6 - Farmacodinamica - FARMACIA 5P - MAI 2010

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI
Campus CCO - Divinópolis
Fundamentos de Farmacodinâmica
Teoria dos Receptores e 
Interações Fármaco-Receptor
Professor: Carlos A C Dias Junior
Graduação em Farmácia – 5º Período
Março de 2010
- Princípios gerais da Farmacodinâmica
- Teoria dos Receptores 
- Interação Fármaco-Receptor
- Mecanismos de Sinalização Intracelular 
- Princípios gerais da Farmacocinética
Farmacologia Fundamental (Roteiro de Aulas):
FARMACOLOGIA 
Ciência que estuda as Drogas (Fármacos)
Farmacodinâmica: estuda os mecanismos de 
interação e de ação das drogas no organismo. 
Farmacocinética: estuda o que o organismo 
faz com as drogas.
Terapêutica: estuda o uso e aplicação de drogas 
em seres humanos.
• Entender como os mecanismos da 
interação do fármaco com seu receptor 
resulta no efeito biológico.
•Proporcionar a base para o uso terapêutico 
lógico (racional) de um fármaco.
Objetivos: : 
• Breve Histórico da Teoria dos Receptores
• Evolução dos Principais Conceitos em 
Farmacologia
• Mecanismos da Interação Fármaco-receptor
• Classificação dos Fármacos
• Conclusão
Sumário :
“Para produzir seu efeito, um fármaco não cria 
funções, mas altera funções pré-existentes”
Rudolph Buchhein
(1820 – 1879)
Alvo para a Ação dos Fármacos
Receptor
Paul Ehrlich
(1854 – 1915)
Alvo para a Ação dos Fármacos
Ehrlich sugeriu que a ação de 
uma substância depende de 
interações químicas convencionais 
entre a substância e o tecido.
Até o início do século 19, a 
ação da substância devia-se às 
“forças vitais” (mágicas)
“A substância não irá funcionar, a não ser 
que esteja ligada”
Componente celular que 
reconhece o fármaco
Receptor-Fármaco 
estimula a célula
Efeito biológico
Conceito Receptor
“Receptor é o componente celular que interage 
com o fármaco e, em consequência, 
desencadeia o efeito biológico observado”.
John Newport Langley
(1852 – 1925)
Ação do fármaco depende desta ocupação (Fármaco-
Receptor), sendo uma interação quimicamente 
convencional entre o Fármaco e o local de ligação ao 
receptor (Chave-Fechadura).
Receptor contem sítios (locais) que 
reconhecem o fármaco
Fármaco
Membrana 
celularSítio de 
ligação
Receptor Ativação Efeito Biológico
Efeito do fármaco
Proporcional a % de 
receptores ocupados
Efeito máximo advém 
de 100% de ocupação
Teoria Clássica da Ocupação de Receptores
“Efeito farmacológico observado depende do 
número de receptores ocupados”
Albert James Clarck
(1885 – 1941)
Clarck introduziu o conceito de Efeito Máximo
“100 % dos receptores estiver ocupados, 
observa-se o efeito máximo do fármaco”
Efeito 
Farmacológico 
observado
Efeito 
máximo
Contração do 
anel de vaso
Droga (Log M)
Concentração da droga (Log M)
% 
Receptores 
ocupados
Efeito 
máximo
Tipos de interações Fármaco-Receptor
1 – Agonista
Potência do Agonista
Afinidade do Agonista
2 - Antagonista
Conceito de Agonista e Potência
Henry Hallet Dale
(1875-1968)
“Dois fármacos distintos (A e B) apresentam 
mesmo efeito máximo, mas 
não a mesma potência”
Agonista = fármaco ao se ligar 
ao receptor promove ativação
Potência = 1 
Dose do Fármaco
CE50 / DE50 = concentração (dose) 
necessária para produzir 50% do 
efeito mediado pelo fármaco
Conceito de Potência introduzido por Dale
British J Pharmacology ,1927
Fármaco A apresenta maior potência comparado 
ao fármaco B (CE50 B > A)
% do Efeito 
observado 
(Ação)
Concentração (Log M) 
Efeito Máximo 
A = B
CE50
A ≠ B
Conceito da Afinidade do Fármaco pelo Receptor
Dale sugere que NÃO 
é necessário 
100% de ocupação 
dos receptores
Ocupação (%)
50 100
100
50
Efeito 
do 
Fármaco 
(%)
Sendo a Afinidade (tendência de se ligar ao receptor) 
o fator determinante do efeito máximo. 
Efeito Máximo
Conclusão parcial
As respostas biológicas dependem da dose e 
da afinidade, mas não necessariamente do 
número de receptores ocupados.
Conceito de Antagonista comparado ao Agonista
Competem pela ligação ao receptor
Agonista = fármaco se ligar ao receptor e que 
promove ativação
Antagonista = fármaco que se liga ao receptor 
mas não promove ativação
Apresentam afinidade semelhante pelo receptor 
(tendência de se ligar ao receptor)
Fármaco Antagonista apresenta estrutura 
similar ao Agonista
Sítio de 
ligação
Receptor
Antagonista Agonista
Sem Ativação
Antagonista desloca a curva dose-resposta do 
Agonista para direita
Na presença do Antagonista, é necessário 
concentrações maiores do Agonista para 
manutenção do Efeito Máximo
Concentração do Agonista
(mg) 
% do Efeito 
observado 
(Ação)
Efeito Máx
Presença de 
doses 
crescentes do 
Antagonista
1 2 3 4 5 7 9
Exemplos de Experimentos que demonstraram in vivo
Antagonismo Farmacológico 
British J Pharmacology, 1965;
Antagonista
Propranolol
(2,5 ug/kg/min)
Agonista
IP = isoprenalina
(0,2 ug/kg)
Pressão
Arterial
(mmHg)
Frequência 
Cardíaca
(bat/min)
Antagonista impede os aumentos da Frequência 
Cardíaca e Pressão Arterial induzidos pelo Agonista
Propranolol
0,5 mg/kg
Força de 
Contração
cardíaca
Frequência
Carddíaca
Adrenalina
1 ug/kg
Adrenalina
1 ug/kg
Am J Cardiology. 1966
Antagonista impede os aumentos da Força de Contração e 
Frequência Cardíacas induzidos pelo Agonista
Oxprenolol
40 mg por via oral
Taylor S H & Meeran M K - CIBA Lab, 1973
Antagonista bloqueou a taquicardia 
durante partida de futebol 
Frequência 
Cardíaca 
(bat/min)
Tipos de Antagonismo
Superável = Antagonista é deslocado do 
receptor pelo Agonista
Insuperável = Antagonista não é deslocado do 
receptor
Mesmo na presença de maior número 
de moléculas de Agonista, o 
Antagonista não é deslocado
Antagonismo Insuperável é característico de 
fármacos que possuem alta afinidade pelo receptor
Sítio de 
ligação
Receptor
Antagonista
Agonista
Sem Ativação
Antagonismo Insuperável comparado ao superável
Depende da capacidade do agonista de superar o 
bloqueio do receptor pelo Antagonista
Efeito 
observado 
(%)
Doses 
crescentes 
do 
Antagonista
1 5 10 20 (mg)
Efeito MáxInsuperável
Efeito 
observado 
(%)
Antagonista
Efeito MáxSuperável
1 2 3 5 6 8 (mg)
Conclusão parcial
Bloqueio das respostas biológicas pelo 
antagonista pode ser superável pelo 
agonista ou insuperável (mesmo na presença 
de altas doses do agonista)
Conceito de Eficácia e Agonista Parcial
R.P. Stephension
(1950)
“Agonistas que produzem a mesma resposta, 
mas com Eficácias distintas”
Conceito de Eficácia e Agonista Parcial
Eficácia = magnitude de ativação 
após se ligar ao receptor
Agonista Parcial = produz resposta 
sub-máxima mesmo após 100% dos 
receptores ocupados
Agonista Pleno = produz resposta 
máxima
Ambos apresentam afinidade pelo receptor, 
porém não apresentam a mesma Eficácia
Comparação das Respostas entre Agonistas
Parciais e Agonistas Plenos
British J Pharmacology, 1956;
Resposta 
observada 
(%)
Agonistas Plenos
Agonistas Parciais
Concentração (Log M)
Exemplo de Vantagem de Agonistas Parciais
Estas drogas se ligam ao receptor ativando-o 
parcialmente apenas.
• Atividade agonista parcial
• Evitam a bradicardia excessiva
Pindolol
Practolol
Acebutolol
Propranolol
Atenolol
Agonistas
Parciais
Antagonistas
Arq Bras Cardiologia, 2001;
Conclusão parcial
Drogas que mostram afinidade pelo mesmo 
receptor, mas que apresentam Eficácias 
distintas (Agonista Pleno e Agonista Parcial).
Pode ser desejável a utilização de Agonistas
Parciais, especialmente, em situações em 
que não se quer um bloqueio pleno da 
resposta fisiológica.
Principais Tipos de Efeitos das 
Interações entre Fármacos
- Aditivos 
- Sinérgicos
- Potenciação
- DessensibilizaçãoDroga A Droga B Droga
A + B
Droga C Droga
A + C
Sinérgico
Efeitos das Interações entre Agonistas
Resposta
Aditivo
Potenciação
Degradação 
por enzima
R
e
s
p
o
s
t
a
Inibidor da 
enzima
Dose
Degradação por enzima endógena 
pode ser inibida por fármaco
Exemplo de Potenciação
Acetilcolina
(neurotransmissor liberado 
pelas termianções nervosas 
colinérgicas) 
É degradada pela acetil-
colinesterase.
A inibição da enzima por fármacos, potencializa a resposta 
da Acetilcolina (por aumentar sua permanência)
A mesma dose repetidas vezes
Resposta
Intervalo
Dessensibilização
Organismo causa a dessensibilização dos 
receptores (internalizados), resposta adaptativa 
frequente com o uso irresponsável do fármaco.
Conclusão parcial
Efeitos Farmacológicos podem ser aditivos, 
sinergismo, potenciação, dessensibilização e 
antagonismo superável ou insuperável.
CE50 ou DE50 (=EC50 e ED50): concentração 
(ng, mg, mg, g /ml ou litros; molar, M) ou dose (ng, mg, 
mg, g ou mol/kg) de agonista que produz 50% da resposta 
máxima. Somente quando a relação dose-resposta for 
1:1, então CE50 = Kd.
CI50 ou DI50 (=IC50 e ID50): concentração (ng, mg, mg, g/ml
ou L) ou dose (ng, mg, mg, g/kg) de antagonista que inibe 
em 50% a resposta máxima de um agonista.
Definições Importantes
Relevância da Curva Dose Resposta
Theophrastus von Hohenheim
Paracelso (1493-1541) 
“Dose estabelece se a substância será
terapêutica ou tóxica”
100
50
0
Concentração plasmática
(unidade arbitrária)
P
o
r
c
e
n
t
a
g
e
m
 
d
e
 
P
a
c
i
e
n
t
e
s
 
Efeito terapêutico
desejado Efeito tóxico
não desejado
Faixa terapêutica
Relevância da Curva Dose Resposta
Esclarecimento destes conceitos favorecem o 
uso racional dos medicamentos.
Prêmio Nobel de Fisiologia em 1994
Fármaco
Membrana 
celularSítio de 
ligação
Receptor Ativação Efeito Biológico
Descoberta da Proteína G
Maioria dos receptores são acoplados à
Proteína G 
G
Alfred Gilman
Resumindo...
-Agonista (Potência e Afinidade) e Antagonista;
- As respostas biológicas dependem da dose e 
da afinidade, mas não necessariamente do 
número de receptores ocupados;
- Bloqueio das respostas biológicas pelo 
antagonista pode ser superável pelo agonista ou 
insuperável (mesmo na presença de altas doses 
do agonista);
- Drogas que mostram afinidade pelo mesmo 
receptor, mas que apresentam Eficácias distintas 
(Agonista Pleno e Agonista Parcial);
- Pode ser desejável a utilização de Agonistas
Parciais, especialmente, em situações em que 
não se quer um bloqueio pleno da resposta 
fisiológica;
- Efeitos Farmacológicos podem ser aditivos, 
sinergismo, potencializados, dessensibilizados e 
antagonismos superável ou insuperável.
... resumindo
Conclusão
• Entender como os mecanismos da interação 
do fármaco com seu receptor resulta no efeito 
biológico proporciona a base para o uso 
terapêutico racional dos medicamentos.
Perspectivas
Nas últimas décadas, houve um progresso 
na identificação de novos receptores, bem como 
a compreensão da função dos receptores em 
termos moleculares.
Oferecem novas oportunidades para 
Terapia Farmacológica Futura.
Referências Bibliográficas:
1. Rang et al. (2008) Farmacologia
2. Katzung (2007) Farmacologia Básica e Clínica
3. Brunton, Lazo, Parker (2006) Goodman e Gilman As Bases 
Farmacológicas da Terapêutica
4. Alberts et al. (2002) Molecular Biology of the Cell, 4ª ed.
5. Voet e Voet Biochemistry, 2ª ed. 
6. Squire et al. (2005) Fundamentals of Neuroscience, 2ª ed.