Aula 04 - Introdução à Farmacocinética (2)

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Introdução à
 Farmacocinética
Profa. Ms Ana Luíza Martin
Alcançar o efeito terapêutico 
Penetrar no local de ação em concentração adequada
Para que ocorra o efeito:
Transporte pelos líquido corporais (membranas biológicas)
Resistir à degradação metabólica
Objetivo
Processos Farmacocinéticos
Processos Farmacocinéticos
Permeabilidade a substâncias lipossolúveis
Afinidade por lipídios
CP: Relação entre as concentrações do PA na fase lipídica e na fase hidrofílica
Hidrossolubilidade é necessária
Distribuição em meio aquoso
Baixo CP: pequena penetração
Médio CP: ótima penetração
Alto CP: não saem da membrana, totalmente dissolvidos
Coeficiente de partição
Processos Farmacocinéticos
Transporte através de membranas
Difusão simples
Difusão através de poros
Difusão facilitada
Transporte Ativo
Processos Farmacocinéticos
Transporte através de membranas
Difusão Simples
A favor do gradiente de [ ]
Sem gasto de energia
Coeficiente de difusão
Coeficiente de partição
Processos Farmacocinéticos
Transporte através de membranas
Difusão através de poros / Difusão aquosa
Subst. Hidrossolúveis
Baixo peso molecular
Células endoteliais
Albumina não atravessa
Importante nos tecidos renal e hepáticos
Processos Farmacocinéticos
Transporte através de membranas
Difusão Facilitada
A favor do gradiente de [ ]
Sem gasto de energia
Utiliza um carreador para transportar a molécula
Processos Farmacocinéticos
Transporte através de membranas
Transporte Ativo
Contra o gradiente de [ ]
Com gasto de energia: ATP ou ligações energéticas
Passível de competição
Processos Farmacocinéticos
Velocidade de transporte:
Espessura e área permeável da membrana;
Tamanho e forma molecular;
Coeficiente de partição lipídio/água;
pka da substância e pH do meio
O pH do meio determina o grau de dissociação em uma solução. A passagem através da membrana dependerá da lipossolubilidade e quantidade de forma não ionizada
Processos Farmacocinéticos
Partição no tecido adiposo e em outrso tecidos
Compartimento
Gordura
Morfina: CP= 0,4
Tiopental: CP=10
Suprimentos sanguíneo
Melanina
Cloroquina
Retinopatia
Óssos e dentes
Tetraciclina
ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS
Conceito e fatores determinantes da abroção	
Passagem do fármaco de seu local para o plasma
Fatores que afetam a absorção gastrintestinal
75% dos fármacos são absorvidos em 1-3 horas
Motilidade gastrintestinal
Estase gástrica – enxaqueca
Farmacos – metoclopramida
Diarréia
Fluxo sanguíneo esplâcnico
Alimentos – propranolol (absorção aumentada)
Biodisponibilidade
Para passar da luz intetinal para corrente sanguínea:
 - Penetrar na mucosa intestinal;
 - Resistir à intivação de enzimas hepátcas e intestinais 
Fração que conseguiu chegar à circulação sistêmica na forma intacta
Não é apenas do fármaco:
 - Atividade enzimática
 - pH gástrico
 - Motilidade intestinal
Transporte pelo sangue e pela linfa para os tecidos.
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS 
Compartimentos líquidos
Padrão de distribuição:
 Permeabilidade através das barreiras teciduais
 ligação dentro do compartimento
 Partição pelo pH
 Coeficiente de partição
 Permeabilidade capilar
 Volume de distribuição
Ligação com proteínas plasmáticas
Deslocamento por afinidade
Processos Farmacocinéticos
FÁRMACO
FÁRMACO
Albumina
Glicoproteina ácida
 [ ] do fármaco livre
 [ ] da proteína 
 Afinidade por ligação
 
FÁRMACO
Albumina
Glicoproteina ácida
FÁRMACO
Condicionantes da distribuição
Irrigação nos órgãos
Ligação às proteínas plasmáticas
Diferenças de pH – dissociação 
Coeficiente de partição óleo/água de cada substância
Equilíbrio de distribuição
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Para atingir o local de ação
Substância deve:
Atravessar a parede vascular
Atravessar a membrana celular
Estar no estado apolar
Equilíbrio da distribuição
Rapidamente - tecidos bem perfundidos 
Coração, cérebro e fígado
Lentamente – Tecidos mal perfundidos
Ossos, unhas, dentes e tecido adiposo
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Volume de distribuição
Vd:Volume no qual o fármaco teria que se dissolver, a fim de atingir um equilibrio com o plasma sanguíneo
Depende o fármaco e do paciente
Vd pequeno 		maior parte no plasma
Barreiras
Hematoencefálica
Não capacidade de penetrar no cérebro
Espessura do vaso cerebral
Placentária
Circulação materno-fetal
Lipofílicas
<1000 Da
Capacidade de metabolizar fármacos
Antes da absorção
Metabolismo de primeira passagem
A dose usual é bem maior que a dose sublingual
Diferença individual
Biodisponibilidade aumentada em pacientes com patologias hepáticas
Competição pelo metabolismo 
METABOLISMO DOS FÁRMACOS
Eliminação 
Metabolismo e excreção
Exclusão irreversível do organismo
Metabolismo 
Conversão química
Excreção
Saída do fármaco (inalterado ou metabólitos) do organismo
Rins
Sistema hepatobiliar
Pulmões 
Metabolismo ou Biotranformação
Inativação
Formação de produtos inativos
Metabótilo ativo de droga ativa
Formãção de produtos mais ativos
Ativação de droga inativa
Pró-fármaco
Ausência de metabolismo
Anestésico gerais inalatórios
Metabolismo ou Biotranformação
Detoxificação de substâncias exógenas
Geralmente CYP 450: Toxinas, carcinogênicos, medicamentos...
Reações de fase I
Catabólicas 
Inserção de um grupo funcional reativo
Compostos mais reativos
Reações de fase II
Anabólicas
Compostos inativos
Exceção: metabólito do minoxidil
Reações de Fase I
Reações de Fase II
Conjugação
É necessário um “gancho” para a ligação de um grupo substituinte
Gliguronil
Glicil
Glutationa – grupo sulfidrila
Acetil
Metil
Formação de um conjugado inativo e mais polar
Metabolismo do Paracetamol
Fatores que interferem no metabolismo
Fatores Genéticos
Acetiladores lentos
Metabolizadores fortes e fracos
Indução Enzimática
Inibição Enzimática
EXCREÇÃO
Eliminação da substância
O Rim
 Filtração glomerular
 Reabsorção tubular
 Secreção tubular
Excreção Renal
Filtração glomerular
Poros de 70nm
Susbtância hidrossolúveis
Fármacos ligados a proteínas não atravessam
Maior permanência no organismo
Secreção Tubular
Sangue para urina por Transporte ativo
Competição pelo transporte
Penicilina + Probenecida
Reabsorção Tubular
Substâncias lipossolúveis
Influência do pH da urina na excreção
Excreção pelo TGI
Produtos do metabolismo hepático e eliminação biliar
Diretamente do sangue para o Intestino
Difusão passiva
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Excreção pulmonar
Susbtâncias gasosas e voláteis
Bafômetro
Excreção é inversamente proporcional à solubilização
Outras vias
Parâmetros biológicos
Meia vida (T½)
Tempo para a [agente] seja reduzida 50%, após a completa absorção
Depuração ou Clearance (Cl)
Capacidade do organismo em eliminar o agente
Remoção completa da substância de um volume sanguíneo por unidade de tempo
Fígado e rins
Creatinina
Sofre filtração glomerular completa
Trajetória do agente