Apoptose: Morte Celular Programada

Prévia do material em texto

Apoptose
Conceito: morte celular programada e fagocitose. A célula encolhe e condensa, o citoesqueleto colapsa, o envelope nuclear se desfaz e a cromatina se quebra. Pode haver a formação de corpos apoptóticos que serão fagocitados posteriormente.
Diferença de necrose: necrose é uma resposta a um dano agudo (trauma ou falta de suprimento sanguíneo). A célula expande e explode liberando seu conteúdo e gerando resposta inflamatória.
Caspases: enzimas que possuem cisteínas no sítio ativo e clivam ácidos aspárticos específicos, somente são ativadas na apoptose.
	- Caspases iniciadoras: existem como monômeros inativos no citosol; um sinal apoptótico dispara a formação de complexos com dímeros dentro; cada caspase no dímero cliva seu parceiro estabilizando o complexo ativo; sua função é ativar as caspases executoras.
	- Caspases executoras: dímeros inativos ativados após serem clivados pelas caspases iniciadoras; sua função é catalisar os eventos de clivagem de protéinas responsáveis pela destruição da célula. Uma caspase iniciadora pode ativar várias executoras, o efeito em cascata é irreversível.
Via extrínseca da apoptose
	- Se inicia com a ligação de proteínas de sinalização extracelular a receptores de morte na membrana;
	- Os receptores de morte são proteínas divididas em três partes: domínio extracelular de ligação, domínio extramembrana e domínio de morte intracelular;
	- O ligante Fas de um linfócito citotóxico se liga ao receptor de morte Fas da célula. Os domínios de morte na cauda do receptor se ligam a proteínas adaptadoras intracelulares que, por sua vez, se ligam a caspases iniciadoras (caspase-8) formando o complexo de sinalização indutor de morte (DISC), assim ativadas, as caspases clivam as parceiras e ativam as caspases executoras para induzir apoptose;
	- A via extrínseca pode recrutar a via intrínseca.
Via intrínseca da apoptose (mitocondrial)
	- Ocorre em resposta a estresse (dano no DNA ou sinais de desenvolvimento)
 	- Há a liberação de proteínas mitocondriais no citosol que ativam a cascata das caspases: citocromo c se liga a Apaf1 (fator 1 de ativação da protease apoptótica) no citosol, Apaf1 oligomeriza em apoptossomo que irá recrutar as caspase-9 iniciadoras, que ao serem ativadas irão ativar as executoras seguindo a cascata de apoptose
Regulação por Bcl2
	- Bcl2 controla a liberação de citocromo c e outras proteínas mitocondriais;
	- As proteínas podem ser pró ou antiapoptóticas;
	- Proteínas pró-apoptóticas da família Bcl2: proteínas efetoras da família Bcl2 (Bak e Bax) e proteínas BH3-apenas. Quando um estímulo apopt´tico dispara a via intrínseca as proteínas efetoras da família Bcl2 pró-apoptóticas se ativam e se agregam na membrana externa da mitocôndria para liberar o citocromo c.
	- Proteínas antiapoptóticas da família Bcl2 (Bcl2 e BclX1): se ligam às pró-apoptóticas na membrana externa inibindo sua ação de liberação do citocromo c.
	- Quando o DNA não pode ser reparado o gene p53 (supressor de tumor) ativa a transcrição de genes que codificam BH3-apenas Puma e BH3-apenas Noxa, que irão disparar a via intrínseca.
	- BH3-apenas Bid pode ser clivada por caspase8 (via extrínseca) e sua forma ativa inibe as antiapoptóticas na mitocôndria.
Fagocitose após apoptose: a fosfatidilserina, que geralmente está do lado de dentro, vai para o lado de fora da célula na apoptose. Proteínas “de ponte” unem a fosfatidilserina aos receptores das células vizinhas e macrófagos, disparando modificações no citoesqueleto destes para realizar o engolfamento dos corpos apoptóticos.