Farmacodinâmica e Farmacocinética

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Farmacodinâmica
· Farmacodinâmica
*** É o que o fármaco faz com o organismo dividido em: Local de ação, mecanismo de ação e efeitos farmacológicos
· Farmacocinética
*** É o que o organismo faz com o fármaco dividido em quatro fases: Absorção, distribuição metabolismo e excreção
· Farmacocinética: É a medida e a interpretação formal de alterações temporais nas concentrações de um fármaco em uma ou mais regiões do organismo em relação à dose administrada 
Determina o início, a intensidade e a duração da ação do fármaco
· Farmacodinâmica: Estudo dos efeitos celulares (ex. broncodilatador), bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação (onde age e como age), envolvendo a chegada do fármaco no seu local de ação, a ligação dele com seu alvo para obter um efeito farmacológico mensurável 
Fármaco + Receptor ↔ Complexo Farmacorreceptor ↔ Efeito
· Receptor ou alvo farmacológico
· Macromolécula com o qual o fármaco interage para induzir uma resposta celular
· Localizam-se na superfície ou em compartimentos intracelulares
*** Fármacos alteram a velocidade ou magnitude de uma resposta celular intrínseca
· As proteínas constituem o grupo mais importante de alvos farmacológicos
· Alvos farmacológicos mais importantes:É possível alguns fármacos terem efeitos sem ser mediados por receptor, é o caso dos antiácidos (a base de hidróxido de alumínio que neutraliza os íons de hidrogênio no estômago), manitol (diurético que altera a osmolaridade) e redutores de colesterol (colestiramina que no fígado se liga diretamente à molécula para diminuir a absorção)
· Receptores (reconhecem sinais ou reguladores endógenos)
· Canais iônicos
· Enzimas metabólicas
· Transportadores
· Curva Dose-Resposta
*** Dose: quantidade aplicada no animal / pessoa
*** Concentração: quantidade que chegou no receptor alvo
· A curva dose-resposta nos mostra que sempre existe uma dose máxima a ser utilizada de acordo com o efeito máximo atingido (platô), excedendo esse limite o máximos que vai se conseguir é uma toxicidade
· Teoria da Ocupação – Clarck (1920)
· O efeito de um fármaco é diretamente proporcional à fração de receptores ocupados
*** Porque alguns fármacos não produzem efeitos máximos, mesmo ocupando todos os receptores disponíveis?· Para produzir efeito, o fármaco precisa de duas características:
· Afinidade – capacidade de se ligar
· Eficácia intrínseca – Capacidade de ativar
1) Fármaco se liga ao receptor de sua afinidade
2) Forma o complexo Farmacorreceptor
3) Ocorre uma ativação intrínseca após essa ligação e o receptor muda a sua conformação
4) A resposta ocorre só após o receptor mudar a sua conformação
*** Em estado de repouso contém uma forma diferente da forma ativada, somente a forma ativada desencadeia a resposta· Definições:
· Afinidade: Força de interação reversível entre o fármaco e seu receptor
· Eficácia intrínseca: Capacidade do fármaco de se ligar ao receptor, ativa-lo e desencadear uma resposta
· Seletividade: Quantidade de alvos e afinidade por estes alvos (quanto mais receptores alvos do fármaco em diferentes tecidos, menor a seletividade deste)
	Eficácia
	Potência
	  
	  
	Intensidade do efeito produzido pelo fármaco
	CE50 = Concentração (quantidade de fármaco inserida) em 50% de eficácia – CE50 determina qual fármaco é mais potente visto que utiliza menos miligramagem para atingir 50% de eficácia, uma vez que as eficácias são semelhantes
 *** Quanto menor for a dose e maior a potência melhor para o paciente pois reduz os eventos adversos causados pelo excesso de fármaco
· Eficácia está relacionada com a capacidade do fármaco se ligar (afinidade e induzir a mudança de forma ativa do receptor – Ex. Morfina acaba é mais eficaz pois têm uma capacidade maior de manter os receptores ativos)
· Potência ésta relacionada a questão da afinidade (ex. Buprenorfina tem uma alta afinidade pelos receptores)
*** Comparando os dados do gráfico é possível observar que a Buprenorfina nunca chegará na mesma intensidade de analgesia que a Morfina
*** Comparando a potência (concentração em 50% da resposta máxima do fármaco) a Buprenorfina atinge 50% do seu efeito com uma dose menor que a Morfina
*** Logo podemos verificar que a Buprenorfina é mais potente porém menos eficaz
Potência e eficácia não estão intrinsecamente relacionadas – um fármaco pode ser extremamente potente, mas ter pouca eficácia
· Classificação dos fármacos
1) Agonista – fármacos que se ligam nos receptores simulando “neurotransmissores”
2) Antagonista – fármaco ocupa fisicamente o receptor, mas não gera resposta alguma, impedindo que o ligante endógeno se ligue
1) Agonista
· Fármacos que se ligam aos receptores e simulam os efeitos dos sinalizadores endógenos (moléculas produzidas pelo corpo) 
	Ligante Endógeno
	Resposta Biológica
	Agonista 
(Ligante Exógeno)
	Noradrenalina
	Aumento da FC
	Dobutamina
	Endorfina
	Analgesia
	Morfina
*** Quando a Dobutamina se liga no mesmo receptor da Noradrenalina (β1 no coração), exerce o mesmo efeito o de aumentar a frequência cardíaca, assim como a Morfina se liga nos receptores (receptor do tipo Mi) da Endorfina e produz analgesia
· Tipos de Agonista
· Agonista pleno – fármaco capaz de produzir o maior nível de resposta possível igual ao sinalizador endógeno, pois mantém o maior número de receptores ativos
· Agonista parcial – fármaco consegue produzir uma resposta pois está estabilizando receptores na conformação ativa, porém não todos, algumas conformações inativas estão presentes reduzindo a eficácia do mesmo
· Composto inativo – composto utilizado para base de comparação nas demais composições
· Agonista inverso – fármaco que apenas se liga ao receptor e ativa uma resposta contrária, ou seja, mantém o receptor na forma inativa (quando a lógica seria ele se ligar e ativar o receptor, logo ele gera uma resposta mas ela é contrária ao intuito da ação), ou ainda inativa o receptor que sempre está ativo *** Antagonista não exerce efeito na ausência do agonista, já o agonista inverso exerce um efeito na ausência do agonista.
b) Agonista parcial
· Se liga aos receptores e estabiliza-os em conformações ativas e inativas
· Exibem resposta parcial, pois possuem menor resposta intrínseca
*** Ex: Buprenorfina
a) Agonista total ou pleno
· Se liga aos receptores e estabiliza-os em conformações ativas 
· Capaz de exibir uma resposta máxima, possui alta eficácia intrínseca
*** Ex: Nafazolina
c) Agonista inverso
· Se liga aos receptores, estabilizando-os em conformações inativas
· Inativa os receptores que são constitutivamente ativos
*** Anti-histamínico se liga ao receptor e gera uma resposta contrária ao intuito, ou seja, se liga e força o receptor a se inativar
	Classe Agonista
	Ação
	Agonista Pleno
	Ativa o receptor com eficácia máxima
	Agonista Parcial
	Ativa o receptor, mas não com eficácia máxima
	Agonista Inverso
	Inativa o receptor constitutivamente ativo ou que gera uma resposta negativa
2) Antagonista
· Fármacos que reduzem ou bloqueiam a ação de um agonista (endógeno ou exógeno) pois se ligam ao receptor
· Possuem afinidade, mas não apresentam eficácia intrínseca
*** Não exerce efeito na ausência do agonista (antagonista) 
· Tipos de Antagonistas
	Antagonismo
	Envolve Receptor
	Não Envolve Receptor
	Ligação com Sítio Ativo: se liga ao mesmo sítio do agonista e produz uma resposta
	Ligação Alostérica: se liga em um local diferente do agonista e promove uma ação ou de potencialização (modulador alostérico potencializador) ou de inibição (modulador alostérico antagonista)
	Químico: quando um fármaco se liga no outro inativando 
	Funcional: quando o efeito de um fármaco inibe o efeito de outro fármaco
	Competitivo: é possível reverter dependendo das concentrações de agonismo e atingir a mesma eficácia
	
	Farmacocinético: quando o fármaco afeta os efeitos de absorção, metabolismo e excreção
	
	Não Competitivo: não é possível reverter com adição de agonista, o que diminui a eficácia do agonista
	
	
	
a) Antagonista Competitivo
· Se liga no mesmo sítio de ligaçãodo agonista
· O antagonista diminui a potência do agonista, uma vez acrescentado o antagonista é necessária uma concentração maior de agonista para que haja o mesmo efeito (justificando o deslocamento da curva dose-efeito para a direita)
*** Somente o antagonista não manifesta resposta alguma
Ex: Propanalol (compete pelo receptor β1 adrenérgico da noradrenalina), bloqueadores neuromusculares (compete por receptores nicotínicos com acetilcolina)
· Ligação reversível ao sítio ativo do receptor
· Altas concentrações do agonista podem superar esse tipo de antagonismo
· Redução da potência do agonista
*** Ao acrescentar antagonista, foi necessário aumentar a dose de agonista para que se obtenha o mesmo efeito
b) Antagonista não competitivo (irreversível)
· Se liga no mesmo sítio de ligação do agonista
· O antagonista diminui a potência do agonista apenas, não é possível reverter sua ação, logo o agonista apenas fica diminuído (quanto mais antagonista for colocado, menor será o efeito do agonista)
*** Somente o antagonista não manifesta resposta alguma
Ex: Ácido acetilsalicílico – antiagregante plaquetário, realiza uma acetilação na ciclooxigenase nas plaquetas, uma vez que plaquetas não contém núcleo, para que esse acetilsalicílico saia do organismo é necessário esperar a renovação das plaquetas, ou seja o efeito deste antagonista dura por volta de 10 dias (tempo de renovação das plaquetas)
· Dissociação lenta ou ligação irreversível ao receptor
· Altas concentrações de agonista não podem superar esse tipo de antagonismo
· Redução da eficácia do agonista
*** São irreversíveis pois ou contém bastante afinidade e se dissociam muito lentamente, ou uma ligação forte do tipo covalente, não adiantando mais aumentar a concentração, pois os receptores não estão mais disponíveis e o agonista só consegue ocupar os receptores livres, logo o efeito vai depender da concentração do antagonista, quanto mais antagonista menos agonistas, diminuindo a eficácia
c) Modulação Alostérica
*** Sítio de ligação é diferente do agonista, porém consegue alterar a conformação do receptor à medida que o agonista se liga juntamente com o modulador alostérico e obter uma resposta potencializando (chamado de modulador alostérico potencializador) ou inibindo (chamado de modulador alostérico antagonista) a ação do agonista
· Promovem alterações na conformação do receptor
· Inibem ou potencializam o efeito do agonista
*** Ex: Benzodiazepínicos: potencializam o efeito (e Picrotoxina: inibição do efeito
d) Antagonismo Químico
· Se liga fortemente com o agonista, inibindo seu efeito
***Ex: Protamina com Heparina, onde a Protamina se liga na Heparina inativando a mesma
e) Antagonismo Funcional (ou Fisiológico)
· Atuação em receptores diferentes, produção de efeitos fisiológicos opostos (o efeito de um fármaco acaba inibindo o efeito do outro fármaco)
· Inibição indireta dos efeitos do agonista
***Ex: AINEs e anti-hipertensivos (o anti-hipertensivo está atuando no sistema Renina Angiotensina Aldosterona para causar uma vasodilatação nas arteríolas renais e pelo fato do AINEs inibir prostaglandina, causando vasoconstrição nos rins, interferindo assim na pressão arterial e realizando o efeito antagonista do anti-hipertensivo), insulina e corticoides (corticóide libera cortisol que aumenta a concentração plasmática de glicose, sendo que a insulina reduz e acaba sendo inibida pelo corticóide)
f) Antagonismo Farmacocinético
· Um fármaco que afeta a absorção, o metabolismo ou a eliminação de outro
*** Ex: Anticonvulsivantes (indutor CYP3A4) e Cetoconazol
· Janela terapêutica e Índice terapêutico 
1) Janela terapêutica ou margem de segurança: faixa das doses localizadas entre a dose terapêutica mínima e a dose tóxica mínima
Faixa de doses que produz eficácia terapêutica com o mínimo de efeitos tóxicos
· Início do Efeito: quantidade mínima de concentração para que manifeste um efeito
· Pico do efeito: quantidade máxima de concentração para que manifeste um efeito
· Duração da ação: perdura enquanto obtém-se o nível de concentração mínima, por isso antes de decair é administrada outra dose, mantendo assim o efeito contínuo
· Exemplos de fármacos que possuem janela terapêutica estreita
· Lítio
· Valproato
· Gentamicina
· Teofilina
· Digoxina 
2) Índice terapêutico 
· Quantificação da margem de segurança
· Correlaciona a dose de um fármaco necessária à produção de um efeito desejado com aquela que produz um efeito indesejado
· Dessensibilização, Tolerância, Refratariedade e Resistência
1) Dessensibilização / Taquifilaxia
· Diminuição rápida da responsividade ao fármaco
*** Pode ocorrer em questão de dias, por exemplo um receptor ficar inacessível para que haja a formação do complexo Farmacorreceptor ou até mesmo diminuição na quantidade de receptores naquele tecido
2) Tolerância 
· Diminuição gradual da responsividade ao fármaco
*** Envolve um tratamento mais continuado
3) Refratariedade (paciente)
· Perda da eficácia
*** Quando não está mais respondendo ao esperado para aquela dose	
4) Resistência (alvo)
· Perda de eficácia dos antineoplásicos e antimicrobianos
*** Algo que está ocorrendo no alvo, mecanismos que fazem com que a eficácia desse fármaco fiquem diminuídas