artigo sobre artrite reumatoide

Prévia do material em texto

Faculdade Princesa do Oeste 
 Curso de Bacharelado em Enfermagem 2020.2
 PROFESSOR(a): Lidiana Ximenes Servulo Moreira Lima
 Autor (a):Giovana Freitas de Sousa Rodrigues
 Artrite Reumatoide (AR): Doença Autoimune Inflamatória e Crônica
 Crateús-2020
RESUMO
 A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica que afeta aproximadamente 1% da população adulta mundial. A doença caracteriza-se pela inflamação do tecido sinovial de múltiplas articulações, levando a destruição tecidual, dor, deformidades e redução na qualidade de vida do paciente. Sua etiologia é complexa e em grande parte desconhecida, porém estudos demonstram a influência de fatores genéticos e ambientais em sua patogênese. Devido à forte influência genética, familiares de pacientes com AR formam um grupo de risco para o desenvolvimento da doença, principalmente em sua forma mais grave. Apesar de seu elevado potencial incapacitante, o curso da AR pode ser modificado por meio do diagnóstico precoce e do manejo adequado do paciente. No entanto, o diagnóstico precoce da AR é ainda bastante difícil diante da heterogeneidade das manifestações clínicas da doença, o que acaba retardando a implantação terapêutica. O tratamento da AR baseia-se no uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), corticosteroides, drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD) e agentes imunobiológicos. Além da terapia medicamentosa, também são adotadas medidas como educação do paciente e terapias psico-ocupacionais. Atualmente, estudos têm se voltado à identificação de fatores preditores de doença mais grave, como autoanticorpos como fator reumatoide (FR) e anticorpo antipeptídio cíclico citrulinado (anti-CCP), que constituem importantes marcadores imunológicos de diagnóstico e prognóstico da AR.
DISCUSSÃO E CONCLUSÃO: Apesar dos significativos avanços tanto no entendimento como no diagnóstico e no tratamento da AR, ainda persistem inúmeros desafios a serem superados.
Uni termos: Artrite reumatoide, Autoanticorpos, Diagnóstico
Introdução
A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune (DAI) sistêmica comum, cuja prevalência é estimada em 1% da população mundial. Sua prevalência varia de acordo com as características étnicas da população, detectando-se de 0,1% em camponeses africanos até 5% em populações indígenas Tlingit, Yakima, Pima e Chippewa. Ao sul da Europa, a taxa de incidência anual da AR é de 16,5 casos/105 habitantes; já ao norte, essa incidência sobe para 29 casos/105 habitantes. Por sua vez, na América do Norte, ocorrem 38 casos/105 habitantes. No Brasil, Marques et al. (47) verificaram a prevalência variando de 0,2% a 1% da população.
Durante anos, a AR foi considerada uma doença de caráter benigno, porém estudos mais recentes mostraram que, devido a seus efeitos deletérios sobre a mobilidade física e a capacidade funcional, assim como a persistência do processo inflamatório (aterosclerose acelerada), pacientes com AR têm sua expectativa de vida significativamente diminuída quando em comparação com a população em geral. Aproximadamente 50% dos indivíduos com AR ficam impossibilitados de trabalhar em 10 anos a partir do início da doença, o que representa significativo impacto econômico e social. Nesse contexto, um entendimento maior da etiopatogênese da AR, bem como dos avanços no arsenal terapêutico, torna-se necessário.
Fatores de patogenicidade na AR
O desenvolvimento das DAIs é influenciado por fatores hormonais, ambientais e imunológicos, que atuam em conjunto sobre indivíduos geneticamente suscetíveis. Estudos ao longo do tempo têm mostrado que a superposição desses fatores é determinante para o desenvolvimento da AR, já que o efeito isolado dos mesmos não causa DAI.
Calcula-se em 60% a contribuição genética para o desenvolvimento da AR. Os fatores genéticos estão fortemente associados à positividade do anticorpo antipeptídio cíclico citrulinado (anti-CCP) e à resposta do paciente ao tratamento. Diversos locci já foram relacionados com o desenvolvimento da AR, sendo os alelos HLA-DRB1 a principal associação genética, estando também associados ao desenvolvimento de formas mais graves da doença.
Os alelos HLA-DRB1 compartilham sequências de aminoácidos glutamina-leucina-arginina-alanina-alanina (QRRAA, RRRAA ou QKRAA) chamadas epítopo comum (shared epitope [SE]), conservadas nas posições 71-75 da terceira região de hipervariabilidade da cadeia beta da molécula HLA-DRB1. Numerosos estudos têm sido conduzidos a fim de esclarecer a relação entre a presença desses alelos e o desenvolvimento da AR, porém até o momento não há uma explicação consensual.
Em relação ao sexo, sabe-se que a AR afeta três vezes mais mulheres do que homens, e diversos estudos têm relacionado o sexo feminino com o desenvolvimento de formas mais graves da doença. Essas constatações, porém, ainda são contraditórias.
Estudos sugerem a influência de infecções por microrganismos na fisipatologia da AR por meio de mecanismos de mimetismo molecular. Entre os microrganismos mais estudados estão o Proteus mirabilis e o vírus Epstein-Barr.
Alguns estudos clínicos e epidemiológicos evidenciam prevalência elevada de periodontite e perda dentária em pacientes com AR. Sugere-se ainda a periodontite como um possível fator desencadeador e mantenedor da resposta inflamatória autoimune na AR.
Por sua vez, já se encontra bem estabelecida a relação entre o uso de tabaco e a maior suscetibilidade ao desenvolvimento da AR em pacientes HLA-SE positivos. Klareskog et al. Demonstraram que, em pacientes portadores do HLA-SE, o cigarro acelera as reações de citrulinização em proteínas pulmonares, o que dispara a produção de autoanticorpos. O cigarro também afeta o curso da AR, elevando o aparecimento de nódulos reumatoides, bem como pode alterar o limiar da dor percebida pelo paciente.
A influência de múltiplos fatores no desenvolvimento da AR corroboram a complexidade atribuída a seu desenvolvimento e tornam o entendimento da doença um desafio.
Etiologia 
É pouco provável que um único fator etiológico seja responsável por todos os casos de AR em adultos. Ao contrário, a AR provavelmente evolua ao longo de muitos anos, talvez durante décadas, como consequência de estresses ambientais constantes, causando inflamação e ativação imune, seguidas do colapso na tolerância em indivíduos com históricos genéticos específicos.
As associações genéticas mais fortes nos casos de AR envolvem variações no sulco de ligação de antígenos das moléculas do complexo de histocompatibilidade principal de classe II (em inglês, major histocompatibility complex [MHC]) e afeta a imunidade adaptativa, embora outros polimorfismos genéticos ou mecanismos epigenéticos induzidos pelo meio ambiente também possam contribuir para a suscetibilidade à doença.
As influências ambientais estudadas mais intensivamente sobre a suscetibilidade à AR incluem tabagismo e outros agentes irritantes e infecções nas vias respiratórias, como, por exemplo, a periodontite. A exposição constante a esses fatores induz inflamação nos tecidos das mucosas e pode disparar respostas imunes aberrantes.
Além disso, o tabagismo e determinados tipos de infecções foram associados à modificação proteica nos tecidos afetados por meio da conversão da arginina em citrulina. Um grande grupo de pacientes com AR é definido pela presença de anticorpos peptídicos anticitrulinosos (em inglês, anti-citrullinated peptide antibodies [ACPAs]) no sangue. Os ACPAs são altamente específicos para AR e podem ser detectados no soro de pacientes em até 10 anos antes do surgimento da doença clínica.
As influências ambientais vão muito além das exposições tóxicas. Alguns estudos recentes envolvem o micro bioma? somatório de todas as comunidades bacteriológicas ecológicas que povoam locais como a pele humana, a cavidade oral, as vias respiratórias, o trato gastrintestinal e o trato geniturinário? como fator ambiental importante com forte influência no desenvolvimentode doenças imunomediadas como a AR.
Algumas evidências dão suporte ao conceito de que as inflamações associadas à AR possivelmente tenham origem nos tecidos das mucosas, principalmente nos brônquios, nos pulmões, nas gengivas e nos intestinos, como resultado de respostas aberrantes ou de respostas imunes desreguladas a patógenos e a modificações pós-translacionais a proteínas em tecidos inflamados ou devido a um desequilíbrio entre microbiotas protetores e pró-inflamatórios.2
O processo não ocorre de forma isolada; ao contrário, exige grupos específicos de fatores pré-determinados, notadamente genes herdados que predispõem para a hiper-reatividade imune.
 
Infecções
Infecções diretas
 
Há poucas evidências sobre o envolvimento de uma única entidade infecciosa no sinóvio como causa de AR. Entretanto, acredita-se que alguns organismos patogênicos específicos contribuam para o início da doença. Por exemplo, partículas que se assemelham a vírus foram isoladas em efusões sinoviais em casos de AR, e alguns pacientes portadores desse tipo de doença apresentam evidências de alguma infecção recente produzida pelo parvovírus B19.
Alguns estudos não mostraram nenhuma correlação entre AR e evidências sorológicas de infecção anterior ou a presença de genes B19 no tecido sinovial, ao passo que outros estudos demonstraram a presença de proteínas do parvovírus B19 no sinóvio de pacientes com AR. O parvovírus B19 pode também infectar fibroblastos sinoviais cultivados e aumentar a invasão no interior da matriz cartilaginosa.
Outros vírus que foram isolados do líquido sinovial incluem o vírus da rubéola e o vírus Epstein-Barr (EBV). A supressão de infecções pelo EBV causadas por linfócitos de pacientes com AR chega a ser afetada, possivelmente porque as células T criam respostas insuficientes com níveis baixos de interferon.
Embora provavelmente não seja o evento inicial da AR, a infecção pelo EBV contribui potencialmente para estimulações imunológicas persistentes agindo como ativador poli clonal de células B, aumentando, por conseguinte, a produção de autoanticorpos.
Os linfócitos de alguns pacientes com AR respondem a uma região da glicoproteína gp110 do EBV que contém a mesma sequência de aminoácidos QKRAA como epítopo de suscetibilidade nas cadeias de HLA-DRß.15 Consequentemente, o mimetismo molecular pode levar a um estado de sub-imunidade em determinados indivíduos infectados pelo EBV.
Outras xenoproteínas, mais notadamente a proteína J do DNA do organismo Escherichia coli, também contêm a sequência QKRAA e poderão contribuir para as respostas contra o complexo de histocompatibilidade principal.
Os retrovírus também podem produzir doenças que se assemelham à AR. A infecção causada pelo vírus linfotrópico sinovial da célula T tipo I (HTLV-I) está associada à artrite crônica, sendo que a transdução in vitro de sinoviócitos com o gene tax do HTLV-I intensifica o processo de crescimento.16 Partículas semelhantes ao retrovírus foram observadas em algumas amostras sinoviais e a expressão das proteínas zinco-dedo, associadas a infecções retrovirais, dão algum suporte a essa hipótese.
 
Infecções Indiretas
 
Infecções nas mucosas como a periodontite poderão levar à imunidade contra proteínas citrulinadas em sítios mucosos. Há uma prevalência e uma gravidade cada vez maiores de periodontite em pacientes com AR, em especial nos casos de doença positiva para ACPAs. A bactéria associada, porphyromonas gingivalis, expressa a peptidilarginina deiminase da P. gingivalis (gPAD), que pode citrulinar o fibrinogênio humano e a a-enolase humana.
Além disso, os anticorpos gerados contra a enolase bacteriana têm potencial para entrar em reação cruzada com a a-enolase citrulinada endogenamente, representando, por conseguinte, um exemplo de mimetismo molecular.
 
Micro bioma
 Nos últimos anos, evidências cada vez maiores indicam que o micro bioma intestinal não apenas é responsável pela formatação do sistema imune inato e adaptativo, mas também pode promover inflamações se houver alguma perturbação no equilíbrio entre diferentes espécies de bactérias (disbiose).
Por exemplo, algumas espécies, como a espécie Bacteroides fragilis, dão suporte a respostas anti-inflamatórias por meio da produção reguladora de células T e de interleucina-10 (IL-10), enquanto que outras espécies são pró-inflamatórias.
Vários modelos animais de artrite são menos graves ou são preservados nas situações em que os camundongos são mantidos em ambientes sem germes, demonstrando que a inflamação possivelmente dependa da presença de um único comensal com residência no intestino. Alguns estudos recentes indicam que há uma disbiose nos microbiotas intestinais de pacientes com AR logo no início da doença, com grande abundância da espécie Prevotella.
Danos nos Ossos e nas Cartilagens
Os osteoclastos são responsáveis pelas erosões ósseas, ao passo que os sinoviócitos semelhantes a fibroblastos são as células primárias que degradam a cartilagem e outras estruturas de apoio das articulações. O ativador do receptor do fator nuclear kB (RANK) e o ligante do RANK (RANKL) têm papéis importantes na ativação de osteoclastos locais e na destruição óssea; outros papéis contribuintes são desempenhados pelo TNF, pelo fator de estimulação de colônias de macrófagos (M-CSF), pela interleucina-l (IL-6) e por outras citocinas que dão suporte à maturação de osteoclastos.
O sistema RANKL/RANK é compensado pela osteoprotegerina (OPG) que é um inibidor natural; as articulações de indivíduos com AR são relativamente deficientes em OPG, sendo que essa deficiência contribui para as erosões nos ossos. Em modelos animais de artrite, a administração de OPG diminui acentuadamente a destruição óssea, mesmo nos casos em que a inflamação não seja afetada.
Os danos cartilaginosos são atribuídos à produção de várias famílias de enzimas, incluindo a protease de serina e as catepsinas, por sinoviócitos que se localizam no revestimento da túnica íntima. As enzimas mais destrutivas são as metaloproteinases (por exemplo, colagenase, estromelisina e gelatinase) e as catepsinas, que podem degradar as proteínas estruturais principais das articulações. Citocinas como a IL-1 e o TNF são indutores potentes da expressão do gene das metaloproteinases.
Embora os inibidores de protease, como os inibidores teciduais da metaloproteinase (TIMPs), sejam expressos pelo revestimento sinovial reumatoide, o equilíbrio entre proteases e inibidores aparentemente favorece as proteases nos casos de AR. Os condrócitos da cartilagem e os neurófilos do líquido sinovial também são fontes de proteases que contribuem para os danos articulares.
A destruição da matriz extracelular pelo sinóvio reumatoide possivelmente seja uma resposta normal ao meio da citocina inflamatória ou o resultado da função sinoviocítica anormal. Os sinoviócitos semelhantes a FLSs da AR apresentam um fenótipo agressivo atípico que se caracteriza pelo crescimento independente da adesão e pela perda de inibição de contato in vitro.
Os FLSs cultivados que forem implantados concomitantemente com explantes de cartilagem em camundongos portadores de doença de imunodeficiência combinada grave invadem a matriz de cartilagem, enquanto que o FLS de osteoartrite e os fibroblastos dérmicos normais não fazem esse tipo de invasão. É interessante observar também que essas células anormais migram para a cartilagem em outras localizações, com reminiscências de tumores metatastáticos.
As mutações somáticas nos genes que codificam as proteínas reguladoras mais importantes, como o gene supressor tumoral TP53, ou as mitocôndrias podem contribuir para o fenótipo agressivo do FLS em casos de AR. Provavelmente, essas anormalidades sejam produzidas pela alta concentração local de oxigênio reativo e nitrogênio na articulação reumatoide.
 
Imunidade Adaptativa
Linfócitos
 
O subgrupo de células T que povoam o sinóvio reumatoide possivelmente forneça algumas indicações sobre a desregulação imune na AR. A maior parte das células T sinoviais têm o fenótipo da célula T helper tipo 1 (Th1),que é marcado pela expressão de receptores de quimiocina como CCR5 e CXCR3.
Essas células regulam a hipersensibilidade tardia e produzem citocinas clássicas de células T como a IL-2 e o interferon. As células T helper tipo 2 (Th2) e as respectivas citocinas (como IL-4 e IL-5) são responsáveis por alergias e doenças atópicas e são acentuadamente reduzidas ou ausentes nas articulações reumatoides.
Um fenótipo interessante das células T envolvido na AR é a célula T helper tipo 17 (Th17) que produz a citocina pró-inflamatória IL-17 e as proteínas relacionadas. Essa linhagem de células influencia a autoimunidade, sobretudo em modelos de camundongos da doença. As células T não diferenciadas poderão ser impulsionadas na direção desse fenótipo por meio da exposição à IL-1, à IL-6 e/ou à IL-23, que estão presentes no sinóvio da AR.
O nível da IL-17 é elevado no soro e no líquido sinovial de pacientes com AR, sendo que os níveis correlacionados com a doença e com a presença de ACPAs, assim como a superexpressão de IL-17 in vivo em modelos murinos de artrite, promovem inflamação nas articulações, destruição de cartilagens e erosão nos ossos. Entretanto, nos casos de AR, os benefícios das abordagens com foco na IL-17 são modestos em comparação com os efeitos demonstrados em testes de psoríase.
As células T reguladoras (Tregs) são células que diferenciam sob a influência do fator de crescimento transformador ß (em inglês, transformating growth factor-ß [TGF-ß]) e podem suprimir a ativação de outras células T no ambiente local.
Aparentemente, a função das Tregs é reduzida nos casos de AR, o que poderá ser parcialmente revertido pelos agentes bloqueadores do fator de necrose tumoral. Ainda não foi definido se a função de Tregs com defeito representa um defeito primário na AR ou se é o resultado do meio das citocinas reumatoides.
As células T sinoviais e o líquido sinovial geralmente são menos responsivos que as células T do sangue periférico. Por exemplo, a proliferação de linfócitos no líquido sinovial, em resposta a mitógenos ou à retirada de antígenos (por exemplo, toxoide tetânico), é significativamente mais baixa que a proliferação de células T no sangue periférico.
A produção in vitro de citocinas (por exemplo, interferon? e IL-2) pelas células T do líquido sinovial também é baixa após a estimulação por mitógenos inespecíficos. O mecanismo das respostas das células T com defeito na AR possivelmente esteja relacionado ao equilíbrio irregular do redox intracelular, que, por sua vez, interfere na transdução de sinal do receptor de células T.
Os antígenos micobacterianos e o gene 60 kDa da proteína de choque térmico são exceções às respostas geralmente baixas das células T observadas nos casos de AR, tendo em vista que a proliferação em resposta a esses antígenos é maior em células de efusões reumatoides do que nas células T do sangue periférico.
Entretanto, as respostas a esses antígenos não são específicas de AR; na realidade, a resposta é ainda mais proeminente em casos de artrite reativa. O comprimento do telômero nas células T reumatoides é menor em comparação com as células T normais, sugerindo que as células T reumatoides foram sequenciadas através de múltiplas divisões ou que tenham apresentado sinais de “envelhecimento” prematuro.
A desregulação imune foi observada nas células T no sangue periférico de pacientes com AR, sobretudo naqueles que também tinham infecção causada pelo EBV. As respostas autoimunes direcionadas para antígenos específicos das articulações podem contribuir para a incidência de sinovite.
Em alguns casos, esse efeito poderá ser intensificado nas situações em que a arginina for convertida em citrulina por meio de PADIs nas articulações. Além do colágeno tipo II, que se localiza na cartilagem hialina, há também envolvimento de outros antígenos articulares. Por exemplo, a imunidade contra células T direcionada contra a proteína cartilaginosa gp39, a proteína de ligação cartilaginosa e os proteoglicanos também foram implicados em casos de AR.
Muitos desses antígenos podem induzir artrite em camundongos ou em ratos nas situações em que esses animais forem imunizados com o antígeno em combinação com adjuvantes. Em alguns casos, as proteínas se tornam mais imunogênicas quando citrulinadas.
Anticorpos peptídicos anticitrulinosos, fatores reumatoides e outros autoanticorpos
Os anticorpos que ligam CPs são importantes para compreender a etiologia e a patogênese de AR. Muitas proteínas são citrulinadas em tecidos sinoviais (incluindo vimentina, fibrinogênio e fibronectina), sendo que a citrulinação ocorre também em modelos animais de artrite. PADIs são as enzimas responsáveis pela modificação pós-translacional da arginina, e determinadas isoformas, como PADI-2 e PADI-4, também são altamente expressas nos tecidos de articulações inflamadas.
Essas descobertas sugerem que a PADI tem contribuição importante no processo de desenvolvimento de AR. Embora os antígenos CP sejam geralmente produzidos em outros sítios de inflamação (como nos pulmões de fumantes), os anticorpos direcionados contra CP são muito mais específicos para AR. As células B que produzem IgC e ACPAs de IgM estão presentes no tecido sinovial reumatoide.
Titulações elevadas de ACPAs também se correlacionam com doença mais agressiva e mais destrutiva. Embora sejam relativamente específicos para AR, os ACPAs poderão ocorrer em outras doenças, incluindo infecções como tuberculose.
Nem todos os indivíduos positivos para ACPAs desenvolvem artrite, sendo que está bastante claro que a mera presença desses autoanticorpos não é suficiente para indução de inflamação sinovial clinicamente aparente. Pode ser necessário um segundo “ataque”, como algum estresse local ou uma infecção articular, que leve à citrulinação local em combinação com aumento na permeabilidade vascular causado por complexos imunes. O meio ambiente poderá aumentar o ingresso de ACPAs, a fixação de complementos e o início de inflamações.
O aumento na formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (em inglês, neutrophil extracellular traps [NETs]) foi observado em doenças inflamatórias, incluindo AR. As NETs são redes fibrosas extracelulares compostas de DNA e de moléculas antimicrobianas, incluindo proteínas citrulinadas, que são liberadas de neutrófilos como mecanismo de defesa inato cuja função é matar patógenos.
A formação de NETs, isto é, NETose, é intensificada pelo soro de pacientes com AR e, em particular, por anticorpos de vimentina anti-citrulinada. As NETs não apenas externalizam epítopos citrulinados que possam perpetuar respostas imunes aberrantes nas articulações, mas aumentam também as respostas inflamatórias por sinoviócitos que se assemelham a fibroblastos. Outros dados recentes sugerem que a produção de ACPAs, particularmente contra a vimentina citrulinada, poderá ativar diretamente osteoclastos e mediar a erosão óssea.
Os fatores reumatoides são imunoglobulinas com especificidade de anticorpos para a região Fc da IgG. Os testes laboratoriais padrões utilizados em diagnósticos clínicos detectam apenas os fatores reumatoides da IgM.
Os resultados desses testes são positivos em 70 a 80% de pacientes com AR clássica, dependendo do método utilizado. Embora os pacientes com AR clássica possam apresentar resultados negativos nos testes, o resultado positivo de alta titulação indica piores prognósticos com um grau maior de danos nas articulações.
Os fatores reumatoides não são testes específicos para AR. Titulações significativas poderão ser encontradas em pacientes com outras doenças imunomediadas (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico [LES], esclerose sistêmica progressiva e dermatomiosite) e em pacientes portadores de distúrbios inflamatórios crônicos não reumáticos e infecções.
Pessoas idosas saudáveis, em particular as mulheres, geralmente apresentam testes positivos. Os fatores reumatoides possivelmente sejam típicos de respostas imunes precoces a muitas proteínas, facilitando a eliminação de antígenos por macrófagos.
O fator reumatoide IgM é o fatordetectado com mais frequência; às vezes, observa-se também a presença do fator reumatoide IgC e, com menos frequência, o fator reumatoide IgA. A presença do fator reumatoide IgC está associada a uma taxa mais elevada de erosões ósseas e de complicações sistêmicas (por exemplo, nódulos, vasculite necrosante).
Os estudos que avaliam as sequências de aminoácidos e de DNA dão algumas dicas sobre a origem dos fatores reumatoides em casos de AR. A maturação dos fatores reumatoides na AR parece ser imune à estimulação antigênica, de acordo com a localização e os tipos de mutações somáticas nos genes da imunoglobulina.
Entretanto, não está absolutamente certo que a IgC propriamente dita age como antígenos ou se outro epítopo relacionado seja o responsável. Os fatores reumatoides podem ser sintetizados por células B e por células plasmáticas que infiltram no sinóvio de pacientes com AR, incluindo alguns pacientes soronegativos.
Outros autoanticorpos também podem ter alguma influência na AR, incluindo os anticorpos direcionados a antígenos específicos de articulações como o gp39, o RA33 e o p205. Os anticorpos contra a glicose-6-fosfato isomerase (GPI), um antígeno amplamente distribuído, podem produzir artrite em camundongos, sendo também detectados em alguns pacientes com AR e em outros casos de artropatias inflamatórias.
A importância das células B na AR foi recentemente confirmada pelo papel dos ACPAs e de outros anticorpos na patogênese da doença. A observação de que a depleção de células B pode resultar em melhora clínica também demonstra a importância das células B na AR. A depleção profunda de células B periféricas é acompanhada por uma redução modesta nos fatores reumatoides e nos ACPAs.
Embora não haja uma correlação próxima entre a produção de autoanticorpos e a atividade da doença, a recorrência de sinovite após o tratamento se correlaciona com o retorno de células B periféricas e com a elevação no nível de autoanticorpos potenciais. Provavelmente, a ausência de correlação seja porque as células de longa vida que produzem autoanticorpos não expressam CD20 e não sofrem depleção.
Estudos recentes de biópsia sinovial envolvendo pacientes com AR que haviam sido tratados com rituximabe mostram que houve depleção de células B no sinóvio, ainda que não tão completamente como no sangue periférico. A produção de autoanticorpos sinoviais e a depleção de células B nem sempre têm alguma correlação com respostas clínicas. Esses dados sugerem que as células B desempenham outras funções, como, por exemplo, apresentação de antígenos nos órgãos linfoides centrais.
 Manifestações clínicas
A AR constitui uma doença inflamatória crônica progressiva, sendo caracterizada por sinovite com envolvimento preferencial de articulações de mãos e punhos, de caráter simétrico e aditivo. As manifestações clínicas da AR podem ter início em qualquer idade, embora sejam observadas com mais frequência na quarta e quinta décadas de vida. A AR pode se manifestar de forma bastante variável, desde manifestações mais brandas, de menor duração, até uma poliartrite progressiva e destrutiva, associada a vasculite e outras manifestações extra-articulares.
As articulações mais frequentemente afetadas são as sinoviais periféricas, como metacarpo e metatarsofalangianas, tornozelos e punhos. No entanto, também pode haver comprometimento de joelhos, ombros, cotovelos e quadris. Articulações como a temporomandibular, as articulações sinoviais da coluna e a laringe são ocasionalmente afetadas, o que pode dificultar o diagnóstico.
Edema, dor e calor local são características das articulações afetadas, que podem ainda apresentar rubor local. Deformações articulares ocasionadas por inflamação persistente, como boutonnière ou em "pescoço de cisne", são características da AR. não tratada
Além dos sintomas articulares, manifestações extra-articulares são observadas em aproximadamente 50% dos pacientes, sendo a síndrome de Sjögren a mais comum. Outra manifestação extra-articular típica da AR é os nódulos reumatoides, que resultam da vasculite de pequenos vasos, e a consequente necrose com proliferação de fibroblastos e histiócitos epiteliais
Complicações cardíacas e infecções estão associadas a altos índices de mortalidade entre os pacientes com AR. A longo prazo, o prognóstico da AR pode ser considerado ruim, pois 80% dos afetados estão incapacitados após 20 anos, e sua expectativa de vida é reduzida em uma proporção de três a 18 anos. Com o advento de novas opções terapêuticas (p. ex., tratamento com biológicos) e o reconhecimento da importância do controle agressivo do processo inflamatório, essa perspectiva tende a melhorar. Prevenir dano articular e conseguir remissão têm se tornado alvos possíveis de serem alcançados. Embora agentes biológicos como os anti-TNF-α tenham demonstrado atuar de maneira positiva na diminuição da aterosclerose, ainda não se demonstrou redução da taxa de mortalidade em AR nos últimos 50 anos.
Diagnóstico da AR
O diagnóstico da AR é feito por meio da associação de dados clínicos, laboratoriais e radiográficos.
Estudos têm evidenciado a importância do tratamento precoce e adequado da AR. Em 2010, o Colégio Americano de Reumatologia (ACR) em conjunto com a Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) publicaram os novos critérios diagnósticos para AR, que são direcionados para o diagnóstico precoce da doença em pacientes que se apresentam com sintomatologia de curta duração.
A população-alvo para esses novos critérios é formada de: (a) pacientes com ao menos uma articulação edemaciada, caracterizada clinicamente como sinovite clínica, e (b) pacientes com sinovite que não pode ser explicada por outra doença, como lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite psoriática ou gota. Se persistirem dúvidas quanto à possibilidade desses diagnósticos, é necessária a consulta com reumatologista.
Quando o resultado da soma dos itens de A a D é igual ou superior a seis, os achados correspondem à AR definida. Embora pacientes com somatório inferior a seis não sejam considerados com AR, os mesmos podem ser retestados e os critérios, completados de maneira cumulativa no decorrer do tempo.
Exames de imagem sofisticados têm contribuído de forma significativa para o diagnóstico precoce da AR. Atualmente, a ressonância magnética (RM) é a técnica de imagem que traz mais benefícios ao diagnóstico da doença, pois evidencia precocemente alterações tanto de tecidos moles quanto de cartilagem e ossos.
A determinação do FR é amplamente utilizada no diagnóstico da AR, porém os resultados devem ser criteriosamente ponderados diante da especificidade limitada do exame. Em contrapartida, os anticorpos anti-CCP possuem elevada especificidade e sensibilidade semelhante ao FR, o que torna a determinação do anti-CCP uma ferramenta de grande utilidade para o diagnóstico da AR.
Fator reumatoide
O FR representa um grupo de autoanticorpos caracterizados pela habilidade de reagir com determinados epítopos da porção fragmento cristalizável (Fc) da IgG e atua ativamente na patogênese da AR, sendo sua presença sugestiva de prognóstico desfavorável. In vivo, o FR pode ser das classes IgA, IgG ou IgM, porém a classe IgM é a que se detecta sorologicamente com maior frequência.
Teoricamente, um estímulo antigênico pode levar ao aparecimento de uma IgG anormal na sinóvia, resultando na produção de FR e no desenvolvimento posterior da doença reumática. Assim, o FR provavelmente não inicia o processo inflamatório na doença reumática, mas atua perpetuando e amplificando esse processo.
O FR é utilizado com frequência para diferenciar AR de outras artrites crônicas, sendo que na AR geralmente é detectado em altos títulos. Sua sensibilidade é de aproximadamente 80% e sua especificidade, 70%, podendo ocorrer na população sadia com prevalência que varia de 1% a 4%.
Outras doenças, como LES, síndrome de Sjögren, hepatite crônica ativa, hanseníase e algumas infecções parasitárias, podem mostrar positividade para esse anticorpo, embora sempre em títulos baixos.
Tanto a existênciado HLA-SE como o tabagismo já foram relacionados com a presença do FR. A positividade para anti-CCP também está associada à positividade para FR, porém não são completamente coincidentes.
Jorgensen et al. demonstraram que a presença de níveis aumentados de FR IgA em pacientes com AR está associada ao desenvolvimento de doença erosiva, bem como a uma maior frequência de síndrome sicca concomitante. Estudos recentes sugerem ainda a associação entre a positividade para o FR IgA e a presença de anticorpos anti-CCP e títulos de FR IgM superiores a 50 UI/ml.
Usualmente, o FR pode ser investigado no laboratório clínico por técnica de aglutinação em látex, que constitui um método de menor custo. Laboratórios de maior porte vêm empregando a turbidimetria e/ou nefelometria, considerando a vantagem da automação e maior rapidez na liberação dos resultados. Nas situações em que se visa diferenciar o FR das classes IgA, IgG ou IgM são empregados testes imunoenzimáticos (ELISA), no entanto, estes ainda não se encontram amplamente disponíveis aos laboratórios de rotina em nosso meio. A variação na faixa de sensibilidade e especificidade dos métodos citados requer criteriosa interpretação do clínico, em associação aos dados do anti-CCP e dos sintomas do paciente.
Anticorpo anti-CCP
A busca por marcadores diagnósticos e prognósticos da AR tem sido objeto de inúmeros estudos. A citrulinização consiste na modificação pós-traducional de determinada proteína, na qual um resíduo de arginina é convertido em citrulina. Esse processo é catalisado pela enzima peptidil arginina deiminase (PAD) e neutraliza o caráter fortemente básico da arginina. Os anticorpos anti-CCP são produzidos localmente na membrana sinovial inflamada e no líquido sinovial de pacientes com AR e são capazes de reagir com diversos peptídios citrulinados.
Apesar de ser detectado ocasionalmente em pacientes sem AR os testes imunoenzimáticos recentemente desenvolvidos para quantificação de anticorpos anti-CCP têm demonstrado sensibilidade de 67% e especificidade de 95% para AR. Estes constituem o teste de escolha na detecção do anti-CCP, sendo que já estão disponíveis ensaios de segunda (anti-CCP2) e terceira gerações (anti-CCP3).
Inúmeros estudos têm demonstrado que o aparecimento de autoanticorpos no soro de pacientes com AR pode preceder em anos os sintomas clínicos da doença. A determinação dos anticorpos anti-CCP também parece ser útil no diagnóstico precoce da AR, principalmente em grupos de risco, como familiares de pacientes.
Uma vez que os autoanticorpos podem ser detectados em fases precoces da AR, sua utilidade diagnóstica e prognóstica é notável, sendo considerados marcadores de pior prognóstico para a afecção. O anticorpo anti-CCP também pode ser detectado nos pacientes FR negativo.
A AR apresenta padrões de evolução distintos com diversos graus de incapacitação funcional e alterações extra-articulares que geram importante impacto social e econômico. Dessa forma, marcadores prognósticos possuem significativa importância para a identificação precoce de pacientes com formas mais grave da doença, o que possibilita a implantação racional do tratamento mais agressivo. Também são de muita utilidade por pouparem pacientes com formas mais brandas de possíveis efeitos tóxicos decorrentes de um tratamento mais agressivo. Medidas dessa natureza contribuem de forma significativa para a redução dos custos relacionados com a doença, tanto para o paciente como para a sociedade.
Tratamento da AR
No passado, acreditava-se que a AR fosse uma doença de caráter benigno e bom prognóstico. As terapias eram de baixo custo e visavam apenas ao controle dos sintomas, aguardando-se a regressão da doença. Entretanto, nas últimas décadas, a AR foi caracterizada como uma doença agressiva e associada ao aumento da morbidade e mortalidade dos pacientes. Diante desses fatos, a abordagem terapêutica da AR mudou radicalmente.
Atualmente, o tratamento da AR consiste na adoção de diversas medidas, que incluem a educação do paciente e terapias psico-ocupacionais e medicamentosas. Assim como em outras DAIs, o tratamento da AR inclui drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e glicocorticoides (CGs) em baixa dosagem ou intra-articular, drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD) e agentes imunobiológicos, cuja escolha é sempre com base no balanço entre eficácia e segurança.
Já se encontram bem estabelecidos os benefícios decorrentes da implantação precoce do tratamento para a AR, que deve ser conduzido de forma agressiva, visando à remissão do processo inflamatório. Porém, ainda persistem diversas dúvidas e controvérsias sobre a terapia de escolha e o uso de agentes biológicos.
A avaliação da atividade da doença deve ser feita periodicamente até que o paciente entre em remissão da doença. Sugere-se a repetição de exames radiográficos de mãos, punhos e pés a cada ano para acompanhamento evolutivo das erosões ósseas.
 
Discussão e conclusão
A AR é uma doença autoimune e debilitante, cuja etiologia exata ainda permanece desconhecida. O caráter agressivo da AR ressalta a importância de seu reconhecimento precoce, o que aumenta significativamente as perspectivas de melhora clínica e remissão.
A dificuldade em estabelecer um diagnóstico precoce com base nas manifestações clínicas da doença ressalta o valor da caracterização dos autoanticorpos como marcadores precoces e de prognóstico de DAIs como a AR. Esses autoanticorpos são atualmente considerados ferramentas de valor relevante tanto na prática clínica como na triagem de populações de risco.
Apesar de seu caráter crônico, o curso da AR pode ser modificado por meio do uso adequado de drogas antirreumáticas. O tratamento da AR é tido atualmente como um processo contínuo e complexo que requer o acompanhamento periódico do paciente, com avaliação do índice de atividade da doença, investigação de manifestações extra-articulares, monitoramento de efeitos colaterais e avaliação da capacidade funcional do paciente. Infelizmente, os benefícios decorrentes do tratamento são frequentemente acompanhados por efeitos adversos acentuados, o que constitui um dos maiores desafios relacionados com a AR.
Não obstante o relevante progresso registrado nos últimos anos, ainda persistem muitas dúvidas e dificuldades no manejo correto da doença, e indivíduos com AR ainda morrem precocemente devido às comorbidades associadas a ela.
Referências
1. ALAMANOS, Y.; VOULGARI, P. V.; DROSOS, A. A. Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis, based on the 1987 American College of Rheumatology criteria: a systematic review. Semin Arthritis Rheum, v. 36, p. 182-8, 2006.         [ Links ]
2. Albani, S.; Carson, D.A. Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Koopman, W. J. Arthritis and allied conditions. A textbook of rheumatology. 13. ed., Baltimore: Williams & Wilkins, 1997, p. 979-92.         [ Links ]
3. ALESSANDRI, C. et al. The role of anti-cyclic cytrullinate antibodies testing in rheumatoid arthritis. Clinic Rev Allerg Immunol, v. 34, p. 45-9, 2008.         [ Links ]
4. ALETAHA, D. et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria. Arthritis Rheum, v. 62, n. 9, p. 2569-81, 2010.         [ Links ]
5. ANNE, C. Th17 cells in inflammatory conditions. Rev Diabetic Stud, v. 3, p. 72-5, 2006.         [ Links ]
6. ARBUCKLE, M. R. et al. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med, v. 349, p. 1526-33, 2003.         [ Links ]
7. ARNETT, F. C. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, v. 31, p. 315-24, 1988.         [ Links ]
8. BALSA, A. et al. Influence of HLA DRB1 alleles in the susceptibility of rheumatoid arthritis and the regulation of antibodies against citrullinated proteins and rheumatoid factor. Arthritis Res Ther, v. 12, n. 2, p. R62, 2010.         [ Links ]
9. BUCKLEY, C. D. Science, medicine, and the future: treatment of rheumatoid arthritis. BMJ, v. 315, p.236-8, 1997.         [ Links ]
10. BUREK, C. L.; ROSE, N. R. Autoantibodies. In: COLVIN, R. B.; BHAN, A. K.; McMLUSKEY, R. T. Diagnostic immunopathology. 2. ed. New York: Raven Press, 1995. p. 207-30.         [ Links ]
11. CAPPUZZO, K. A. Diagnosis and treatment of early active rheumatoid arthritis. Consult Pharm, v. 23, n. 12, p. 956-61, 2008.         [ Links ]
12. CLAVEL, C. et al. Induction of macrophage secretion of TNFα through Fcγ receptor IIa engagement by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies to citrullinated proteins complexed with fibrinogen. Arthritis Rheum, v. 58, n. 3, p. 678-88, 2008.         [ Links ]
13. CONSTANTINESCU, F. et al. Racial disparities in treatment preferences for rheumatoid arthritis. Med Care, v. 47, n. 3, p. 350-5, 2009.         [ Links ]
14. CRISCIONE, L. G.; St. CLAIR, E. W. Tumor necrosis factoralfa antagonists for the treatment of rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol, v.14, p. 204-11, 2002.         [ Links ]
15. DE PABLO, P. et al. Periodontitis in systemic rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol, v. 5, n. 4, p. 218-24, 2009.         [ Links ]
16. EGSMOSE, C. et al. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5-year followup of a prospective double blind placebo controlled study. J Rheumatol, v. 22, p. 2208-13, 1995.         [ Links ]
17. EMERY, P. Treatment of rheumatoid arthritis. BMJ, v. 332, n. 7534, p. 152-5, 2006.         [ Links ]
18. FABIEN, N. et al. Prevalence of autoantibodies to cyclic citrullinated peptide in patients with rheumatic diseases other than rheumatoid arthritis: a French multicenter study. Clin Rev Allergy Immunol, v. 34, n. 1, p. 40-4, 2008.         [ Links ]
19. FELDMANN, M.; BRENNAN, F. M. Rheumatoid arthritis. Cell, v. 85, p. 307-10, 1996.         [ Links ]
20. FELSON, D. T. Comparing the prevalence of rheumatic diseases in China with the rest of the world. Arthritis Res Ther, v. 10, n. 1, p. 106, 2008.         [ Links ]
21. Ferucci, E. D.; Templin, D. W.; Lanier, A. P. Rheumatoid arthritis in American Indians and Alaska natives: a review of the literature. Semin Arthritis Rheum, v. 34, n. 4, p. 662-7, 2005.         [ Links ]
22. FIKE, D. J. Non-organ-specific autoimmune disease. In: SHEEHAN, C. Clin Immunol. 2. ed. Philadelphia: Lippincott, 1997. p. 283-96.         [ Links ]
23. FIRESTEIN, G. S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature, v. 5, n. 423, p. 356-61, 2003.         [ Links ]
24. GLEISSNER, C. et al. The role of risk factors for periodontal disease in patients with rheumatoid arthritis. Eur J Med Res, v. 3, n. 8, p. 387-92, 1998.         [ Links ]
25. GOELDNER, I. et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in rheumatoid arthritis patients and relatives from Brazil. Rheumatology (Oxford), v. 49, n. 8, p. 1590-3, 2010.         [ Links ]
26. Goodson, N. J.; Farragher, T. M.; Symmons, D. P. Rheumatoid factor, smoking, and disease severity: associations with mortality in rheumatoid arthritis. J Rheumatol, v. 35, n. 6, p. 945-9, 2008.         [ Links ]
27. GRANT, S. F. et al. The inheritance of rheumatoid arthritis in Iceland. Arthritis Rheum, v. 44, n. 10, p. 2247-54, 2001.         [ Links ]
28. HABASH-BSEISO, D. E. et al. Serologic testing in connective tissue diseases. Clin Med Res, v. 3, n. 3, p. 190-3, 2005.         [ Links ]
29. HARNEY, S.; WORDSWORTH, B. P. Genetic epidemiology of rheumatoid arthritis. Tissue Antigens, v. 60, n. 6, p. 465-73, 2002.         [ Links ]
30. HARTY, L. C.; VEALE, D.J. Irish smokers with rheumatoid arthritis suffer more than their nonsmoking counterparts. J Rheumatol, v. 37, n. 5, p. 1062, 2010.         [ Links ]
31. HELLMANN, D. B.; STONE, J. H. Arthritis & musculoskeletal disorders. In: TIERNEY, L. M. et al. Curr Med Diag Treat. 43. ed. New York: McGraw-Hill, 2004. p. 797-825.         [ Links ]
32. INBODEM, J. B. The immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Annu Rev Pathol Mech Dis, v. 4, p. 4 17-34, 2009.         [ Links ]
33. IOAN-FACSINAY, A. et al. Marked differences in fine specificity and isotype usage of the anti-citrullinated protein antibody in health and disease. Arthritis Rheum, v. 58, p. 3000-8, 2008.         [ Links ]
34. JASKOWSKI, T. D. et al. Relationship between rheumatoid factor isotypes and IgG anti cyclic citrulinated peptide antibodies. J Rheumatol, v. 37, n. 8, p. 1582-8, 2010.         [ Links ]
35. Jorgensen, C. et al. IgA isotype rheumatoid factor in rheumatoid arthritis: clinical implications. Clin Exp Rheumatol, v. 14, n. 3, p. 301-4, 1996.         [ Links ]
36. KINLOCH, A. et al. Synovial fluid is a site of citrullination of autoantigens in inflammatory arthritis. Arthritis Rheum, v. 58, n. 8, p. 2287-95, 2008.         [ Links ]
37. KLARESKOG, L. et al. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum, v. 54, n. 1, p. 38-46, 2006.         [ Links ]
38. KLARESKOG, L.; WEDREN, S.; ALFREDSSON, L. On the origins of complex immune-mediated disease: the example of rheumatoid arthritis. J Mol Med, v. 87, n. 4, p. 357-62, 2009.         [ Links ]
39. KOUMANTAKI, Y. et al. Family history as a risk factor for rheumatoid arthritis: a case-control study. J Rheumatol, v. 24, n. 8, p. 1522-6, 1997.         [ Links ]
40. KWOH, C. K. et al. Age, sex, and the familial risk of rheumatoid arthritis. Am J Epidemiol, v. 144, n. 1, p. 15-24, 1996.         [ Links ]
41. LEE, D. M.; WEINBLATT, M. E. Rheumatoid arthritis. Lancet, v. 358, p. 903-11, 2001.         [ Links ]
42. Lundkvist, J.; Kastang , F.; Kobelt , G. The burden of rheumatoid arthritis and access to treatment: health burden and costs. Eur J Health Econ, v. 8, suppl. 2, p. S49-60, 2008.         [ Links ]
43. LUNDSTRÖM, E. et al. Gene-environment interaction between the DRB1 shared epitope and smoking in the risk of anti-citrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, v. 60, n. 6, p. 1597-603, 2009.         [ Links ]
44. MacGREGOR, A. J. et al. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins. Arthritis Rheum, v. 43, p. 30-7,
45.          Lefevre S, Knedla A, Tennie C, et al. Synovial fibroblasts spread rheumatoid arthritis to unaffected joints. Nat Med 2009;15:1414–20.  
46.          Tak PP, Zvaifler NJ, Green DR, Firestein GS. Rheumatoid arthritis and p53: how oxidative stress might alter the course of inflammatory diseases. Immunol Today 2000;21:78–82.  
47.          Aggarwal A, Agarwal S, Misra R. Chemokine and chemokine receptor analysis reveals elevated interferon-inducible protein-10 (IP)-10/CXCL10 levels and increased number of CCR5+ and CXCR3+ CD4 T cells in synovial fluid of patients with enthesitis-related arthritis (ERA). Clin Exp Immunol 2007;148:515–9.  
48.          Miossec P, Korn T, Kuchroo VK. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N Engl J Med 2009;361:888–98.  
49.          van den Berg WB, Miossec P. IL-17 as a future therapeutic target for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2009;5:549–53.  
50.          Ehrenstein MR, Evans JG, Singh A, et al. Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNFalpha therapy. J Exp Med 2004;200:277–85.  
51.          Warrington KJ, Takemura S, Goronzy JJ, Weyand CM. CD4+,CD28- T cells in rheumatoid arthritis patients combine features of the innate and adaptive immune systems. Arthritis Rheum 2001;44:13–20.  
52.          Gringhuis SI, Leow A, Papendrecht-Van Der Voort EA, et al. Displacement of linker for activation of T cells from the plasma membrane due to redox balance alterations results in hyporesponsiveness of synovial fluid T lymphocytes in rheumatoid arthritis. J Immunol 2000;164:2170–9.  
53.          Vossenaar ER, Nijenhuis S, Helsen MM, et al. Citrullination of synovial proteins in murine models of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2489–500.  
54.          Linn-Rasker SP, van der Helm-van Mil AH, van Gaalen FA, etal. Smoking is a risk factor for anti-CCP antibodies only in rheumatoid arthritis patients who carry HLA-DRB1 shared epitope alleles. Ann Rheum Dis 2006;65:366–71.  
55.          Kuhn KA, Kulik L, Tomooka B, et al. Antibodies against citrullinated proteins enhance tissue injury in experimental autoimmune arthritis. J Clin Invest 2006;116:961–73.  
56.          Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, et al. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med 2013;5:178ra40.
57.          Harre U, Georgess D, Bang H, et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest 2012;122:1791–802.  
58.          Ermel RW, Kenny TP, Chen PP, Robbins DL. Molecular analysis of rheumatoid factors derived from rheumatoid synovium suggests an antigen-driven response in inflamed joints. Arthritis Rheum 1993;36:380–8.  
59.          Benoist C, Mathis D. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T cell epitope mimicry? Nat Immunol 2001;2:797–801.  
60.          Kavanaugh A, Rosengren S, Lee SJ, et al. Assessment of Rituximab’s Immunomodulatory Synovial Effects (ARISE trial). 1: clinical and synovial biomarker results. Ann Rheum Dis 2008;67:402–8.  
61.          Monach PA, Hueber W, Kessler B, et al. A broad screen for targets of immune complexes decorating arthritic joints highlights deposition of nucleosomes in rheumatoid arthritis. Proc Natl Aca
2