5- Hepatite Medicamentosa e IBP

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Natália Furlaneto 
INTRODUÇÃO 
Hepatite medicamentosa ou Drug Induced Liver Disease-DILI. 
 
Possíveis causas: 
 Administração do medicamento em doses usuais à longo prazo. 
 Dose ↑. 
 Ex: 
- Mais frequente: ATB (9%), AINE (diclofenaco; 3%) e 
anticonvulsivantes (10%). 
- Maior fatalidade: antirretrovirais (17%), anticonvulsivantes 
(ácido valpróico), analgésicos (paracetamol; 17%), ATB e 
antineoplásicos. 
- As principais drogas relacionadas com lesão hepática 
sintomática são: Paracetamol 17%, Antirretrovirais 17%, 
Anticonvulsivantes 10%, Quimioterápicos 12%, Antibióticos 9%, 
Agentes anestésicos 5%, Tuberculostáticos 3%, Diclofenaco 3%. 
 
Manifestações: 
 Ligeira alteração das enzimas hepáticas até a insuficiência 
hepática fulminante. 
 
Mecanismos: 
Fármaco  ocorrem reações de Fase 1 (citocromo P450)  
produção de compostos/metabólitos polares  urina. 
 
OU o metabólito pode seguir para a Fase 2 (glicoronização ou 
sulfatação ou inativação da glutationa)  produção de compostos 
não polares  fígado  fezes. 
LESÃO HEPÁTICA 
2 formas: 
 DIRETA: por ação da própria substância (radicais livres ou 
metabólitos que causam peroxidação dos lipídeos da 
membrana). 
- Previsíveis, dose-dependente, período latente entre 
exposição e lesão hepática é curto (horas), embora as 
manifestações clínicas possam instalar-se até 24 a 48 horas. 
 IDIOSSINCRÁSICAS: manifestam-se tardiamente. Período de 
latência que varia entre 5 e 90 dias depois da administração do 
medicamento. 
- Imprevisíveis, depende do paciente. 
 
A toxicidade hepática pode passar despercebida até o início da 
icterícia. 
 
Grupos de maior risco: AIDS, tuberculose, doença hepática prévia, 
alcoolismo, DM, crianças, idosos, gestantes. 
 
Avaliar causas alternativas (hepatites virais A, B, C, autoimunes ou 
alcoólicas) ou doença sobreposta. 
CONDUTA 
O tratamento da lesão hepática induzida por medicamentos é 
essencialmente de suporte. 
 1ª Descartar outras causas. 
 Suspender o medicamento suspeito. 
 Se por Paracetamol: inserir a N-acetilcisteína (antídoto)  
repõe os estoques de glutationa hepática, aumentando a 
conjugação desta substância ao NAPQI e sua consequente 
destoxificação. 
 Valproato (carnitina). 
 Colestase (ácido ursodesoxicólico). 
 Uso de corticoides tem sido preconizado em situações especiais 
(doença hepática grave, colestase com fenômenos de 
hipersensibilidade ou autoimunidade). 
 
PARACETAMOL (ACETAMINOFEN) 
A metabolização normal segue 90% para a Fase 2 (Metabolismo da 
sulfatação e da glucoronização; é uma via boa) e 10% para a Fase 1 
(formação de NAPQI). 
Essa via ''ruim'' do NAPQI é melhorada/neutralizada quando a 
glutationa gruda no NAPQI (conjugação). 
 
↑ dose (supraterapêuticas)  saturam as vias metabólicas  
desvio para a formação de NAPQI  NAPQI se acumula e se liga ao 
hepatócito, causando lesão direta (necrose hepática). 
Como o Paracetamol está em ↑ dose, não há glutationa suficiente 
para neutralizar toda a NAPQI, por isso ela se acumula. 
 
OBS: é seguro em doses terapêuticas. A toxicidade é dose-
dependente e previsível. 
 
Álcool, jejum, medicamentos (isoniazida) podem ↓ estoques da 
glutationa. 
AAS 
Hepatotoxicidade dose-dependente (> 25mg/100ml) e tempo-
dependente. 
A resolução ocorre rapidamente após a retirada da droga, e podem 
ser reintroduzidos em dose baixa quando necessário. Todos os 
salicilatos podem levar à hepatotoxicidade e não há vantagem de 
substituir uma aspirina por outra. 
OUTROS AINES 
Reações hepáticas graves e taxa de hospitalização causada por 
diclofenaco são eventos incomuns. 
 Diclofenado: cuidado em ↑ doses, idosos, longo tempo. 
 Natália Furlaneto 
 Ibuprofeno: perfil de segurança hepática mais elevado dentre 
os AINEs e não identifica lesão hepática grave. 
 Oxicams também estão associados a um perfil de segurança 
hepática 
 As reações hepáticas induzidas por nimesulida mostraram 
resultados conflitantes 
AINES: lesão hepática e lesão renal. 
IN IBIDORES DE BOMBA DE PRÓTONS 
MECANISMOS DE LIBERAÇÃO DE ÁCIDO 
A gastrina estimula CCK2, que ativa vias de Ca2+, que ativa bomba 
de H+. 
A histamina ativa receptores H2 histaminérgicos que, via AMPc 
ativam a bomba de H+. (CIMETIDINA) 
A acetilcolina ativa receptores muscarínicos M3 (colinérgicos), que 
ativam a bomba de H+. 
 
Proteção gástrica: Prostaglandina  liberação de muco, 
bicarbonato, ↓ AMPc, ↓ secreção de H+. 
 
Bomba de prótons = H+/K+ ATPase  ligada à membrana; é a etapa 
final da secreção de ácido gástrico. 
MECANISMO DOS IBPS 
Inibição específica da enzima H+/K+ ATPase na superfície secretora 
da célula parietal gástrica. 
INDICAÇÕES 
Eficácia no tratamento de manifestações e complicações de doença 
péptica, doença do refluxo gastresofágico (tratamento de escolha), 
tratamento sintomático e cicatrização de úlceras pépticas induzidas 
por uso crônico de AINE, prevenção de lesões gastrintestinais 
induzidas por uso crônico de AINE e coadjuvante na redução de 
recorrência de úlceras pépticas induzidas por Helicobacter pylori. 
SÃO PRO-FÁRMACOS: 
Possuem revestimento gastrorresistentes (inativação) pois em pH 
ácido formarão derivados ativos de sulfamida ou ácido sulfênico e 
sofrerão degradação antes da chegada ao sítio de ação. 
 
O revestimento é removido no meio alcalino do duodeno, e o pró-
fármaco, uma base fraca, é absorvido e transportado aos 
canalículos da célula parietal. 
 
É convertido na forma ativa, que reage com o resíduo cisteína da 
H+/K+ ATPase, formando então uma ligação covalente e estável (18 
h para que a enzima seja ressintetizada). 
 
IBPs devem ser ingeridos 30 minutos antes do desjejum ou da 
principal (maior) refeição do dia. 
EFEITOS ADVERSOS MAIS COMUNS 
 Cefaleia, diarreia, distúrbios gastrintestinais, constipação e 
flatulência, náusea 
 Os IBPs, particularmente o omeprazol, diminuem a eficácia do 
clopidogrel devido à inibição da CIP2C19 uso simultâneo é 
contraindicado (risco cardiovascular). 
 Segurança do uso contínuo de IBP no manejo de doença péptica 
relacionada à acidez gástrica. 
 Preocupação com os efeitos de longo prazo (mais de um ano), 
por intensa supressão ácida que promove aumento na secreção 
de gastrina e consequente hipergastrinemia. 
 
A longo prazo: 
 ↓ absorção de vitamina B12. 
 Má absorção do cálcio pelos ossos, podendo levar à 
osteoporose, e consequente aumento de fraturas ósseas. 
 Deficiência de ferro e magnésio, minerais fundamentais ao 
metabolismo humano, que estão relacionados ao aumento da 
susceptibilidade à pneumonia e infecções entéricas 
(Clostridium difficile). 
 Doenças renais, como nefrite intersticial aguda, lesão renal 
aguda e mais recentemente doença renal crônica (DRC). 
OMEPRAZOL 
1º de uma classe de fármacos que se liga ao sistema enzimático 
H+/K+ ATPase (bomba de prótons) das células parietais e suprime a 
secreção de íons hidrogênio no lúmen gástrico. 
 É uma mistura racêmica. 
 OBS: o esomeprazol tem a porção quiral + potente. 
Todos os fármacos sofrem estéreoconversão (formação do outro 
enantiômero que está faltando), mas alguns formam menos e 
possuem ação + potente, por isso compensa. 
 
IBPs disponíveis: dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, 
pantoprazol e rabeprazol, omeprazol. 
FÁRMACOS PARA TGI 
 
ATIVIDADES