A5 Fases da Exposição e Toxicocinética
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A5 Fases da Exposição e Toxicocinética


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Toxicocinética 
Absorção, distribuição e 
excreção 
Profa. Maria José Nunes de Paiva 
1. Dose ou concentração 
2. Vias de introdução 
IV \uf0e8 VR \uf0e8 SC \uf0e8 IM \uf0e8 TGI \uf0e8VD 
3. Propriedades físico-químicas da 
substância 
3.1 solubilidade 
3.2 grau de ionização 
3.3 tamanho e forma das moléculas 
FASES DA EXPOSIÇÃO 
4. Duração e freqüência da exposição 
 
5. Suscetibilidade individual (causa 
genética, sexo, peso, estresse, etc) 
FASES DA EXPOSIÇÃO 
TOXICOCINÉTICA 
 Transporte passivo 
\u2022Difusão simples 
\u2022Filtração 
 Transporte especializado 
\u2022Transporte ativo 
\u2022 Transportadores de xenobióticos 
\u2022 Difusão facilitada (glicose) 
\u2022 Processos adicionais de transporte (fagocitose e pinocitose) 
Mecanismos de transporte 
através de membranas 
É a passagem de uma substância do 
local de contacto para a corrente 
sanguínea. Nessa passagem, os 
agentes atravessam várias barreiras, 
que são as membranas biológicas. 
ABSORÇÃO 
 Membranas 
Endotélio 
capilar 
Células do 
órgão alvo 
7-9 
 nm 
\uf06e Funções das proteínas na membrana celular 
Membrana celular 
Lipofilicidade 
Os fármacos que 
apresentam maior 
coeficiente de partição, tem 
maior afinidade pela fase 
orgânica e, portanto, 
tendem a ultrapassar com 
maior facilidade as 
biomembranas 
hidrofóbicas. 
Hidrofilicas 
600 Da 
A maioria das substâncias são orgânicas 
Apresentam CP octanol/agua diferente 
NI 
Cp o/a 
Principal mecanismo para a 
passagem de xenobióticos que 
possuem certo grau de 
lipossolubilidade. 
 Depende do gradiente de 
concentração do agente químico e 
de sua solubilidade nos lipídios, que 
é caracterizada pelo coeficiente de 
partição lipídio/água 
Transporte Passivo 
Transportadores de xenobióticos 
1.GASTRINTESTINAL 
2.PULMONAR 
3.CUTÂNEA 
 
ABSORÇÃO 
Polaridade das moléculas 
\uf06e Grupos funcionais polares alteram o coeficiente 
de partição. 
\uf06e ABSORÇÃO 
 Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H) 
P 81,5 96,5 
Abs 70-85 % 100 % 
t=1/2 38 144 
P (CHCl3/MeOH:H2O 
 (16:84) 
cardiotônico 
Digitalis purpurea 
PK 
PD 
As principais propriedades FQ da 
molécula capazes de alterar o 
perfil toxicocinéticos são: 
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E 
ATIVIDADE BIOLÓGICA 
Lipofilicidade 
Coeficiente de ionização 
Coeficiente de partição 
pKa 
1. Lipossolubilidade da fração não-ionizada 
 
fármaco 
pKa % absorvida 
barbital 7,8 4 
secobarbital 7,9 30 
tiopental 7,6 46 
Fatores que afetam a absorção 
GASTRINTESTINAL 
pH dos compartimentos biológicos 
A equação de Henderson-Hasselbach pode 
ser empregada na previsão do 
comportamento toxicocinético de agentes 
químicos. 
Mucosa gástrica pH = 1 
Mucosa intestinal pH = 5 
Plasma pH = 7,4 
Fatores que afetam a absorção 
GASTRINTESTINAL 
Dissociação de um ácido: 
 HA + H2O\uf0ab H
+ + A- 
pH \u2013 pK = log \uf05b A- \uf05d / \uf05b HA\uf05d 
Exemplo: 
pH meio = 2,0 
pK substância ácida = 6,0 
1/104 = \uf05b A- \uf05d / \uf05b HA\uf05d 
Dissociação de uma base: 
 B + H20 = B
+H + OH- 
pH \u2013 pK = log \uf05b B \uf05d / \uf05b B+H \uf05d 
Exemplo: 
pH meio = 2,0 
pK base = 9,0 
107 = \uf05b B \uf05d / \uf05b B+H \uf05d 
Fatores que afetam a absorção 
GASTRINTESTINAL 
Ácidos e bases fracas \u2013 absorção pelo estômago 
A base moderna da 
farmacologia foi 
estabelecida por Sertümer, 
que isolou em 
1803 a morfina da papoula. 
Morfina: homenagem a 
Morfeu, o deus dos sonhos 
na mitologia grega. 
Analgésico, hipnótico e 
antitussígeno. 
MORFINA 
CODEÍNA 
Antitussígeno - xaropes 
\uf0fc Sintetizada a partir da 
morfina (1989) 
 
\uf0fc Efeito sem vício! 
 
\uf0fc Atravessa a barreira 
hematencefálica muito mais 
rapidamente que a morfina 
 
LIPOFILICIDADE 
HEROÍNA 
C
o
n
ce
n
tr
a
çã
o
 p
la
sm
á
ti
ca
 d
e
 d
ig
o
x
in
a
 (
n
m
o
l/
l)
 
Variação da concentração plasmática em função de diferentes formas farmacêuticas 
Fatores que afetam a absorção 
GASTRINTESTINAL 
2. Estado de plenitude gástrica 
3. Tempo de permanência nas diferentes 
regiões 
 3.1 Cavidade bucal: minutos 
 3.2 Esôfago: minutos 
 3.3 Estômago: 1 h 
 3.4 Intestino: 4 a 24 h 
Fatores que afetam a absorção 
GASTRINTESTINAL 
4.Presença de enzimas (Snake venomes and Amines) 
5.Alterações da molécula no suco 
gástrico 
6.Idade 
2. PULMONAR 
Constituição vias aéreas 
 
Introduções de aerossóis 
 Absorção de aerossóis 
 
Introdução de gases e vapores 
 Absorção de gases e vapores 
2. PULMONAR 
Gases (CO2, NO2 e SO2) 
 
Líquidos volatilizáveis (benzeno, 
CCl4) 
 
Aerossóis 
 
S 
A 
N 
G 
U 
E 
 
Nasofaríngea 
Traqueobronquial 
Alveolar 
Espaço 
Alveolar 
T 
G 
 I 
 
Aerossóis: partículas (reunião de 
moléculas) dispersas na atmosfera 
Absorção: passagem do alvéolo para 
a corrente sangüínea 
Poeiras 
Fumos 
Fumaças 
Névoas 
 
Neblina 
Sólidos Líquidos 
Poeira: formada por desagregação 
mecânica de partículas maiores. 
Quimicamente idêntica \uf0c6 100 a 
0,001 \uf06dm 
Fumos: formados por processos que 
alteram a constituição química 
(destilação, sublimação, aquecimento) 
Fumaça: combustão da matéria 
orgânica < 0,1 \uf06dm 
Neblina: condensação de vapores 
(cubas eletrolíticas - ácida) 
 
Névoa: dispersão mecânica de 
gotículas líquidas 
Traquéia 
Brônquios 
Região 
bronquiolar 
1 \u2013 5 \uf06dm 
Região 
alveolar 
1 \uf06dm 
Velocidade do ar 
++++ 
+++ 
++ 
+ 
0 
Região nasofaríngea 
Alteração na 
direção do ar 
 
Muito abrupta 
 
Menos 
abrupta 
Branda 
 
Densidade e diâmetro 
INTRODUÇÃO DE GASES E VAPORES 
1. Fatores que afetam a introdução 
Solubilidade 
 
Concentração 
 
Membrana respiratória não é fator 
limitante na velocidade de absorção - 
moléculas são rapidamente removidas pelo 
sangue 
2. Mecanismo de absorção 
Dissolução (processo físico): 
 
Partição de moléculas entre sangue e ar 
alveolar. Lei de Henry (pressões parciais); 
Lei de Dalton (afinidade com o solvente) 
Solvente Pressão (mm Hg 20\uf0b0 C) T \uf0b0C ebulição 
Acetona 180 56 \uf0b0C 
Clorofórmio 160 61 \uf0b0C 
Benzeno 75 80 \uf0b0C 
Anilina 1 184 \uf0b0C 
Pressão de vapor de alguns solventes 
K de partição (solubilidade) = quantidade 
no sangue/quantidade no ar alveolar 
 
Ex: Kclorofórmio = 1,5; ketileno = 0,14 
 
Freqüência respiratória X freqüência cardíaca 
ABSORÇÃO CUTÂNEA 
TRANSEPIDERMICA E TRANFOLICULAR 
 
Difusão simples 
Inseticidas e solventes 
DISTRIBUIÇÃO 
1.Gerais 
\u2022 Irrigação local 
\u2022 Propriedades físico-químicas do 
toxicante 
\u2022 Afinidade por ligantes de tecidos 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
2. Especiais 
2.1. Proteínas plasmáticas 
\u2022 Albumina (alta capacidade) 
\u2022 Glicoproteína ácida (alta afinidade) 
\u2022 Globulinas 
\u2022 Lipoproteínas 
Perfil proteico normal 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
Perfil proteico normal 
Perfil proteico (Mieloma) 
Substância 
 livre 
Substância 
ligada 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
GRAU DE VASCULARIZAÇÃO 
 
Equilíbrio de distribuição 
 
Rápido \uf0ae tecidos mais irrigados 
 (coração, cérebro, fígado) 
 
Lento \uf0ae tecidos pouco irrigados 
 (ossos, unhas e dentes) 
2.2. Eritrócitos 
 (substâncias lipossolúveis e metais) 
 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
Metalotioneína 
(rica em radicais sulfidrilas) 
- SH 
2.3. Fígado 
(processos de biotransformação) 
 
2.4. Rins 
(processos de excreção) 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
A lipossolubilidade de inúmeros agentes 
tóxicos, além de permitir sua rápida 
absorção e distribuição no organismo, 
confere também maior capacidade para 
eles se acumularem nos tecidos adiposos 
2.5 Tecido adiposo 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
2.6. Tecido ósseo 
Sistema de acúmulo de alguns agentes químicos 
como chumbo, fluoreto, estrôncio e urânio 
Hidroxi-apatita (Ca+2 OH- SO4
-2) 
 
 Fluorose óssea 
 Osteosarcoma 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
2.7. Cabelos e unhas 
2.7. Barreira hematencefálica e placentária 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
EXCREÇÃO DE TOXICANTES