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Funções Efetoras de Linfócitos T e Evasão da Imunidade Celular

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Universidade Estácio de Sá M3- Imuno Danielle Mistieri Matheus
Respostas Caso Clínico 
Como o sistema imune responde a uma infecção 
por um patógeno intracelular? 
R: A resposta controlada pelos linfócitos T 
citotóxicos os quais vão realizar o reconhecimento 
de células infectadas por patógenos intracelulares e 
as induz a apoptose. Além disso, é muito importante 
a resposta mediada pelo TH1. 
A resposta dos linfócitos T sempre terá seu início 
nos tecidos periféricos, uma vez que a sua aBvação 
acontece nos órgãos linfondes periféricos. 
Como este patógeno chega aos órgãos linfoides 
periféricos? 
R: Os patógenos são transportados aos órgãos 
linfoides periféricos pelas APC’s, as células 
apresentadoras de anHgenos sendo essas: 
principalmente as células dendríBcas, macrófagos e 
linfócitos B. 
Como o linfócito T específico circulante é capaz 
de encontrar este patógeno no órgão linfoide 
periférico? 
R: Isso acontece por meio de um sistema de 
circulação e recirculação. 
Como o linfócito T virgem é a5vado no órgão linfoide 
periférico? 
R: As APCs profissionais vão apresentar para o 
linfócito T virgem o patógeno, depois de vários 
sinais de aBvação a célula torna-se uma célula T 
efetora. 
Uma vez ativados, como os linfócitos T (agora 
efetores) agem para combater o patógeno no 
tecido infectado? 
R: O linfócito TH1 vai realizar a aBvação de 
macrófagos, aumentando a sua capacidade 
fagocíBca por meio da produção da citocina 
Interferon gama. 
Como se inicia a inflamação neste paciente? 
R: Durante uma inflamação, vai ocorrer a produção 
de citocinas que vão alternar o calibre dos vasos 
sanguíneos locais, alterar a expressão de moléculas 
de adesão e esBmular a migração de células da 
resposta imune para o local. 
A estratégia de circulação e recirculação linfocitária 
corresponde a busca de anHgenos nos órgãos 
linfoides periféricos. Isso acontece da seguinte 
forma: depois de uma infecção, a célula dendríBca, 
uma APC profissional, vai capturar o anHgeno no 
local da infecção e transportá-lo até o linfonodo. 
Enquanto isso acontece, os linfócitos T virgens vão 
ficar circulando até encontrar um linfonodo com a 
presença de um anHgeno, normalmente perto do 
local de infecção. 
Quando o linfócito finalmente entra em contato 
com a APC, esse anHgeno será apresentado e 
reconhecido pelo linfócito via MHC de classe 1 ou 2. 
Depois do reconhecimento do anHgeno, esse 
linfócito deixa de ser virgem e passa a ser uma 
célula efetora. Essa célula efetora vai sair do 
linfonodo por meio do ducto torácico, o qual possui 
conexão com a veia cava superior, e esse linfócito 
vai realizar a circulação periférica, sendo depois 
atraído ao sí5o de infecção por conta da expressão 
de citocinas e moléculas de adesão presentes no 
local. 
1
Funções Efetoras de 
Linfócitos T e Evasão da 
Imunidade Celular
Universidade Estácio de Sá M3- Imuno Danielle Mistieri Matheus
É importante destacar que essa recirculação vai ser 
um mecanismo controlado. A entrada das células T 
nos síBos inflamatórios e a saída dessas células 
efetoras dos linfonodos será controlada pelo 
mecanismo de S1PR1 e S1P (fosfolipídeo - com 
poder quimiotáxico). Isso acontece da seguinte 
forma: após a interação entre as células T virgens e 
as APCs, esse linfócito vai sofrer expansão clonal e 
com isso vai voltar a expressar o receptor de S1P, o 
S1PR1 (pois quando ele entra no linfonodo, 
expressava baixas concentrações desse mesmo 
receptor). Essa expressão do receptor vai 
permanecer pelo tempo necessário desse linfócito 
ser aBvado, quando ele se tornar efetor, será atraído 
pelo gradiente de S1P na corrente sanguínea, 
fazendo com que ele saia do linfonodo e seja atraído 
aos síBos inflamatórios. 
Resumo: o S1P (esfingosina-1-fosfato) é um 
fosfolipídeo que normalmente induz a quimiotaxia. 
Quando liga-se ao seu receptor S1PR1, esse 
receptor diminui a sua expressão, ou seja, será 
internalizado. Isso é importante pois vai regular a 
entrada e saída dos linfócitos T. Esses linfócitos na 
circulação periférica vão encontrar uma grande 
concentração de S1P, e portanto o receptor estará 
internalizado. Quando chegam ao linfonodo e se 
encontram com a APC, vai exisBr uma baixa 
concentração de receptor S1PR1, que será expresso 
novamente após a expansão clonal. Depois de 
expressar altos níveis desse receptor, o linfócito sai 
do linfonodo sendo atraído pelo conta do gradiente 
de concentração do S1P, e a parBr disso, 
posteriormente vai migrar até os síBos inflamatórios 
e novamente internalizar o receptor S1PR1. 
Quando esse linfócito sai do linfonodo e entra na 
circulação periférica, ele vai estabelecer um contato 
com o endotélio, realizando o rolamento, um fluxo 
direcionado até o síBo inflamatório, lembrando que 
essa adesão inicial é fraca. Enquanto isso, vai 
interagir com as células do endotélio vascular que 
estão alteradas, tendo a presença de moléculas de 
adesão, como a selecBna. Em determinado 
momento o linfócito vai realmente se aderir (adesão 
forte) ao endotél io e será internal izado 
(transmigração - passa entre as células epiteliais), 
chegando ao local de infecção. 
OBS: fingolimode -> é um modulador do receptor 
de S1P, ou seja, ele vai realizar uma internalização 
desse linfócito. Dessa forma, essa droga possui uma 
ação imunossupressora, pois vai bloquear a saída do 
linfócito, por conta da ausência do receptor, e com 
isso, não consegue migrar a favor do gradiente de 
S1P e não sai do linfonodo. 
2
Universidade Estácio de Sá M3- Imuno Danielle Mistieri Matheus
Nos órgãos linfoides secundários, as APCs vão 
apresentar os anHgenos para os linfócitos T virgens. 
O sistema de sinalização desse linfócito vai ter início 
a parBr da interação inicial dos anHgenos com o 
MHC de classe 1 ou 2. Isso chama-se apresentação 
cruzada, ou seja, quando essa APC apresenta o 
anHgeno tanto para o linfócito TCD4 virgem quanto 
para o linfócito TCD8 virgem. Depois de todos os 
sinais de aBvação, esse linfócitos vão realizar a 
expansão clonal e posteriormente, migrar para o 
local de infecção. 
Um dos sinais de aBvação dos linfócitos que é de 
extrema importância é a expressão do receptor de 
IL-2 (IL-2R). Essa citocina vai atuar no próprio 
linfócito induzindo a mitose, ou seja, a expansão 
clonal. Esse mecanismo se chama a5vação 
autócrina. Depois dessa expansão clonal, grande 
parte dos linfócitos tornam-se linfócitos efetores, e 
uma porção menor de linfócitos de memória 
(atuarão durante futuros encontros com o mesmo 
anHgeno). 
O segundo sinal de aBvação dos linfócitos envolve a 
interação entre o B7 da célula apresentadora de 
anHgeno, e CD28 presente nos linfócitos T virgem, 
ambas moléculas coesBmuladoras. Outro sinal 
importante, é a produção de citocinas, que 
futuramente vão decidir qual o linfócito que será 
diferenciado (TH1, TH2, TH17). 
A imunidade mediada por células T vai depender de 
cada subBpo diferente de célula T. Ou seja, depois 
da expansão clonal encontramos duas células: TCD4 
e TCD8; as células TCD4 vão ser divididas em 
subBpos (TH1, TH2 e TH17), cada um atuando em 
determinado momento e produzindo respostas 
diferenciadas; e o TCD8 é o linfócito citotóxico, que 
vai reconhecer a célula infectada e induzir a sua 
apoptose. 
A produção de citocinas diferentes vai fazer com 
que ocorra a diferenciação dos subBpos de linfócitos 
TCD4. 
Uma infecção por uma bactéria intracelular leva a 
produção do interferon gama e da IL-12, fazendo 
com que o linfócito se diferencie em TH1. Esse 
linfócito vai atuar como um potente aBvador do 
macrófago, fazendo com que ele aumente a sua 
capacidade de realizar fagocitose, ou seja, vai ter o 
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Universidade Estácio de Sá M3- Imuno Danielle Mistieri Matheus
seu poder microbicida aumentado. Outra função 
importante dos linfócitos TH1 é a formação do 
granuloma, o qual tem como objeBvo realizar uma 
contenção desse patógeno, ou seja, para conter a 
mulBplicação desse patógeno (normalmente 
quando ocorre um processo de lesão tecidualconHnua e muito extensa, a qual impede a 
regeneração do tecido afetado) esse granuloma é 
criado. 
Uma infecção realizada por helmintos ou parasitas 
num geral, leva a produção de IL-4, fazendo com 
que os linfócitos se diferenciem em TH2. Como 
resposta, a Il-4 vai atuar aBvando os linfócitos B os 
quais induzem uma maior produção de IgE, o qual é 
responsável pelas respostas parasitárias. O IL-5 vai 
aBvar os eosinófilos que vão realizar a dreganulação 
do parasita. E o IL-13 que junto do IL-4 induz a 
secreção de muco intesBnal e o aumento do 
peristalBsmo, expulsando o parasita e também pode 
estar relacionado com a aBvação alternaBva dos 
macrófagos o qual está relacionado ao reparado 
tecidual e também pode contribuir para a fibrose e 
os danos teciduais em pacientes com infecções 
parasitárias crônicas ou doenças alérgicas, ou seja, 
atua de forma anBinflamatória. 
Um infecção realizada por uma bactéria extracelular 
e fungos, pode levar a produção de TGF-beta e IL-6, 
fazendo com que os linfócitos se diferenciem em 
TH17. As células TH17 vão induzir outras células a 
secretarem citocinas, que são importantes para o 
recrutamento de neutrófilos e também de 
monócitos (em escala menor) para gerar uma 
resposta. Esse Bpo de indução é mediado pela 
citocina IL-17, que como consequência disso tudo, 
faz com que os leucócitos sejam levado ao local de 
infecção para erradicá-la. Além disso, por meio das 
citocinas IL-17 e IL-22 vai esBmular a produção de 
substâncias anBmicrobianas, as defensinas, que 
funcionam como anBbióBcos endógenos localmente 
produzidos. A citocina IL-22 de forma individual 
também atua na manutenção da integridade 
funcional das barreiras epiteliais. 
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Universidade Estácio de Sá M3- Imuno Danielle Mistieri Matheus
Importante destacar as diferentes vias de aBvação 
dos macrófagos. A a5vação clássica dos macrófagos 
ocorre quando o monócito está em um ambiente 
rico em interferon gama, esse macrófago vai se 
diferenciar em M1 e vai realizar ações microbicidas, 
como a destruição de microorganismos por meio da 
fagocitose e a indução à inflamação, ou seja, é uma 
célula pró-inflamatória. Por outro lado, a a5vação 
alterna5va dos macrófagos é quando os monólitos 
estão em um ambiente rico em interleucina 4 (IL-4), 
assim será diferenciado em M2 e vai ser importante 
para o reparo tecidual e controle inflamatório. 
OBS: doenças autoimunes, como a artrite 
reumatoide, pode estar relacionado com um 
desequilíbrio do TH17. 
Além disso, existe um destaque importante para os 
linfócitos T citotóxicos (TCD8), que vão atuar contra 
patógenos intracelulares (principalmente na defesa 
contra vírus). Os linfócitos T citotóxicos CD8+ 
reconhecem pepHdeos associados ao MHC classe I 
sobre células infectadas e destroem essas células, 
eliminando assim o reservatório da infecção. Essas 
células T citotóxicas possuem duas proteínas que 
vão auxiliar nesse processo: as granzimas, as quais 
são capazes de perfurar as células infectadas e as 
perforinas, que desfazem a integridade da 
membrana p lasmáBca e das membranas 
endossômicas das células-alvo, iniciando a 
apoptose. 
Como um patógeno consegue escapa da 
imunidade celular, causando maior gravidade do 
quadro clínico? 
A principal forma seria a chamada evasão da 
imunidade celular. Alguns patógenos conseguem 
criar mecanismos de resistência à resposta imune 
celular. 
Alguns vírus conseguem inibir a apresentação do 
anHgeno. Como exemplo o vírus do herpes possui a 
capacidade de ficar latente. 
Essa via de apresentação de anHgenos ocorre de 
forma diferenciada para o MHC de classe 1 e classe 
2. 
Na via do MHC de classe 1, os pepHdeos dos 
patógenos vão estar presentes no citoplasma ou 
núcleo. Elas são desdobradas e marcadas de forma 
covalente por um pepHdeo chamado de ubiquiBna e 
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Universidade Estácio de Sá M3- Imuno Danielle Mistieri Matheus
depois passam de forma “enfileirada" pelo 
proteossoma. Nesse local, as proteínas são 
degeneradas por enzimas, tornando-se pepHdeos 
com as propriedades de tamanho e sequência 
essenciais para a ligação com o MHC de classe 1. Por 
meio do TAP, transportador associado ao 
processamento anBgênico, esse pepHdeo será 
t ra n s p o r t a d o d o c i t o s o l a t é o r e H c u l o 
endoplasmáBco, onde os MHC são sinteBzados. 
Portanto, as moléculas de MHC recém sinteBzadas 
se associam a uma proteína de transposição, a 
Tapasina, a qual é responsável pelo ligamento das 
moléculas de TAP à membrana do reHculo. Isso faz 
com que os pepHdeos entrem no reHculo e sejam 
capturados pelas moléculas de MHC de classe 1. 
A via de MHC de classe 2 tem início a parBr das 
células dendríBcas e dos macrófagos os quais 
internalizam os microorganismos extracelulares por 
meio da fagocitose. Depois disso, as proteínas 
microbianos entram nas vesículas intracelulares 
aonde serão degradadas por enzimas proteolíBcas, 
gerando diversos pepHdeos de comprimento e 
sequências variáveis. Cada nova molécula classe 2 
possui uma proteína chamada de cadeia constante, 
ela permite que a fenda recém-sinteBzada fique 
ocupada e livre de pepHdeos que vão se ligar às 
moléculas de classe 1. Essa molécula classe 2 
associada com a classe 1 é direcionada para as 
vesículas endossomais, aonde estão os pepHdeos 
derivados das proteínas extracelulares ingeridas. 
O endossoma contém uma proteína DM com a 
função de trocar o CLIP na molécula de MHC classe 
2 com pepHdeos de afinidade mais alta que podem 
estar disponíveis no comparBmento. Uma vez ligada 
aos pepHdeios, esse completo MHC pepHdico torna-
se estável e é encaminhado para a superqcie celular. 
Se a molécula de MHC não encontrar um pepHdeo 
com o qual possa se ligar, a molécula vazia torna-se 
instável e é degradada por proteases presentes nas 
vesículas. 
Outros exemplos de evasão do sistema imune, são 
vírus que consegue esBmular a produção de 
citocinas inibitórias pelas própria célula imune. Por 
exemplo, o vírus Epstein-Barr normalmente infecta 
o linfócito B, e durante essa infecção ele esBmula 
esse linfócito a produzir a citocina IL-10, uma 
interleucina anBinflamatória, inibindo a aBvação dos 
macrófagos M2. 
Além disso, o Poxivírus (varíola) vai fazer com que as 
células infectadas produzam receptores solúveis, os 
quais bloqueiam as citocinas e consequentemente 
boqueia a aBvação das células ejetoras por essas 
citocinas. Ou seja, os receptores solúveis vão se ligar 
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Universidade Estácio de Sá M3- Imuno Danielle Mistieri Matheus
as citocinas, que no lugar de aBvar a célula imune, 
tornando-a efetora, essas citocinas vão permanecer 
ligadas aos receptores solúveis liberados pelas 
células infectadas e assim, não é possível gerar uma 
resposta. 
Por outro lado, as bactérias possuem diferentes 
formas de resistência contra à resposta imune 
celular. 
A Mycobacterium leprae e a Salmonella vão realizar 
a inaBvação de substâncias microbicidas, o ROS (que 
são espécies aBvas de oxigênio que normalmente 
são tóxicas aos microorganismos). Com esse sistema 
inibido, a capacidade microbicida do macrófago é 
reduzida. 
Outras bactérias inibem a fusão dos fagossomos 
com os lisossomos. Quando não ocorre a união 
desses, o macrófago nem consegue realizar a sua 
capacidade fagocíBca. Assim. essa bactéria vai viver 
dentro desse fagossoma. 
Algumas outras bactérias conseguem romper o 
fagossoma, escapar e viver dentro do citoplasma, 
aonde vão se mulBplicar. 
1. Quais os mecanismos imunes ausentes que 
poderiam jus5ficar sep5cemia por Salmonella 
paratyphi? 
Os macrófagos não serão aBvados por conta da 
deficiência do receptor de interferon gama, e por 
esse moBvo, a função microbicida normalmente 
exercida pelo TH1, não será eficiente. Fora isso, a 
diferenciação de TCD4 para o subBpo TH1 também 
será afetado, por conta dessa ausência de IFN-y. 
2. O que significa o achado de ausência de 
granulomas nesse paciente? 
Por conta dessa deficiência do receptor de IFN-
gama, não vai exisBr uma aBvação suficiente de 
macrófagos, por contade uma baixa concentração 
de TH1 e assim não ocorre a formação do 
granuloma. 
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Universidade Estácio de Sá M3- Imuno Danielle Mistieri Matheus
3. Por que a paciente teve infecções causadas por 
bactérias intracelulares, mas não infecções 
virais ou por bactérias extracelulares (e.g. 
pneumonia penumacócica)? 
No caso dessa paciente, a ação das células T 
citotóxicas não foi afetada de forma significaBva, 
assim como a arespiostba humoral e do sistema 
complemento. 
4. Como você correlaciona o aumento dos órgãos 
linfoides (linfadenopa5a/ linfadenomegalia e 
esplenomegalia) com os níveis aumentados de 
imunoglobulinas séricas? 
Em regiões específicas do linfonodos existe a 
cooperação de T-B, o centro germinaBvo, aonde 
existe a produção das células B. Assim, ocorre a 
expansão clonal, resultando em uma maior 
produção de plasmócitos e secreção de IgG, 
provocando o aumento dos folículos.
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