
-Uso terapêutico: limita a expansão dos trombos, prevenindo a formação de fibrina.
· Utilizado no tromboembolismo venoso agudo.
· Profilaxia da trombose venosa pós-cirugica.
-Heparinas não fracionada- ações mais imprevisíveis/ devem ser administradas somente no hospital- mintorar as reações.
· Preferível em casos de insuficiência renal.
-Heparina de baixo peso molecular- acelera seletivamente a interação de antitrombina com o fator Xa.
-EA: sangramento- controlado interrompendo o uso de heparina ou administrando sulfato de protamida.
· Podem ser antigênicas.
· Calafrios, febre, urticária, choque anafilático.
· Trombocitopenia imunomediada- condição grave e rara (redução das plaquetas)
· Osteoporose
OUTROS ANTICOAGULANTES:
-Inibidores seletivos de Xa: Rivaroxabava e Apixibana
· Ligam-se a antitrombina III.
-Inibidores diretos da trombina: Hirudinas e Dabigatrana.
 VARFARINA
-Mecanismo de ação: antagonizam a função do cofator da vitamina K (impede regeneração e ativação da vitamina K.
· Fator II, VII, IX, X dependem do cofator da vitamina K para serem sintetizados no fígado.
· Pico de efeito 72-96hs após a administração.
-Efeito anulado com a administração de vitamina K (após 24hs)
-Usos terapêuticos: Tratamento de tromboembolismo profundo (TVP) e embolia pulmonar (EP)
· Prevenção do AVE- nas condições de fibrilação ventricular ou válvulas cardíacas protéticas.
· Utilizada na deficiência de proteínas C e S.
· Evitar o tromboembolismo venoso durante cirurgias ortopédicas/ginecológicas.
-EA: 
· Hemorragia- revertido por suspensão da varfarina, administração de vitamina K, sangue total, plasma congelado e concentrações dos fatorespodem ser utilizados.
· Teratogênica.
· Pode ser encontrada no leite materno- geralmente provocado por fármacos que alteram a ligação de varfarina a proteínas plasmáticas.
Fibrinolíticos
-Fármacos que ativam a conversão de plasminogênio em plasmina.
-Mecanismos de ação: todos os fibrinolíticos atuam direta ou indiretamente convertendo plasminogênio em plasmina que hidrolisa a fibrina e desfaz o trombo.
· Mais eficiente em trombos recém-formados- tornam-se mais resistentes à medida que envelhecem.
- Um número maior de trombos pode ocorrer enquanto o trombo se dissolve. Para evitar essa situação incluem a administração de antiplaquetários, como AAS, ou antitrombóticos, como heparina.
-Usos terapêuticos: TVP (tromboembolismo profundo) e EP (embolia pulmonar) - uso menos frequente.
· Grande tendência a causar hemorragias- comprometimento do uso.
· Uteis no restabelecimento de cateteres e anastomoses
-EA: hemorragia.
· Contraindicados em gestantes, histórico de AVE, traumatismo, sangramento intracranial e câncer metastático.
ATEPLASES/ RETEPLASES/ TECENTEPLASE
-Fatores ativadores de plasminogênio recombinante.
-Mais usado
-Baixa afinidade pelo plasminogênio livre no plasma, mas ativa rapidamente o plasminogênio que está ligado à fibrina em um trombo ou um tampão hemostático.
· Em doses baixas é considerada seletiva para fibrina.
-Utilizada em IAM, EP, AVE isquêmico agudo.
ESTREPTOQUINASE
- É raramente usada: não é especifica para o plasminogênio relacionado ao trombo.
· Ativação sistêmica de plasmina.
· Perda de atividade após 4 dias de uso.
-Também degrada os fatores V e VII de coagulação.
UROQUINASE
-Produzida naturalmente pelos rins.
-Aprovada para o uso de êmbolos pulmonares
Anti-hemorrágicos
Ácido aminocaproico e ácido transexâmico:
· Inibem a ativação de plasminogênio.
· EA: trombose intravascular.
Sulfato de protamina
· Antagoniza o efeito da heparina.
· Interage com a heparina de cargas negativas- formando um complexo sem atividade anticoagulante.
· EA: hipersensibilidade, rubor, bradicardia, hipotensão.
Vitamina K:
· Interrompe o sangramento originado de varfarina.

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