Anti-inflamatórios

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Anti-inflamatórios 
Os fármacos anti-inflamatórios podem ser divididos, em sete grandes grupos: 
 Fármacos que inibem a enzima ciclo-oxigenase (COX) – aines e os coxibes 
 Fármacos antirreumáticos 
 Glicocorticoides – aies 
 Anticitocinas e outros agentes biológicos 
 Anti-histamínicos 
 Fármacos para controle da gota. 
Derivados do ácido araquidônico (AA) – ciclo-oxigenases (COX): 
 apresenta um papel mais fisiológico sendo importante na regulação da 
homeostase, no estômago e rins. 
 apresenta um papel importante na resposta inflamatória e também tem 
importância fisiológica (constitutivamente) no endotélio, cérebro, intestinos, rins, 
testículos, ovários, tireoide e pâncreas. É induzida nas células inflamatórias quando 
ativadas pelas citocinas inflamatórias por exemplo. 
 é isoformada da COX-1, encontrada principalmente no cérebro atuando no 
hipotálamo regulando a temperatura corporal. Também é encontrada na medula 
espinal e no coração. 
Funções fisiológicos dos prostanóides: 
 aumento do muco e do bicarbonato no TGI e vasodilatação 
 vasodilatação e inibição da agregação plaquetária 
 vasodilatação, inibição da agregação plaquetária, aumento do 
muco e do bicarbonato no TGI 
 contração do útero. 
 a PGE e PGI mantém a vasodilatação compensatória na arteríola aferente 
renais quando existe quadro de hipóxia. As prostaglandinas são liberadas para dilatar 
e balancear. É especialmente importante em pacientes com comprometimento renal, 
pacientes idosos, cardiopatas ou hepatopatas. 
Anti-inflamatórios não esteroidais – AINES: podem ser chamados de 
fármacos semelhantes ao ácido acetilsalicílico, ou analgésicos antipiréticos, estando entre os 
medicamentos mais usados. Esses fármacos proporcionam alívio sintomático da febre, dor 
e edema (sintomas da inflamação). Também são úteis no tratamento de dores pós-
operatórias, odontológicas, menstruais e para alívio de cefaleias e enxaqueca. 
• Sua ação farmacológica primária está relacionada com a inibição da enzima COX de 
ácidos graxos, inibindo, desse modo a biossíntese de prostaglandinas e tromboxanos. 
Mecanismo de ação: os AINES inibem a biossíntese de prostaglandinas por meio da 
ação direta na enzima COX. A ligação dos AINE a um monômero da COX consegue inibir 
Anna Julia - TXXIX 
a atividade catalítica de todo o complexo dimérico. A maioria dos AINE inibe apenas a reação 
de dupla oxigenação inicial. São geralmente inibidores “competitivos reversíveis” rápidos de 
COX-1, mas existem diferenças na cinética. A inibição de COX-2 é mais dependente do 
tempo e costuma ser irreversível. Para bloquear as enzimas, os AINE penetram no canal 
hidrofóbico, formando pontes de hidrogênio com um resíduo de arginina na posição 120, 
impedindo, desse modo, que os substratos (ácidos graxos) entrem no domínio catalítico. 
Ações terapêuticas dos AINES: 
 a diminuição da PGE2 e da PGI2 reduzem a vasodilatação e 
indiretamente o edema. O acúmulo de células inflamatórias não sofrem redução direta. 
 diminuição da geração de prostaglandinas significa menos 
sensibilização de terminações nervosas nociceptivas aos mediadores inflamatórios, 
como a bradicinina e a 5-hidroxitriptamina. O alívio da cefaleia provavelmente decorre 
da diminuição da vasodilatação mediada pelas prostaglandinas 
 no SNC, a interleucina-1 libera prostaglandinas, que elevam o ponto 
de ajuste hipotalâmico para o controle da temperatura, causando febre. Os AINE 
impedem esse mecanismo. 
• Os AINES importantes são: ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, 
piroxicam e paracetamol. 
• Os AINES podem ser separados em: 
 AINES atípicos 
 AINES típicos: 
 Não seletivos (COX-1 e COX-2) 
 Seletivos (COX-2) 
AINES atípicos – AAS, dipirona e paracetamol: 
 é o AINES mais utilizado e mais prescrito. Ele bloqueia de 
forma irreversível a COX-1. Os ácidos acetilsalicílicos são usados para controle de dor 
leve a moderada para cefaleia e mialgia, como antitérmico, como anti-agregante 
plaquetário (em doses baixas de 100 até 325g) e como anti-inflamatório (doses de 1g). 
O uso como anti-agregante é essencial para pacientes que sofreram eventos 
trombóticos como IAM, AVE, TEP e pacientes com alto risco de trombos como com 
fibrilação arterial (comum em idosos) e ataque isquêmico transitório. O uso crônico de 
AAS deve ser interrompido para cirurgias, suspendendo o uso 10 dias antes do 
procedimento. 
• O AAS na agregação plaquetária ocorre porque o ácido acetilsalicílico acetila de forma 
irreversível as enzimas COX, e enquanto essas proteínas podem ser substituídas em quase 
todas as células, as plaquetas, como não têm núcleo (e logo, sem a maquinaria celular para 
fazer novas proteínas), não são capazes de fazê-lo, permanecendo inativadas pelo seu 
tempo de vida (cerca de 10 dias). À medida que uma fração de plaquetas é substituída dia a 
dia na medula óssea, sua inibição gradualmente diminui. Todavia, é necessária apenas uma 
pequena dose diária de ácido acetilsalicílico (p. ex., 75 mg/dia) para suprimir a função 
plaquetária para níveis benéficos em paciente com risco de IAM e outros problemas 
cardiovasculares 
• os salicilatos podem produzir efeitos tóxicos locais e sistêmicos. Além 
dos efeitos gerais dos AINES, há efeitos indesejáveis que ocorrem, como a Síndrome de 
Reye, um distúrbio raro em crianças que se caracteriza por encefalopatia hepática após uma 
doença viral aguda, com taxa de mortalidade de 20 a 40%. Portanto, não é recomendável 
o uso em crianças. Com doses terapêuticas podem causar sintomas no TGI como 
sangramento gástrico (discreto e assintomático), com grandes doses pode causar tonturas, 
surdez, pode ocorrer alcalose respiratória compensada, com doses tóxicas (por exemplo, 
autointoxicação) pode ocorrer acidose respiratória não compensada com acidose metabólica 
(particularmente em crianças), exacerbação da asma, alergias. 
 é um dos analgésicos antipiréticos não narcóticos mais usados. Sua ação 
anti-inflamatória é leve. Também está substancialmente livre dos efeitos gástricos e 
plaquetários colaterais de outros AINES. O paracetamol inibe a biossíntese de 
prostaglandinas em alguns ambientes experimentais (p. ex., no SNC durante a febre), 
mas não em outros. Várias soluções para esse quebra-cabeça foram sugeridas, 
incluindo a possibilidade de existir uma isoforma COX (COX-3) mais sensível ao 
paracetamol no SNC. Uma explicação alternativa é que este atua como agente 
redutor, inibindo as enzimas COX 
• com doses terapêuticas, os efeitos colaterais são poucos e incomuns, 
embora possa ocorrer reações alérgicas na pele. É possível que a ingestão regular de 
grandes doses por um longo período possa causar lesão renal. No entanto, doses tóxicas 
(10 a 15g) causam hepatotoxicidade potencialmente fatal e nefrotoxicidade (não pode 
exceder 4g/dia). Isso ocorre quando as reações normais de conjugação ficam saturadas e 
o fármaco é metabolizado por oxidases de função mista. O metabólito tóxico resultante, N-
acetil-p-benzoquinona imina (NABQI), normalmente é inativado por conjugação com 
glutationa, mas quando está depletado, o intermediário tóxico se acumula no fígado e nos 
túbulos renais, causando necrose. O consumo crônico de álcool não agudo, pode exacerbar 
a toxicidade do paracetamol ao induzir as enzimas hepáticas microssomais. 
• Os sintomas iniciais de intoxicação aguda pelo paracetamol são náuseas, vômitos, sendo 
a hepatotoxicidade uma manifestação tardia que ocorre 24 a 48 horas mais tarde. O 
tratamento para a intoxicação por paracetamol se for identificada próximo do momento da 
ingestão a lesão hepática pode ser prevenida por administração de agentes que aumentem 
a formação de glutationa no fígado (acetilcisteína IV ou metionina VO) também é feita 
lavagem gástrica com ou sem carvão ativado. 
 é muito utilizado como antipirético e analgésico, tendo pouco efeito anti-
inflamatório. Não tem risco elevado de causarlesão hepática como o paracetamol. 
Possuem uma chance remota de causar agranulocitose (redução de neutrófilos, 
basófilos, eosinófilos) e aplasia medular (deficiência medular). Pode ocorrer hipotermia 
AINES típicos não seletivos: eles inibem a COX-1 e a COX-2 
 diclofenaco, cetorolaco, indometacina, etodolaco. 
 Diclofenaco: inibem a COX1-1 e a COX-2, a dose máxima é de 150 mg/dia, é indicado 
para artrite reumatóide, osteoartrite, bursite, pós-operatório, dismenorreia e dor de 
cálculo renal. Os efeitos colaterais são: sangramento e úlceras no TGI, reações alérgicas, 
edema, depressão da função renal. É mais potente que a indometacina e naproxeno e 
reduz a eficácia dos anti-hipertensivos. 
 Indometacina: inibem a COX-1 e a COX-2, a dose máxima é de 200 mg/dia. É indicado 
para artrite reumatóide, gota, doença de Hodgkin e tocolítico. Os efeitos colaterais são: 
cefaleia, neutropenia (inibe a motilidade) e trombocitopenia. Ele reduz os efeitos dos 
diuréticos tiazídicos dos beta-bloqueadores IECAS e BRA 
 Etodolaco: é mais seletivo para a COX-2, a dose máxima é de 1,5 g/dia. É indicado para 
dismenorreia, artrite reumatóide, osteoartrite, dor e inflamação geral. Os efeitos 
colaterais são problemas gastrointestinais e reações de hipersensibilidade. Ele reduz a 
eficácia dos anti-hipertensivos. 
 ácido mefenâmico: é mais seletivo para a COX-2, a dose máxima 
é de 1,5 g/dia. É indicado para dismenorreia, artrite reumatóide, osteoartrite, cefaleia, pós-
operatório e dor muscular. Os efeitos colaterais são problemas gastrointestinais, problemas 
trombóticos e reações cutâneas. Ele reduz a eficácia dos anti-hipertensivos e desloca a 
varfarina das proteínas plasmáticas. 
 cetoprofeno, naproxeno, ibuprofeno e flurbiprofeno: 
 Cetoprofeno: é indicado a administração de 25-75 mg 3 a 4 vezes por dia. É indicado 
para artrite reumatóide, osteoartrite e bursite. Os efeitos colaterais são dispepsia, 
desconforto gástrico, náuseas e vômitos. Ele antagoniza os efeitos da bradicinina e 
reduz a eficácia dos anti-hipertensivos. 
 Naproxeno: a dose máxima é de 1 g/dia de 2 a 4 vezes e em crianças 5 mg/kg duas 
vezes ao dia. É indicado para artrite reumatóide, tendinite, bursite e gota. Os efeitos 
colaterais são dispepsia, desconforto gástrico, náuseas, vômitos, sonolência e pirose. Ele 
reduz a eficácia dos anti-hipertensivos e causa menos efeitos cardiovasculares. 
 Ibuprofeno: indicado a administração de 200-800 mg/dose de 3 a 4 vezes e em 
crianças com febre 5-10 mg/kg a cada 6 horas e AA 20-40 mg/kg/dia de 3 a 4 vezes. 
É indicado para dismenorreia, cefaleia, febre e dor branda. Os efeitos colaterais são 
dor epigástrica, náuseas, pirose, em grávidas pode causar fechamento prematuro do 
ducto arterial e eventos cardiovasculares. Eles antagonizam os efeitos dos diuréticos 
tiazídicos, dos beta bloqueadores e IECA. 
 meloxicam, piroxicam, teloxicam: 
 Piroxicam: a dose é de 20 mg/dia. É indicado para artrite reumatóide, osteoartrite, 
espondilite, dismenorreia, pós-operatório e gota. Os efeitos colaterais são sangramentos 
e úlceras no TGI. Não deve ser usado como primeira escolha. 
 Meloxicam: a dose é de 7,5-15 mg/dia. É indicado para osteoartrite. Os efeitos colaterais 
são lesões gástricas e são 10 vezes mais seletivos para a COX-2 
 Nimesulida: a dose é de 100 mg/ duas vezes ao dia. É indicado para tratamentos 
orais, dismenorreia, inflamação urológicas, inflamação do trato respiratório superior, artrite 
reumatóide e osteoartrite. Os efeitos colaterais são sangramento no TGI e hepatotoxicidade. 
É mais seletivo para a COX-2, ele inibe a função de leucócitos é bom para a hipersensibilidade 
de AAS e outros AINES. 
Efeitos adversos dos AINES não seletivos: 
 Formação de úlcera péptica: incidência de 20 a 40%. Atenção redobrada aos 
pacientes que fazem uso de AINES por tempo prolongado. (ibuprofeno < diclofenaco 
< naproxeno < indometacina < piroxicam). 
 Lesão renal: os AINES podem causar insuficiência renal aguda (hemodinamicamente 
induzida), o uso crônico ou abusivo pode causar nefropatia analgésica. 
 Problemas na agregação plaquetária 
 Prolongamento da gravidez 
 Vômitos 
 Náuseas 
 Diarreia ou constipação 
 Dispepsia 
 Dispnéia 
AINES típicos altamente seletivos para COX-2 – Coxibes: 
• Etoricoxibe, celecoxibe, valdecoxibe. 
• Os coxibes são geralmente sugeridos a pacientes para os quais o tratamento com AINE 
convencionais traria uma grande probabilidade de efeitos GI adversos graves. No entanto, 
estes podem ainda ocorrer com coxibes, talvez porque a COX-2 esteja implicada na cura 
de úlceras preexistentes, de modo que a sua inibição pode retardar a recuperação de 
lesões mais antiga 
• Diversos coxibes foram retirados do mercado devido ao elevado risco de eventos 
adversos cardiovasculares, especialmente o infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente 
vascular encefálico (AVE). 
 são usados para alívio sintomático no tratamento de 
osteoartrite e artrite reumatoide e algumas outras condições. Tem dose de 100 mg/ 
1 a 2 vezes por dia. É indicado para as condições acima e pós-cirúrgico. Os efeitos 
colaterais são a formação de trombos, hipertensão, insuficiência renal e cardíaca. 
 é um prófarmaco do valdecoxibe que foi retirado do mercado, mas o 
parecoxibe foi liberado para o uso no tratamento a curto prazo de dor pós-operatória. 
É empregado por via parenteral, intravenosa ou intramuscular e é rapidamente quase 
todo convertido em valdecoxibe ativo por hidrolise enzimática no fígado. Este fármaco 
deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento da função renal 
e também pode ocorrer anemia pós-operatória. 
Glicocorticoides: derivado do cortisol, um hormônio liberado pelo córtex adrenal. Os 
glicocorticoides são imunossupressores principalmente, porque restringem a proliferação 
clonal das células Th por meio da diminuição da transcrição do gene para IL2. A produção 
de cortisol está relacionada a diversos fatores como: hipoglicemia, emoções, frio, sono, 
estresse, dor excessiva, traumatismos, queimaduras, hipovolemia, choque, cirurgias. 
• A liberação do cortisol no organismo provoca resistência a insulina, deprime a função 
tireoidiana, deprime a função reprodutiva e síntese de hormônios sexuais e modula a 
permeabilidade da barreira hematoencefálica e diversas substancias, além de gerar diversos 
efeitos em diversos órgãos como: 
 Sistema imune: encontra-se alterado 
 Músculo: apresenta perda de aminoácidos (glicose) 
 Fígado: apresenta desaminação de aminoácidos, glicogênese (glicose). 
 Adipócitos: apresenta mobilização de ácidos graxos 
 Frequência cardíaca: se apresenta aumentada, com aumento da reabsorção de sódio, aumento 
da excreção de potássio e H+ e aumento de fatores vasoativos. 
 Ossos: ocorre redução das reservas de cálcio (diminuição da absorção renal e aumento da 
excreção renal). 
• os glicocorticoides são lipossolúveis, portanto, atravessam a 
membrana celular e se ligam aos receptores citoplasmáticos. Ocorre uma dimerização do 
receptor ativando-o, então o complexo atravessa a membrana nuclear e ativam ou inibem 
a transcrição gênica e a síntese de proteínas envolvidas com o processo inflamatório. 
• 
 Aumento da produção de IL-10, anexina e IL-1Ra. A anexina inibe a PLA2 que provoca 
a redução da produção de mediadores lipídicos. 
 Redução da produção de NO e ROS, Igs, histamina e proteínas do SC. 
 Redução da ativação de neutrófilos e macrófagos que provoca a redução da 
transcrição de citocinas e redução da síntese de interleucinas (1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12), 
TNF alfa e fatores de adesão. 
 Redução da ativação de LTH que provoca a redução da transcrição de IL-12 e seu 
receptor que também provoca a redução da síntese das interleucinas, TNF alfa e 
fatores de adesão. 
 Inibição da função de fibroblastos que provoca a redução da produção de colágeno 
e glicosaminoglicanos. 
• 
 Dose única matutina 
 Glicocorticoide de meia vida curta ou intermediáriaGlicocorticoide de meia vida longa em dias alternados (exceto enfermos reumáticos) 
 Pulsoterapia para pacientes graves (metilprednisolona 15 a 20 mg/kg/dose por 3 dias). 
 Via oral de preferência, a IM tem biodisponibilidade variável. 
 Via tópica é preferível em enfermidades dermatológicas, respiratórias, intestinais 
(enemas) e oculares. 
 Deve haver redução lenta e gradual em usuários crônicos (desmame). 
• 
 
 Física: anorexia, náuseas, vômitos, letargia, cefaleia, artralgias, mialgias, fraqueza, perda 
de peso, hipotensão postural, taquicardia, descamação da pele e febre 
 Psíquica: mudanças do humor, labilidade emocional, delírio e estados psicóticos 
 
Usos clínicos dos glicocorticoides: 
 
Efeitos adversos dos glicocorticoides: 
 Retarda o crescimento em crianças 
 Glaucoma 
 Distribuição centrípeta de gordura corporal 
 Osteoporose 
 Aumento do risco de infecções 
 Aumento do risco de diabetes 
 Aumento do apetite 
 Distúrbios emocionais 
 Hipopotassemia 
 Hipertensão 
 Edema periférico 
 Euforia (pode ocorrer depressão, sintomas psicóticos ou labilidade emocional) 
 Corcova de búfalo 
 Adelgaçamento da pele 
 Braços e pernas finos – atrofia muscular 
 Hipertensão intracraniana benigna 
 Catarata 
 Face em lua cheia, com bochechas vermelhas (pletóricas) 
 Necrose vascular da cabeça do fêmur 
 Equimoses 
 Cicatrização deficiente de feridas 
 Balanço nitrogenado negativado 
 Obesidade