Tuberculose Pulmonar e Extrapulmonar

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Tuberculose Pulmonar e Extrapulmonar
Ítalo Rufino
A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa, crônica, granulomatosa e necrosante causada pelo bacilo álcool-ácido-resistente (BAAR). Mycobacterium tuberculosis ou por qualquer patógeno do complexo Mycobacterium. No entanto, o patógeno principal é o M. tucerbulosis, também chamado de Bacilo de Koch (BK).
A forma mais comum da doença é a forma pulmonar, acometimentos extrapulmonares também são frequentes e dignos de atenção da saúde pública - formas pleurais, ganglionar, miliar, osteomuscular, etc.
Epidemiologia 
O Brasil está entre os 30 países de alta carga para TB e TB-HIV considerados prioritários para o controle da tuberculose globalmente.
Não há uma epidemia de tuberculose no Brasil, mas concentrações dos casos da doença: pessoas vivendo com HIV, em situações de rua e privadas de liberdade, população indígena, pessoas vivendo em aglomerados ou em situação de pobreza são as mais acometidas pela doença no país.
Agente Etiológico e Transmissão 
O M. tuberculosis é fino e ligeiramente curvo. É um bacilo álcool-ácido-resistente – ou seja, retêm coloração mesmo com mistura de álcool e ácido –, aeróbio, com parede celular rica em lipídeos (como o ácido micólico), sua parede celular diminui sua permeabilidade aos antibióticos e aumenta sua sobrevivência no interior de macrófagos, o que dificulta sua eliminação.
É transmitido por via aérea de uma pessoa “bacilífera” com TB pulmonar ou laríngea, que elimina bacilos no ambiente e estes podem ficar suspensos em pequenas partículas no ar. O termo “bacilífero” se refere a uma pessoa com TB pulmonar ou laríngea e com amostra positiva no exame de escarro. Essa transmissão ocorre por via respiratória, por meio da inalação de aerossóis produzidos pela tosse, fala ou espirro. As partículas menores de bacilos (núcleos de Wells) contêm um a dois bacilos que podem ficar suspensas no ar por horas, capazes de infectar outros indivíduos.
É por isso que, embora a tuberculose possa se apresentar de diversas formas, a forma pulmonar tem maior relevância no contexto epidemiológico, por ser a que mais frequentemente torna o paciente capaz de transmitir o bacilo. A pessoa bacilífera pode infectar até 10 a 15 pessoas, em média, de uma comunidade no período de um ano. Após o início do tratamento, a transmissão cai gradualmente, tornando-se muito baixa após cerca de quinze dias, tornando importante a boa adesão e o acompanhamento por baciloscopia de controle.
Fisiopatologia 
Inicialmente, o M. tuberculosis infecta o organismo e entra nos macrófagos pela fagocitose. A partir daí, ele inibe a maturação do fagossomo e a formação do fagolisossoma, permitindo sua multiplicação dentro desta célula incontroladamente, protegida da ação dos lisossomos. Logo, a infecção primária ocorre ao primeiro contato com o bacilo de Koch, havendo uma reação do sistema imunológico do indivíduo, particularmente por meio da fagocitose, como forma de controlar a infecção. No entanto, a bactéria é extremamente resistente ao fagossomo e inibe sua maturação, impedindo sua destruição e ficando em sua forma latente. Assim, durante essa infecção primária, ocorre grande disseminação do bacilo pelo corpo de forma oculta.
A infecção pelo M. tuberculosis cursa em etapas, desde a infecção inicial com ataque aos macrófagos à ativação de células Th1. Essas células T tanto controlam a infecção ao hospedeiro, como também são causa do dano causado pela doença, gerando granuloma e cavitação.
Há então, posterior ativação dos receptores da imunidade inata, iniciando e aumentando esse tipo de resposta ao bacilo. Uma resposta Th1 é montada após 3 semanas, e essa resposta Th1 irá produzir o IFN-gama. Este, por sua vez, através de um conjunto de processos, estimula a destruição do macrófago infectado, destruindo organelas danificadas e patógenos intracelulares – como o M. tuberculosis. Porém, essa mesma resposta Th1 que estimula os macrófagos e destrói micobactérias, gera a formação de granulomas e necrose caseosa. Esses macrófagos incentivados pelo IFN-gama se diferenciam em “histiócitos epitelioides”, que se agregam a formam granulomas.
Na maioria dos indivíduos, essa resposta acontece antes que a destruição tecidual provoque danos maiores. Em outros, a infecção progride, e a resposta contínua gera focos necróticos.
Os macrófagos ativados também secretam TNF e quimiocinas, que atraem monócitos. Nesse contexto, a grande maioria dos indivíduos imunocompetentes irá passar por essa primeira infecção sem desenvolvimento da forma ativa da doença - apenas 2% a 5% destes irá desenvolver essa forma nos primeiros dois anos do contato com o bacilo. Duas a treze semanas após a infecção primária, a imunidade adaptativa específica consegue controlar a replicação bacteriana.
Após a infecção primária, 95% dos indivíduos entrarão em estado de latência, que é mantida pelo sistema imunológico ativo e competente – a evidência disso ocorre na reativação da tuberculose em momentos de imunodepressão. A ativação tardia, ou reativação, pode ocorrer em condições imunossupressoras, com o desenvolvimento de comorbidades ou até mesmo sem causa aparente. Essa reativação da doença em hospedeiro com imunidade pré-existente gera resposta inflamatória intensa, com formação de granulomas caseosos e, posteriormente – caso o pulmão esteja envolvido – de cavitação pulmonar. E de fato: a forma mais predominante da doença é justamente a tuberculose pulmonar.
Logo, ocorre uma resposta imune ativa, porém diminuída, concomitante à replicação do bacilo. Devido à inflamação gerada nesse processo, há apoptose intensa, depletando as células T ativas contra o patógeno.
Já a forma extrapulmonar da tuberculose pode envolver qualquer órgão. A persistência desse patógeno em áreas bem oxigenadas, como o córtex renal e corpos vertebrais, pode explicar, em parte, a reativação da tuberculose nessas localidades – já que vimos que se trata de uma bactéria aeróbia. Tais formas extra-pulmonares apresentam, geralmente, uma patogênese em comum: secreção de um foco tuberculoso contíguo em cavidade serosa, podendo esse foco ser de longa duração ou ter surgido recentemente na infecção primária.
Quadro Clínico 
Sendo a tuberculose uma doença de evolução crônica ou subaguda, os sintomas tendem a ser indolentes e de intensidade crescente, podendo apresentar períodos de remissão e relativo bem-estar. Assim, em aproximadamente 66% dos pacientes, a demora para a procura por assistência médica chega a até três meses.
A apresentação clínica da tuberculose depende do estágio no curso natural da doença (doença primária, pós-primária ou miliar), localização e imunidade do hospedeiro. Os sintomas clássicos de febre vespertina, tosse, sudorese noturna e emagrecimento podem ocorrer em quaisquer das apresentações.
A TB pulmonar primária ocorre logo em seguida ao contato com o bacilo, sendo, portanto, mais comum em crianças. Febre baixa, sudorese noturna e inapetência são sintomas muito frequentes nessa forma.
Pode se apresentar como: 1) opacidade parenquimatosa; 2) linfonodomegalia; 3) derrame pleural; 4) atelectasia; e 5) doença miliar. Caracteriza-se por consolidação, com mais frequência, nos lobos inferiores ou até mesmo atelectasia segmentar ou lobar. Costuma ser homogênea e, por vezes, contém broncogramas aéreos no seu interior, podendo ser confundida com pneumonia bacteriana. 
Já a TB pulmonar pós-primária são mais comuns em adolescentes e jovens adultos. A tosse seca ou produtiva é a principal característica. Além disso, se a tosse é produtiva, a expectoração pode se apresentar como mucoide ou purulenta, com ou sem sangue. Pode haver febre vespertina, que geralmente não ultrapassa os 38,5 °C e não é acompanhada de calafrios. Além disso, fácies de emagrecimento ou doença crônica podem estar presentes no exame físico e, à ausculta respiratória, podemos perceber diminuição do murmúrio vesicular, sopro anfórico ou mesmo um exame físico normal.
A TB miliar, por sua vez, se refere a um padrão específico de acometimento pulmonar, podendo ocorrernas formas primária e secundária, sendo mais comum em pacientes imunossuprimidos. A apresentação clínica pode ser aguda ou subaguda, e sintomas como febre, astenia, emagrecimento, sudorese noturna e tosse ocorrem em até 80% dos casos. Ao exame físico, pode aparecer hepatomegalia (30%), acometimento do SNC (30%) e alterações cutâneas eritemato-pápulo-máculo-vesiculosas, mas este último sintoma é menos comum. Nesses casos, radiografias do tórax mostram opacidades bilaterais múltiplas e pequenas, denominadas “infiltrados miliares”.
Tosse: Na tuberculose pulmonar, a tosse está presente em praticamente todos os pacientes. Resulta do estímulo causado pelo processo inflamatório alveolar ou pelo comprometimento granulomatoso das vias aéreas. No início, é seca, podendo tornar-se produtiva com expectoração mucosa ou purulenta, geralmente em pequena quantidade, e, às vezes, com sangue. É menos observada na forma pleural da doença
Febre e sudorese: Acredita-se que a multiplicação bacilar, fenômeno que pode acontecer dentro ou fora do macrófago, ocorra de forma mais intensa no pico plasmático do cortisol, ao redor das 11 às 12 horas (ritmo circadiano). As consequências são morte e ruptura do macrófago, seguidas da liberação do seu conteúdo para o tecido, com início do processo inflamatório. Provavelmente por isso, a característica da febre seja de ocorrência vespertina.
Tuberculose Extrapulmonar 
Aproximadamente 20% dos casos de tuberculose em paciente HIV-negativo são formas extrapulmonares. Em áreas endêmicas, é mais comum ocorrer associadamente com a forma pulmonar e atinge mais crianças e jovens adultos, nos quais representa uma infecção primária progressiva. Em áreas não-endêmicas, ocorre de forma isolada mais comumente, afetando mais idosos e representando reativação da doença.
Os sinais e sintomas da tuberculose extrapulmonar dependem do foco, órgão ou sistema atingido. As principais formas diagnosticadas em nosso meio são:
Tuberculose Pleural 
Forma mais comum de tuberculose extrapulmonar em indivíduos sem coinfecção pelo HIV. Cursa frequentemente com dor torácica pleurítica. Astenia, perda ponderal e anorexia ocorrem em cerca de 70% dos doentes; febre com tosse seca acontecem em 60%. Em pacientes com mais tempo de evolução da doença e com derrame pleural mais volumoso, a dispneia pode estar presente. Em relação ao exame físico, observam-se macicez à percussão e ruídos respiratórios diminuídos. Radiografias de tórax frequentemente mostram derrame pleural unilateral.
Essa forma ocorre por extensão direta de um foco caseoso subpleural que libera secreção para o espaço pleural, ou mesmo por via hematogênica.
Nesses pacientes, o líquido pleural tem características de exsudato, com predomínio de linfócitos e, na maior parte das vezes, pesquisa para BAAR e cultura estarão negativas. Níveis elevados de ADA (adenosina deaminase) no líquido pleural são frequentes e tem sido usado como critério de diagnóstico da TB pleural. Já a cultura para TB do escarro é positiva em 50% dos pacientes.
Empiema Pleural Tuberculoso 
Uma cavidade tuberculosa pode se romper e extravasar para o espaço pleural. Logo, teremos frequentemente líquido no espaço pleural e pneumotórax. A baciloscopia e a cultura do líquido são frequentemente positivas, ao contrário do que ocorre na tuberculose pleural.
Tuberculose Ganglionar Periférica 
É a segunda forma mais frequente de tuberculose extrapulmonar em indivíduos coinfectados com HIV. O paciente apresenta com aumento subagudo dos linfonodos, de forma indolor e assimétrica, das cadeias cervicais anterior e posterior, bem como supraclavicular. Em coinfectados com HIV, há maior tendência a acometimento de linfonodos bilateralmente.
Ao exame físico, os linfonodos estão endurecidos ou amolecidos, aderentes entre si e ao plano profundo, podendo flutuar ou fistulizar espontaneamente, inflamando a pele subjacente.
*O diagnóstico é obtido por meio do aspirado por agulha ou ressecção ganglionar, por exames bacteriológicos e histopatológicos.
Tuberculose Pericárdica 
Sua apresentação clínica é subaguda e geralmente não está associada à tuberculose pulmonar, embora possa ocorrer simultaneamente com a forma pleural. Dor torácica, tosse seca e dispneia são os principais sintomas dessa forma de tuberculose. Febre, emagrecimento, sudorese noturna, astenia, tontura e - por conta da disfunção das câmaras cardíacas direitas gerando congestão – edema de MMII, dor em hipocôndrio direito e aumento do volume abdominal - por disfunção das câmaras direitas secundária à disfunção.
A pericardiocentese e a biópsia são métodos diagnósticos disponíveis. Se houver tamponamento, a pericardiocentese constitui também uma abordagem terapêutica.
Tuberculose Óssea
Mais comum em crianças ou indivíduos entre os 30 e 40 anos. As localizações mais acometidas são a coluna vertebral e as articulações coxofemoral e do joelho, embora outras localidades possam ser comprometidas. A TB da coluna vertebral também é chamada de mal de Pott e compõe cerca de 1% dos casos de TB, além de 50% dos casos de TB óssea. A coluna torácica baixa e lombar são as mais frequentemente acometidas.
O quadro clínico é constituído de dor lombar, dor à palpação local e sudorese noturna.
Tuberculose Gastrointestinal 
As manifestações clínicas mais comuns são febre, dor abdominal e sangramento gastrintestinal ou obstrução. O diagnóstico é suspeitado em áreas endêmicas para TB e HIV ou pelo achado de TB em outro local. A biópsia intraluminal dos sítios envolvidos é usada para estabelecer o diagnóstico.
Diagnóstico 
Bacteriológico 
O exame bacteriológico é de extrema importância tanto para o diagnóstico quanto para o acompanhamento dos casos confirmados. Os principais métodos utilizados são:
Exame microscópico direto - baciloscopia direta: a pesquisa do BAAR (bacilo álcool-ácido-resistente), pelo método de Ziehl-Nielsen, é a técnica mais empregada em nosso meio. Executada corretamente, diagnostica de 60% a 80% dos casos de TC pulmonar em adultos - em crianças, a sensibilidade é diminuída pela dificuldade em realizá-lo. A baciloscopia está indicada em: 
· Sintomático respiratório;
· Caso de suspeita clínica ou radiológica de TB pulmonar;
· Acompanhamento e controle de cura em casos confirmados;
A baciloscopia de outros materiais também está indicada em suspeita de TB extra-pulmonar. Uma baciloscopia positiva e o quadro clínico de TB juntos fecham o diagnóstico de tuberculose e autoriza início do tratamento. No entanto, a confirmação bacteriológica só ocorre com a cultura (padrão-ouro) e/ou testes moleculares.
Teste rápido molecular para tuberculose: indicado para o diagnóstico de tuberculose pulmonar e laríngea em adolescentes e adultos. Esse teste identifica o DNA dos bacilos do complexo M. tuberculosis pela técnica de PCR em tempo real e sua sensibilidade é de 90% em adultos, sendo inclusive superior à baciloscopia. Também detecta resistência à rifampicina, um dos antibióticos usados no tratamento, com sensibilidade de 95% O exame está indicado em:
· Diagnóstico de novos casos de TB pulmonar e laríngea em adolescentes e adultos;
· Diagnóstico de formas extrapulmonares em materiais validados (líquor, gânglios e outros);
· Triagem de resistência à rifampicina em casos de retratamento ou com suspeita de falência ao tratamento.
Amostras recomendadas para realização do teste: escarro, escarro induzido, lavado broncoalveolar, lavado gástrico, líquor, gânglios linfáticos e outros tecidos.
Cultura para micobactéria, identificação e teste de sensibilidade: a cultura tem alta especificidade e sensibilidade no diagnóstico. A identificação da espécie é feita por métodos bioquímicos e fenotípicos ou por meio de técnicas moleculares. Já os testes de sensibilidade identificam possível resistência a algum dos antibióticos utilizados no tratamento.
A cultura confirma o resultado de micobacteriose, sendo necessário teste adicional para identificar o patógeno específico.
Radiológico 
Tuberculose primária: a presença do bacilo de Koch no parênquima pulmonar promove a formação deum processo inflamatório granulomatoso, que pode se manifestar como uma opacidade (nódulo ou consolidação) chamada nódulo de Ghon ou nódulo primário no Raio-x. Em adultos, isso ocorre mais nos lobos superiores. A partir disso, pode progredir para necrose caseosa e disseminação broncogênica. Cavidades, consolidações, massas, nódulos ou opacidades reticulo-nodulares podem ser as apresentações radiográficas da doença.
A presença de bacilos ou de suas proteínas devido à disseminação ou contato anatômico pode acometer a pleura ou pericárdio, com derrame pleural - que pode ser visto no Raio-x - e derrame pericárdico. 
Na TB miliar, opacidades difusas reticulo-micronodulares no Raio-x podem aparecer no parênquima pulmonar, devido à disseminação hematogênica.
Tuberculose pós-primária: as alterações são semelhantes à forma anterior, com predileção por lobos superiores e partes superiores dos lobos inferiores. Nódulos, massas e cavitações podem aparecer com a confluência de granulomas múltiplos. Com a cura, essas cavidades cicatrizam e geram calcificações ou retrações do parênquima. As cavidades também podem permanecer com as paredes mais finas, representando sequela ou inatividade do processo específico.
Em idosos e diabéticos, as cavitações tendem a aparecer relativamente com mais frequência em lobos inferiores. Isso pode dificultar a visualização. Em relação a pacientes imunossuprimidos por corticoesteroides ou por deficiência da imunidade celular, consolidações difusas e padrão miliar são mais frequentes.
Outros achados são o espessamento da parede brônquica e o aspecto de “árvore em brotamento”.
Histopatológico 
Formas pulmonares difusas e formas extrapulmonares podem requerer diagnóstico histopatológico. Nesses casos, a identificação de granuloma com necrose de caseificação é compatível com o diagnóstico de tuberculose. Se houver granuloma sem necrose, o diagnóstico deve ser bem pensado, considerando que outras patologias podem simular outras doenças granulomatosas, como sarcoidose e silicose.
A busca de bacilos nos fragmentos utilizados também é de utilidade. Em pacientes muito imunocomprometidos, a identificação do granuloma pode ser dificultada e, nesses casos, o achado de bacilos contribui fortemente para o diagnóstico.
Como a certeza diagnóstica é dada pela cultura e posterior identificação da espécie, um ou dois fragmentos da biópsia devem, sempre que possível, ser armazenados e enviados para cultura.
*A adenosina deaminase (ADA) é uma enzima intracelular presente no linfócito ativado. Em fluidos, a sua detecção pode auxiliar no diagnóstico de TB.
Diagnóstico de infecção latente pelo M. tuberculosis (ILTB)
Quando um indivíduo saudável é exposto pelo M. tuberculosis, ele não necessariamente irá se infectar. E ainda que seja infectado, pessoas saudáveis geralmente permanecem sem desenvolvimento da doença por muitos anos, com imunidade parcial ao bacilo. Essa condição se chama “infecção latente pelo M. tuberculosis” (ILTB), que a OMS estima que atinja cerca de 1⁄4 da população mundial! Esses indivíduos não têm sintomas ou transmitem a doença, mas alguns testes específicos acusarão a infecção pelo BK.
O maior risco de adoecimento se concentra nos dois primeiros anos da infecção, mas está pode ficar latente por um período bem maior antes de manifestar-se. Condições associadas à manifestação da doença incluem a imunossupressão (como no HIV e em tratamento com imunossupressores), comorbidades, desnutrição e idades extremas (<2 anos e >60 anos).
Só iremos rastrear aqueles indivíduos que potencialmente se beneficiarão do tratamento da tuberculose latente! Que são:
Tratamento
Os antibióticos utilizados no tratamento da TB interferem na maquinaria enzimática ou bloqueiam a síntese de algum metabólito essencial à sobrevivência do bacilo. Os fármacos só atuam onde existe metabolismo, ou seja, onde a infecção está ativa, e não latente. Estes serão destruídos pelo sistema imunológico do indivíduo.
O bacilo depende de oxigênio e seu metabolismo se intensifica a depender da quantidade do gás presente na região. Na cavitação pulmonar, existe abundância de oxigênio, pH neutro e substâncias nutritivas. Nessas regiões, há maior quantidade de bacilos e estes adquirem resistência mais facilmente. Por outro lado, em granulomas, o oxigênio é mais escasso e, o pH, menos favorável. Ali, o crescimento bacilar adquire um caráter mais intermitente.
Por fim, no interior dos macrófagos, há pouco oxigênio e o pH é ácido, além de haver os mecanismos de defesa do hospedeiro. Nesses locais, a multiplicação é lenta e os bacilos são latentes. É por conta dessas populações que o tratamento da tuberculose precisa ser bem longo.
Existem duas fases no tratamento da tuberculose: a fase intensiva e a fase de manutenção. A fase intensiva tem o objetivo de diminuir a população bacilar consideravelmente, incluindo os resistentes. Já a fase de manutenção visa à eliminação de bacilos latentes ou persistentes e a diminuição da chance de recidiva.
Esquema básico: para casos novos e retratamento – sendo este a recidiva após cura ou reingresso após abandono. Válido para todas as formas de tuberculose, em coinfectados por HIV ou não – com exceção da tuberculose meningoencefálica e osteomuscular.
Temos 4 fármacos principais - RIPE/RHZE: rifampicina(R), isoniazida (I/H), pirazinamida (P/Z) e etambutol (E). No esquema básico, faremos 2 meses de RIPE/RHZE e 4 meses de RI/RH.
A atuação dos medicamentos vai depender da localidade e do ambiente onde o bacilo se encontra. Naqueles bacilos intramacrofágicos, agem os medicamentos que melhor se difundem em pH ácido e meio intracelular: rifampicina, pirazinamida e etambutol. Em lesõs caseosas, rifampicina é o mais efetivo e, por fim, nas cavitações, a rifampicina, estreptomicina e isoniazida são mais efetivas devido ao pH do meio.
E como trataremos as tuberculoses meningoencefálica e osteomuscular? Esquema RIPE/RHZE por 2 meses (fase intensiva), seguido de esquema RI/RH por 10 meses (fase de manutenção).
Coxcip 4 (nome do RIPE/RHZE)