Trabalho de CHG

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
FACULDADE DE MEDICINA
APOPTOSE
BRUNO NASCIMENTO
IVAN DEBEUS
MARIHANA BATISTA
PEDRO HENRIQUE
YANE ANDRADE
PROFESSORA ELIZETE RIZZO BAZZOLI
Introdução:
A morte celular nem sempre é um processo inerte. O conceito de morte celular programada foi proposto pela primeira vez em 1964. Há vários tipos de morte celular programada: autofagia, necrose, senescência e apoptose. Esta última foi nomeada em 1972 por Kerr, Wylie e Currie.
A apoptose é um processo essencial, pois é atua na eliminação de células supérfluas, com mutações e diferenciadas de forma errada. Ela ocorre na embriogênese, na metamorfose de insetos holometábolos e hematopoiese, além da homeostase dos tecidos, sem causar danos, pois os fragmentos são fagocitados por macrófagos.
A apoptose ocorre em reposta a estímulos como ligação de moléculas a receptores de membrana, agentes quimioterápicos, radiação ionizante, danos irreparáveis no DNA, choque térmico e baixa quantidade de nutrientes. Assim que o sinal é captado e o processo se inicia, a célula se transforma, ocorre o estrangulamento da membrana sem ruptura, a agregação da cromatina a membrana celular. As organelas só sofrem desintegração ao final do processo.
 
Mecanismo de ação:
A apoptose é induzida por uma cascata de eventos moleculares que podem iniciar-se em diversos pontos, mas todas terminam com a ativação das caspases. O processo da apoptose pode ser dividido numa fase de iniciação, onde as caspases se tornam catalíticamente ativas, e numa fase de execução, onde estas enzimas atuam de forma a causarem a morte celular. O inicio da apoptose encontra-se principalmente associado a duas vias de ativação: via extrínseca e via intrínseca. Ambas as vias convergem para um mesmo fim, a ativação das caspases.
 	A via Intrínseca ou Mitocondrial ocorre quando da retirada de fatores de crescimento ou de hormônios, ou quando acontece lesão ao DNA por radiação, toxinas ou radicais livres. Os diferentes sinais indutores de apoptose são detectados pela mitocôndria, fazendo com que ocorra um desacoplamento da cadeia respiratória e consequente liberação de citocromo c e proteínas ativadoras da apoptose para o citosol. Quando no citosol, o citocromo c forma um complexo com a APAF-1 (fator de ativação de protease associada a apoptose) e a caspase-9 (precursora da caspase efetiva), o chamado apoptossomo, que promove a clivagem da pró-caspase-9, liberando a caspase-9, ativa. Uma vez ativada, a caspase-9 ativa a caspase-3 (caspase efetiva) que vai ocasionar a apoptose.
 	A via extrínseca é desencadeada pela ligação de ligantes específicos a um grupo de receptores de membrana chamados “receptores de morte”, como o fator de necrose tumoral (RTNF), RTNF-1, Fas (CD95), e outros. Esta ligação é capaz de ativar a cascata das caspases. Com o reconhecimento dos ligantes, ocorre a ativação dos receptores de morte específicos. A sinalização a seguir é mediada pela porção citoplasmática desses receptores que contém uma sequência de 65 aminoácidos chamada "domínio de morte" sendo, por isso, chamados de "receptores de morte celular". Quando os receptores de morte celular reconhecem um ligante específico, os seus domínios de morte interagem com moléculas que têm a capacidade de recrutarem a caspase-8 (precursora da caspase efetiva) que irá ativar a caspase-3 (caspase efetiva), executando a morte por apoptose.
 Aplicação clínica:
Exemplos de apoptose causadas por estímulos fisiológicos
Em tecidos com multiplicação celular rápida:
Este é o caso do epitélio que reveste a pele. As células basais multiplicam-se constantemente com o objetivo de substituir as células envelhecidas que estão nos extratos apicais do tecido. As células mais velhas, por sua vez, sofrem apoptose para que o número de células no tecido continue constante.
Apoptose estimulada pelo linfócito T citotóxico:
Nestes casos a apoptose ocorre quando uma célula do organismo é infectada por um vírus e passa a apresentar antígenos deste vírus em sua membrana (via complexo de histocompatibilidade tipo 1, ou MHC-1). As células T citotóxicas reconhecerão este antígeno e induzirão a apoptose na célula infectada. Este processo é muito importante na eliminação de um vírus do organismo e também na geração de sintomas em várias patologias.
No controle da população de células de defesa:
Após uma resposta imunológica do indivíduo a um agente biológico, é preciso que haja eliminação da superpopulação de leucócitos que foram usados na defesa do organismo. Tal superpopulação de leucócitos é eliminada, pois essas células tornaram-se supérfluas e podem ser prejudiciais ao organismo devido a grande quantidade de enzimas digestivas que possuem.
Nas glândulas mamárias em cada ciclo menstrual e no período pós-lactação: 
O aumento das concentrações dos hormônios estrógeno e progesterona estimulam o desenvolvimento das glândulas mamárias tanto no período da lactação quanto em certas fases do ciclo menstrual. Com o fim da lactação e a diminuição desses hormônios, o excesso de células dessa glândula sofre apoptose, pois elas tornam-se desnecessárias. Tal processo ocorre da mesma forma no fim do ciclo menstrual.
No desenvolvimento embrionário: 
Várias estruturas do feto, como o ducto tireoglosso e a notocorda, sofrem involução ao longo do período gestacional, pois não têm função definida nos seres humanos ou são substituídas por outras estruturas que possuem a mesma função.
Exemplos de apoptose causadas por estímulos patológicos
Lesão no material genético:
Lesões no DNA levam á apoptose da célula caso a sua capacidade de reparo seja inferior à lesão. Isso ocorre para evitar que células danificadas continuem multiplicando, podendo originar cânceres.
A Apoptose e a Necrose 
É o correspondente macroscópico e histológico da morte celular em um tecido vivo, devido à ação progressiva de enzimas nas células que sofreram uma lesão letal exógena irreversível. A célula morta ainda não é necrótica, pois esse é um processo progressivo de degeneração, contudo, ao entrar em necrose, as células não conseguem manter a integridade da membrana plasmática, extravasando seu conteúdo e podendo causar inflamação no tecido adjacente.
Diferentemente da apoptose que é a via de morte celular programada e controlada intracelularmente, na qual a membrana celular permanece intacta, sendo sua eliminação rápida e sem extravasar seu conteúdo, sem  causar uma reação inflamatória.
 
Diferenças morfológicas:
Nas células necróticas o citoplasma apresenta vacúolos e tem um aspecto corroído, podendo haver calcificações. As células necróticas são vistas ao microscópio eletrônico com descontinuidade de membranas plasmáticas e organelas, dilatação acentuada das mitocôndrias, com densidades amorfas e figuras de mielina intracitoplasmática. A fragmentação inespecífica do DNA leva a alterações nucleares que podem aparecer na forma de três padrões: cariólise (DNA em degradação, diminuição da basofilia nuclear), picnose (encolhimento do núcleo e aumento da basofilia, pela condensação do DNA) cariorréxis (fragmentação do núcleo, com seu posterior desaparecimento).
 	Há vários padrões morfológicos de necrose, sendo os principais: necrose de coagulação (morte celular por hipóxia em todos os tecidos, à exceção do cérebro; predomínio de coagulação proteica), necrose liquefativa (promovem o acúmulo de células inflamatórias; hipóxia do sistema nervoso; acontece quando o tecido tem grande teor gorduroso), necrose caseosa (semelhante à de coagulação; comumente em focos de tuberculose, de aparência esbranquiçada com uma borda inflamada) e necrose gordurosa (áreas de destruição de gordura).
 	As células apoptóticas apresentam encolhimento celular; condensação da cromatina; formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos. Fagocitose das células ou corpos apoptóticos pelos macrófagos principalmente. As células saudáveis do tecido migram e proliferam para ocupar o espaço da célula morta. A degradação intracelular de proteínas ocorre por meiode enzimas denominadas caspases, outrora inativas.
 	A apoptose pode acontecer após a privação de fatores de crescimento; mediada por danos ao DNA; induzida pela família de receptores do Fator de Necrose Tumoral (TNF) ou mediada pelo linfócito T citotóxico.
Apoptose e o Câncer
A apresentação do câncer como uma doença relacionada a apoptose ocorre devido à ausência do mecanismo de morte celular programada, devido a mutações gênicas.
O câncer apresenta uma característica muito comum em todas as suas ocorrências, o fato de apresentar um desenvolvimento descontrolado das células, além do padrão. Esse crescimento desorganizado depende de dois fatores, o descontrole da capacidade de duplicação e um aumento da incapacidade de destruição celular por apoptose. Por isso podemos dizer que no câncer um fator comum e marcante, na maioria dos tumores malignos, é a resistência a apoptose.
Quando uma mutação parece irreparável, a célula afetada provoca a apoptose, caso contrário ela poderá viver bastante para acumular mutações, o que a torna capaz de se dividir, descontroladamente e levar ao crescimento do tumor. O câncer se desenvolve depois que uma célula acumula mutações em diversos genes que controlam o crescimento e a sobrevivência, como a alteração na proteína p53.
Em vários tumores, uma falha é genética é responsável por não induzir a apoptose, a proteína p53, por exemplo, que seria codificada normalmente e ativaria o processo apoptótico, não é mais codificada em sua conformação correta, fazendo com que o processo não ocorra, já que os genes celulares que codificam essa proteína sofreram mutação. Em vários tumores como o pulmonar, do colo de útero e de mama, houve a perda da proteína p53, ou então ocorreu à formação de uma proteína semelhante, porém ineficaz.
Bibliografia:
http://www.inca.gov.br/rbc/n_53/v03/pdf/revisao4.pdf 
http://www.sistemanervoso.com/pagina.php?secao=11&materia_id=202&materiaver=1
Patologia – Bases Patológicas das Doenças, Robbins e Cotran; Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Nelson Fausto, 7ª edição.