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Fatores que introduzem a variabilidade na espécie Crossing – over ou recombinação gênica Segregação independente dos cromossomos homólogos, ou seja, dos cromossomos maternos e paternos 1. Reprodução sexual (panmixia) 2. Eventos meióticos: 3. Mutação Altera as sequências de nucleotídeos no DNA deletéria neutra benéfica EVOLUÇÃO DIVERSIDADE E INDIVIDUALIDADE GENÉTICA Tipos de mutação Mutações cromossômicas Euploidias – 3n; 4n;etc Aneuploidias – 2n+1; 2n-1;etc Mutações gênicas 1) Substituições de nucleotídeos Mutações de sentido trocado Mutações sem sentido 2) Deleções e inserções de nucleotídeos Alteram a matriz de leitura do RNAm Consequências da mutação gênica mutação Mutação na região codificadora Ptn anormal Mutações que comprometem o splicing ou a estabilidade do RNAm Mutação na região reguladora Estrutura normal da ptn Menor quantidade Maior quantidade Causa da doença Perda da função proteica Ganho de função Propriedade nova ou expressão ectópica MIOPATIA MITOCONDRIAL, ENCEFALOPATIA, ACIDOSE LÁCTICA E EPISÓDIOS TIPO AVC (MELAS) MIOPATIA ÓTICA HEREDITÁRIA DE LEBER Síndrome de Zellweger Tay-Sachs Síndrome de Hurler Osteogênese imperfecta DMD DMRI aniridia SXF S Rett PKU retinoblastoma A variabilidade genética e fenotípica são desejáveis A mutação é um evento RARO Os genes são constantes, então, a variabilidade fenotípica é principalmente epigenética. Mutações Dinâmicas Características São expansões de sequências repetidas (microssatélites) em regiões codificantes e não codificantes de um gene. Os genes são polimórficos - o número de repetições varia entre indivíduos de uma população O aumento do número de repetições ocorre durante a segregação através das gerações sucessivas Repeatnumber Disease Inheritancepattern Repeat Geneafectted Locationin gene Normal Intermediated Affect Huntingtondisease AD CAG HD codingregion <36 36-39affected >40 Fragile X X-linked CGG FMR1 5‘UTR <60 60-200 unaffected >200 Myotonicdystrophy AD CTG DMPK 3‘ UTR <30 50-80 may be mildly affected 80-2000 Friedreichataxia AD AAG FRDA intron <34 36-100 >100 Classes de doenças Classe 1: expansão em regiões não codificantes que causam perda da função proteica Classe 2: expansão em regiões não codificantes que conferem novas propriedades ao mRNA Classe 3: expansões que ocorrem em único codon Classe 1 – Síndrome do X frágil Causa mais frequente de retardo mental hereditário Ligada ao X recessiva Causa: expansão CGG na região 5’UTR do gene FMR1 Consequência: deficiência de FMRP – ptn atuante nos processos de maturação das sinapses na neuroplasticidade (hipocampo) Ptn responsável pela regulação da atividade de mRNAs nos dendritos Mecanismo genético Diagnóstico molecular Southern blotting Classe 1 – ataxia de Friedreich Ataxia espinocerebelar mais comum Maior ocorrência em europeus, orientais e indianos Autossômica recessiva Frequentemente associada a miocardiopatias e diabetes tipo 2 Causa: expansão GAA no íntron 1 do gene da frataxina Características clínicas Dificuldade com o equilíbrio, Ataxia Disartria Senso de posição prejudicado Fraqueza e perda de massa muscular nas pernas e mãos Cardiomiopatia Degeneração neuronal nas células interligantes do sitema nervoso central com o resto do corpo. Preserva a capacidade mental, memória ou controle emocional Classe 2- Distrofia miotônica 1 (DM1 ou Distrofia de Steinert) Autossômica dominante Expansão CTG na região 3’ UTR do gene DMPK Déficit de uma proteína quinase (multissistêmico) Classe 3 – Doença de Huntington Autossômica dominante Expansão CAG em éxon (codon da glutamina) do gene da huntingtina Gene polimórfico com no máximo 36 repetições Afetados têm de 40 a 121 repetições Há ganho de função proteica provocando degeneração neuronal A proteína anormal forma agregados insolúveis nos neurônios Antecipação Quanto maior o número de repetições mais grave e mais precoce é a manifestação da doença Indivíduos pré-mutados tendem a ser assintomáticos e sua prole pode ser afetada Diagnóstico molecular Sempre por southern blotting Triagem de portadores maiores de idade História familiar Prevenção Questões éticas Diagnóstico somente para crianças que apresentem deficit cognitivo Objetivo: redirecionar aspectos educativos Diagnóstico de portadoras somente quando houver capacidade de compreensão das consequências (prevenção e tratamento de afetados) Avós portadores podem sentir culpa
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