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1 LMF – Proliferação Celular Proliferação Celular 2 LMF – Proliferação Celular Neoplasias Aspectos Gerais ↳ TUMORES BENIGNOS ⇾ Aspectos micro e macroscópicos inocentes; ⇾ Permanece localizado, não se dissemina; ⇾ Geralmente pode ser removido ↳ TUMORES MALIGNOS ⇾ Cânceres ⇾ Podem invadir e destruir estruturas adjacentes, além de se disseminar para áreas distantes (realizar metástases); ⇾ Podem levar a morte ↳ NOMENCLATURA DOS TUMORES → Tumores benignos: Acrescenta-se o sufixo -oma (tumor) ao termo que designa o tecido de origem, como nas células mesenquimais. Os tumores epitelias seguem uma classificação mais complexa (adenomas, papilomas) Exemplos: 1. Tecido cartilaginoso: Condroma; 2. Tecido gorduroso: Lipoma; 3. Tecido glandular: Adenoma → Tumores malignos: Considera-se a origem embrionária dos tecidos de que deriva o tumor Originados nos epitélios de revestimento externo e interno: Carcinomas (Quando o epitélio de origem é glandular = Adenocarcinomas) Exemplo: Carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, carcinoma sebáceo Originados dos tecidos conjuntivos (mesenquimais): Acréscimo de sarcoma ao final do termo que corresponde ao tecido Exemplo: Tumor do tecido ósseo – Osteossarcoma Exceções: Linfoma de Burkitt, tumor de Wilms. → Tumores mistos: Podem ser epiteliais + mesenquimais Exemplo: Teratomase de células totipotentes 3 LMF – Proliferação Celular Carcinogênese Uma célula normal pode sofrer uma mutação genética, ou seja, alteração no DNA dos genes. As células cujo material genético sofreu alteração passa a receber instruções Independentemente da exposição a agentes carcinogênicos, as células sofrem processos de mutações espontânea, que não alteram seu desenvolvimento normal. Essas células diferentes são denominadas cancerosas ↳ ESTÁGIOS 1. Iniciação: Genes sofrem ação de agentes cancerígenos; 2. Promoção: Agentes oncopromotores atuam na célula já alterada; 3. Progressão: Multiplicação descontrolada e irreversível da célula Características ↳ DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA → Diferenciação: Extensão com que as células do parênquima se assemelham às células normais correspondentes, tanto morfológica quanto funcionalmente → Anaplasia: É a falta de diferenciação. Neoplasias malignas exibem uma ampla gama de diferenciação celular parenquimatosa. Tumores bem diferenciados podem ter alterações sutis (adenocarcinoma bem diferenciado de tireoide). Existem, todavia, os moderadamente diferenciados ou indiferenciados Neoplasias malignas anaplásicas são as que possuem pouca diferenciação. Anaplasia significa “formar-se para trás”, indicando uma reversão na diferenciação para um nível mais primitivo Foto 01: Exemplo de tumor benigno bem diferenciado; Foto 02: Exemplo de tumor maligno bem diferenciado.; Foto 03: Exemplo de tumor maligno anaplásico A anaplasia está associada a outras alterações morfológicas: ✓ Pleomorfismo: Variação no tamanho e forma da célula ✓ Morfologia nuclear anormal: Proproção citoplasma-núcleo pode chegar a 1:1, ao invés do normal 1:4 / 1:6. Cromatina agrupada ✓ Mitoses: Muitas células estão na mitose, revelando atividade proliferativa com fusos, às vezes, multipolares 4 LMF – Proliferação Celular ✓ Perda de polaridade: Perda de orientação, crescendo de maneira anárquica e desorganizada ✓ Outras alterações: Áreas centrais de necrose ↳ METAPLASIA E DISPLASIA *Ver aula 01 de Adaptação Celular para mais detalhes Metaplasia: Substituição de um tipo celular po outro (dano, reparo e regeneração com tipo celular mais adaptado ao ambiente) Displasia: • Crescimento desordenado; • Encontrada principalmente em epitélios; • Perda da uniformidade das células individuais; • Quando a displasia envolve toda a espessura do epitélio, porém não penetra a membrana basal = Carcinoma in situ (neoplasia pré-invasiva) *Nem sempre progride para o câncer. ↳ INVASÃO LOCAL → Tumor maligno: O crescimento dos cânceres é acompanhado por infiltração progressiva, invasão e destruição do tecido circundante → Tumor benigno: Crescem com massas expansivas coesas que permanecem em seu local de origem e não possuem capacidade para se infiltrar, invadir ou formar metástases em área distante ↳ METÁTASES Propagação de um tumor para áreas que são fisicamente descontínuas com o tumor primário Neoplasias benignas não formam metástases → PRINCIPAIS VIAS DE DISSEMINAÇÃO 1. Implante direto nas cavidades ou superfícies corpóreas; Neoplasias malignas que penetram em um “campo aberto”, como a cavidade peritoneal (ovário), pleural, pericárdica, subaracnóidea, articular 2. Disseminação linfática; É a via mais comum para disseminação dos carcinomas. Acometimento dos linfonodos – mama. 3. Disseminação hematológica; Típica dos sarcomas, mas também é vista nos carcinomas – CCR pode invadir veias. 4. Iatrogênica (por biópsias, instrumentais; é rara) 5 LMF – Proliferação Celular ↳ CÂNCER IN SITU E CÂNCER INVASIVO O câncer não invasivo ou in situ é o primeiro estágio em que o câncer pode ser classificado (não se aplica aos cânceres do sistema sanguíneo) As células cancerosas estão apenas na camada de tecido na qual se desenvolveram e ainda não se espalharam para outras camadas do órgão de origem A maioria dos cânceres in situ é curável se for tratada antes de progredir para a fase invasiva No câncer invasivo, as células cancerosas invadem outras camadas celulares do órgão, ganham a corrente sanguínea ou linfática e se disseminam para outras partes do corpo Estadiamento Clínico Usado para determinar localização, extensão e avanço da doença no organismo do paciente para que se possa definir o melhor processo terapêutico e até o próprio prognóstico Exemplo: Um câncer em estágio inicial pode ser tratado por cirurgia ou radioterapia, enquanto um tomor mais avançado pode precisar de quimioterapia Geralmente podem ser usados vários exames e testes para estadiamento, incluindo questões desde o exame físico à exames de imagens e biópsias. O estadiamento pode ser: 1. Clínico: Estima-se a extensão da doença com base no resultado desses exames (às vezes inclui- se exame de sangue). Muito utilizado para comparar se a doença está respondendo ao tratamento; 2. Cirúrgico: Também chamado de patológico, analisa, além dos exames, os achados cirúrgicos. A cirurgia pode ser para retirada de tumor e linfonodos próximos ou para observar disseminação e situação da doença para retirada de amostras. É mais preciso. O sistema mais usado é o TNM: ✓ T: Tumor primário ✓ N: Para linfonodos ✓ M: para metástase ↳ TUMOR PRIMÁRIO: ⇾ TX = Tumor não pode ser avaliado ⇾ T0 = Não há evidência de tumor primário ⇾ Tis = Células cancerígenas se desenvolvendo na camada mais superficial do tecido. Câncer in situ 6 LMF – Proliferação Celular ⇾ T1/2/3/4 = Tamanho do tumor e o nível de disseminação nas localidades próximas. ↳ LINFONODOS ⇾ NX = Linfonodo não pode ser avaliado ⇾ N0 = Linfonodos vizinhos não contém câncer ⇾ N1/2/3 = Tamanho, localização e número dos linfonodos com doença ↳ METÁSTASES ⇾ M0 = Não tem metástase ⇾ M1 = Câncer se disseminou para tecidos e órgãos distantes Uma vez determinado o T, N M, combina-se seus achados para atribuir uma nota global que determine o estágio da doença. Esses estágios são determinados em número romano de I a IV. Esses estágios podem ter subdivisões em letras A e B. Estágio 0: Carcinoma in situ. Precoce Estágio 1: Possui bom prognóstico. O prognóstico piora com o decorrer dos estágios. Outros fatores afetam o estadiamento, como grau de diferenciação das células tumorais, tipo de célula, localização do tumor e marcadores tumorais. 7 LMF – Proliferação Celular 8 LMF – Proliferação Celular Câncer no Brasil • É a segunda maior causa de morte • 582 mil novos casos no Brasil • Progressão para2030: • 21,4 milhões de novos casos • 13,2 milhões de mortes EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER Câncer de próstata, pulmão e brônquios são os que mais acometem os homens 9 LMF – Proliferação Celular Agentes Carcinogênicos ⇾ O agente específico é a causa necessária ⇾ As outras forças são dias causas predisponentes ⇾ Causa necessária e causas predisponentes formam a causa suficiente ⇾ Assim, as doenças multicausais como o câncer podem ter distintas causas suficientes ↳ A EVOLUÇÃO DOS TUMORES Depende de: 1. Velocidade do crescimento tumoral; 2. Órgão aonde o tumor está localizado; 3. Fatores constitucionais pessoais; 4. Fatores ambientais e afins Frente a essas características, os tumores podem ser detectados em diferentes fases: 1. Fase pré-neoplásica: Antes de a doença se desenvolver; 2. Fase pré-clínica ou microscópica: Quando ainda não há sintomas; 3. Fase clínica: Apresentação sintomática 10 LMF – Proliferação Celular ↳ EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER Fatores ambientais que afetam o risco de câncer ✓ Agentes infecciosos (15% dos cânceres): HPV, Hepatite...; ✓ Tabagismo: Fator isolado mais importante. Boca, laringe, faringe, esôfago, pâncreas, bexiga e pulmão; ✓ Consumo de álcool: Orofaringe, laringe, esôfafo, hepatocelular; ✓ Dieta: Colorretal, mama, próstata; ✓ Obesidade (14% das mortes por câncer em homens e 20% nas mulheres); ✓ História reprodutiva: Não oposição da exposição do estrogênio pela progesterona aumenta o risco de câncer de mama e de endométrio; ✓ Carcinógenos ambientais ↳ MUDANÇA DE PERFIL: Vários fatores explicam, como: ⦁ Maior exposição a agentes carcinogênicos: Atuais padrões de vida (trabalho, alimentação e consumo) expõe os indivíduos a fatores ambientais (físicos, químicos, biológicos), aliado ao processo de industrialização cada vez mais intenso ⦁ O aumento da expectativa de vida e envelhecimento populacional relacionam-se a: 1. Redução do número médio de filhos nascidos vivos por mulher em idade reprodutiva; 2. Melhoria nas condições socioeconômicas, refletindo em melhor saneamento das cidades; 3. Evolução da medicina e uso de antibióticos e vacinas ⦁ O Aprimoramento dos métodos diagnósticos de câncer ⦁ O aumento no número de óbitos por câncer ⦁ A melhoria da qualidade e do registro de informações 11 LMF – Proliferação Celular PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA E INTERAÇÃO ENTRE FATORES AMBIENTAIS E HEREDITÁRIOS Em algumas famílias, o câncer é uma característica hereditária, geralmente devido a mutações germinativas em um gene supressor de tumor É difícil descartar as contribuições hereditárias e não-hereditárias pelas interações entre si. Agentes Carcinogênicos O dano genético não letal encontra-se no cerne da carcinogênese- o dano inicial (mutação) pode ser causado por exposições ambientais, pode ser herdada na linhagem germinativa, ou pode ser espontânea e aleatória (má sorte). Todos os cânceres celulares exibem oito alterações fundamentais na fisiologia celular, que são consideradas marcas registradas: 1. Autossuficiência nos sinais de crescimento- proliferação sem estímulo externo; 2. Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento- inativação de genes supressores; 3. Metabolismo celular alterado- glicólise aeróbica e crescimento celular rápido; 12 LMF – Proliferação Celular 4. Evasão do apoptose; 5. Potencial de replicação ilimitado (imortalidade) evitam a senescência; 6. Angiogênese mantida; 7. Capacidade de invadir e metastatizar; 8. Capacidade de evadir a resposta imune do hospedeiro. → Oncogenes: São criados por mutações nos protooncogenes (gene normal) e codificam oncoproteínas que possuem a capacidade de promover o crescimento celular na ausência de sinais promotores de crescimento normais → A progressão ordenada das células através do ciclo celular é orquestrada por cinases dependentes de ciclina (CDK); → Genes supressores do tumor: os produtores da maioria dos genes supressores de tumores aplicam freios na proliferação celular e anomalias nesses genes levam a insuficiência da inibição de crescimento. Epigenética Epigenética é a área da biologia que estuda mudanças no fenótipo que não são causadas por alterações na sequência de DNA que se perpetuam nas divisões celulares, meióticas ou mitóticas. É denominado um caráter epigenético quando o fenótipo é alterado por tais mudanças. Este processo busca compreender as mudanças reversíveis na expressão gênica, ou seja, os componentes que podem modificar como os genes são lidos sem alterar a sequência de nucleotídeos do DNA. A epigenética tem seu efeito biológico a partir de mudanças químicas que podem ocorrer na molécula de DNA e em proteínas chamadas de histonas. A formação do embrião depende da captação de sinais pelas células, sinais estes que podem vir de dentro das próprias células, de células vizinhas (incluindo as células da mãe) e do meio externo (do ambiente). Os sinais recebidos pelas células irão determinar não somente a morfologia e fisiologia do futuro embrião e indivíduo, mas também o seu comportamento. Nesse sentido, as células respondem a nutrientes e hormônios, mas também a sinais físicos, como calor e frio, e comportamentais, como estresse e carinho. Para que todos esses sinais tenham reflexos na molécula de DNA sob a forma de modificações epigenéticas, eles precisam alcançar um compartimento crucial da célula, o núcleo. Diferentes genes são expressos em diferentes momentos, estão localizados em diferentes regiões da molécula de DNA (ou nos CROMOSSOMOS). Nesse sentido, partes da molécula de DNA são constantemente desenroladas e enroladas (o que se conhece por "remodelamento dos cromossomos", ou "da cromatina"). No momento desta sinalização, regiões do DNA (ou cromossoma), onde esses genes estão localizados, precisam ser abertas, desempacotadas, remodeladas. 13 LMF – Proliferação Celular Esse constante remodelamento do DNA se dá justamente por mudanças epigenéticas, ou seja, mudanças químicas que ocorrem tanto na molécula de DNA (a linha do carretel), como nas proteínas histonas (o próprio carretel). As modificações no DNA ou nas histonas são realizadas por enzimas do tipo DNA metilases/desmetilases, histona metilases/desmetilases, acetilases/desacetilases. A metilação do DNA, ocorre geralmente em regiões que controlam a expressão gênica (denominadas de promotores), está relacionada à repressão gênica, ou seja, genes que estão marcados (metilados) para não codificarem (ou produzirem) proteínas. Já a acetilação das histonas está geralmente relacionada à ativação gênica. Entretanto, hoje existem várias evidências moleculares da existência de uma herança não-genética. Esses estudos mostram que variações não-genéticas adquiridas durante a vida de um organismo podem frequentemente ser transmitidas para os descendentes; um fenômeno conhecido como herança epigenética. Esse novo padrão epigenético será passado para as gerações futuras, o que caracteriza uma "memória epigenética". Muitos aspectos do desenvolvimento humano e da doença são influenciados pela interação entre genética e fatores ambientais. Entender como nossos genes respondem ao meio ambiente é fundamental para a preservação da saúde e é um dos principais desafios atuais da ciência. Vários processos epigenéticos afetam a estrutura cromossômica e acessibilidade do (DNA) e a expressão de genes. O SOFRIMENTO FRENTE A DOENÇA ✓ Medo da morte ✓ Preconceito ✓ Medo da dor ✓ Medo do sofrimento ✓ Conseguirá cuidado? ✓ Haverá força para cuidar? ✓ Saberá cuidar? ✓ Medo do desconhecido ✓ Alta tecnologia, hospitalização, cronicidade, gravidade ✓ Aspectos religiosos
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