aula 15-05

aula 15-05


DisciplinaGenética Médica222 materiais3.652 seguidores
Pré-visualização1 página
Fatores que introduzem a variabilidade na espécie
Crossing \u2013 over ou recombinação gênica
 Segregação independente dos cromossomos homólogos, ou seja, dos cromossomos maternos e paternos
1. Reprodução sexual (panmixia)
2. Eventos meióticos:
3. Mutação
Altera as sequências de nucleotídeos no DNA
deletéria
neutra
benéfica
EVOLUÇÃO 
DIVERSIDADE E INDIVIDUALIDADE GENÉTICA
Tipos de mutação
Mutações cromossômicas
Euploidias \u2013 3n; 4n;etc 
Aneuploidias \u2013 2n+1; 2n-1;etc 
Mutações gênicas
1) Substituições de nucleotídeos
Mutações de sentido trocado
Mutações sem sentido
2) Deleções e inserções de nucleotídeos
Alteram a matriz de leitura do RNAm
Consequências da mutação gênica
mutação
Mutação na região codificadora
Ptn anormal
Mutações que comprometem
o splicing ou a estabilidade do RNAm
Mutação na região reguladora
Estrutura normal da ptn
Menor quantidade
Maior quantidade
Causa da doença
Perda da função proteica
Ganho de função
Propriedade nova ou expressão ectópica
MIOPATIA MITOCONDRIAL, ENCEFALOPATIA, ACIDOSE LÁCTICA E EPISÓDIOS TIPO
AVC (MELAS) 
MIOPATIA ÓTICA HEREDITÁRIA DE LEBER
Síndrome de Zellweger 
Tay-Sachs 
Síndrome de Hurler
Osteogênese imperfecta
DMD
DMRI
aniridia
SXF
S Rett
PKU
retinoblastoma
A variabilidade genética e fenotípica são desejáveis
A mutação é um evento RARO
Os genes são constantes, então, a variabilidade fenotípica é principalmente epigenética.
Mutações Dinâmicas
Características 
São expansões de sequências repetidas (microssatélites) em regiões codificantes e não codificantes de um gene.
Os genes são polimórficos - o número de repetições varia entre indivíduos de uma população
O aumento do número de repetições ocorre durante a segregação através das gerações sucessivas
Repeatnumber
Disease
Inheritancepattern
Repeat
Geneafectted
Locationin gene
Normal
Intermediated
Affect
Huntingtondisease
AD
CAG
HD
codingregion
<36
36-39affected
>40
Fragile X
X-linked
CGG
FMR1
5\u2018UTR
<60
60-200 unaffected
>200
Myotonicdystrophy
AD
CTG
DMPK
3\u2018 UTR
<30
50-80 may be mildly affected
80-2000
Friedreichataxia
AD
AAG
FRDA
intron
<34
36-100
>100
Classes de doenças 
Classe 1: expansão em regiões não codificantes que causam perda da função proteica
Classe 2: expansão em regiões não codificantes que conferem novas propriedades ao mRNA
Classe 3: expansões que ocorrem em único codon
Classe 1 \u2013 Síndrome do X frágil
Causa mais frequente de retardo mental hereditário
Ligada ao X recessiva
Causa: expansão CGG na região 5\u2019UTR do gene FMR1
Consequência: deficiência de FMRP \u2013 ptn atuante nos processos de maturação das sinapses na neuroplasticidade (hipocampo)
Ptn responsável pela regulação da atividade de mRNAs nos dendritos
Mecanismo genético
Diagnóstico molecular
Southern blotting
Classe 1 \u2013 ataxia de Friedreich
Ataxia espinocerebelar mais comum
Maior ocorrência em europeus, orientais e indianos
Autossômica recessiva
Frequentemente associada a miocardiopatias e diabetes tipo 2
Causa: expansão GAA no íntron 1 do gene da frataxina
Características clínicas
Dificuldade com o equilíbrio, 
Ataxia
Disartria
Senso de posição prejudicado
Fraqueza e perda de massa muscular nas pernas e mãos
Cardiomiopatia
Degeneração neuronal nas células interligantes do sitema nervoso central com o resto do corpo.
Preserva a capacidade mental, memória ou controle emocional
Classe 2- Distrofia miotônica 1 (DM1 ou Distrofia de Steinert)
Autossômica dominante
Expansão CTG na região 3\u2019 UTR do gene DMPK
Déficit de uma proteína quinase (multissistêmico)
Classe 3 \u2013 Doença de Huntington
Autossômica dominante
Expansão CAG em éxon (codon da glutamina) do gene da huntingtina
Gene polimórfico com no máximo 36 repetições
Afetados têm de 40 a 121 repetições
Há ganho de função proteica provocando degeneração neuronal 
A proteína anormal forma agregados insolúveis nos neurônios
Antecipação 
Quanto maior o número de repetições mais grave e mais precoce é a manifestação da doença
Indivíduos pré-mutados tendem a ser assintomáticos e sua prole pode ser afetada
Diagnóstico molecular
Sempre por southern blotting
Triagem de portadores maiores de idade
História familiar 
Prevenção 
Questões éticas
Diagnóstico somente para crianças que apresentem deficit cognitivo
Objetivo: redirecionar aspectos educativos
Diagnóstico de portadoras somente quando houver capacidade de compreensão das consequências (prevenção e tratamento de afetados)
Avós portadores podem sentir culpa