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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI Campus CCO - Divinópolis Fundamentos de Farmacocinética: O ciclo geral dos fármacos no organismo, Vias e Sistemas de Administração de Fármacos. Professor: Carlos A C Dias Junior Graduação em Farmácia – 5º Período 09 de Março de 2010 2 - Fundamentos básicos em Farmacologia Introdução à Farmacologia: conceitos e principais aspectos históricos desde a origem dos medicamentos à sua comercialização - Farmacocinética Qualitativa - Vias de administração de Fármacos - Mecanismos de Absorção, Distribuição e Eliminação - Mecanismos de Biotransformação dos Fármacos - Farmacocinética Quantitativa Modelos e parâmetros (Biodisponibilidade, Depuração, meia-vida) - Princípios gerais da Farmacodinâmica - Teoria dos Receptores - Interação Fármaco-Receptor - Mecanismos de Sinalização Intracelular - Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo - SNA Roteiro de Aulas: 3 - Fundamentos básicos em Farmacologia Introdução à Farmacologia: conceitos e principais aspectos históricos desde a origem dos medicamentos à sua comercialização - Farmacocinética Qualitativa - Vias de administração de Fármacos - Mecanismos de Absorção, Distribuição e Eliminação - Mecanismos de Biotransformação dos Fármacos - Farmacocinética Quantitativa Modelos e parâmetros (Biodisponibilidade, Depuração, meia-vida) - Princípios gerais da Farmacodinâmica - Teoria dos Receptores - Interação Fármaco-Receptor - Mecanismos de Sinalização Intracelular - Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo - SNA Roteiro de Aulas: 4 • O ciclo geral dos fármacos no organismo, • Vias de Administração de Fármacos • Sistemas de Administração de Fármacos • Absorção de fármacos – Biodisponibilidade – Bioequivalência – Meia-vida – Exemplos de esquemas posológicos Sumário : 5 • Entender como ocorre a translocação das drogas (local de administração até local de ação), bem como os fatores que determinam sua absorção pelo organismo. Objetivo: : 6 Administração Absorção Distribuição Metabolização Eliminação Etapas Farmacocinéticas 7 Vias de Administração: - Oral (V.O.) - Sublingual - Retal - Via Enteral: - Intravascular: injeção intravenosa (I.V.) ou intra-arterial - Intramuscular (I.M.) - Subcutânea (S.C.) - Via Parenteral: - Inalação, intranasal, intratecal e tópica (Adesivos). - Outras: PRINCIPAIS VIAS 8 Administração Absorção Distribuição Metabolização Eliminação Etapas Farmacocinéticas 9 O ciclo geral dos fármacos no organismo Barreiras biológicas: epitélio Gastrintestinal - GI, endotélio vascular, membranas plasmáticas Aborção: travessia do fármaco até o sangue. Distribuição: transporte da droga do sangue para os tecidos. Sentido oposto... Eliminação: transporte da droga dos tecidos e do sangue para o ambiente (fora do organismo). 10 Absorção: É a passagem do fármaco do seu local de administração para a circulação sanguínea. -Local de Administração (Via) - Membranas Biológicas - Área de superfície para absorção - Fluxo sanguíneo no local da administração - Características físico-químicas do fármaco Fatores Determinantes da absorção: 11 O ciclo geral dos fármacos no organismo Exemplo de administração de drogas: Fármaco ação SNC = quando ingerido tem que transpor o epitélio GI, cair no sangue, vencer a barreira hematoencefálica, atingir o sistema circulatório cerebral, alcançar as membranas das células cerebrais, para só então iniciar sua ação farmacológica específica. 12 O ciclo geral dos fármacos no organismo Exemplos de administração de drogas: IM = terá que difundir-se a partir do local da injeção e atravessar o endotélio dos vasos sanguíneos mais próximos. 13 O ciclo geral dos fármacos no organismo Veia porta 14 Absorção: É a passagem do fármaco do seu local de administração para a circulação sanguínea. -Local de Administração (Via) - Membranas Biológicas - Área de superfície para absorção - Fluxo sanguíneo no local da administração - Características físico-químicas do fármaco Fatores Determinantes da absorção: 15 Membranas Biológicas Estrutura em mosaico fluído – Singer & Nicolson, - Scient, Amer (1973) 16 Membranas Biológicas Cabeça polar hidrofílica (afinidade pela água) calda apolar hidrofóbica (repele a água) 17 Membranas Biológicas Cabeça polar hidrofílica (afinidade pela água) Calda apolar hidrofóbica (repele a água) Bicamada da membrana é impermeável a maioria das moléculas (que são polares ou íons). Entretanto, bicamada é permeável a moléculas não-polares (porque se dissolvem na gordura – lipossolúveis) 18 Membranas Biológicas Além do controle do fluxo de substâncias para dentro e para fora das células, a membrana é essencial para intercomunicação celular, possuindo, para essa função, receptores. 19 Absorção: É a passagem do fármaco do seu local de administração para a circulação sanguínea. -Local de Administração (Via) - Membranas Biológicas - Área de superfície para absorção - Fluxo sanguíneo no local da administração - Características físico-químicas do fármaco Fatores Determinantes da absorção: 20 Área de superfície para absorção Fármaco é absorvida com maior rapidez em superfícies com grandes áreas: - Epitélio alveolar pulmonar - Mucosa intestinal Passagem do fármaco através das células e não entre elas 21 Absorção: É a passagem do fármaco do seu local de administração para a circulação sanguínea. -Local de Administração (Via) - Membranas Biológicas - Área de superfície para absorção - Fluxo sanguíneo no local da administração - Características físico-químicas do fármaco Fatores Determinantes da absorção: 22 Fluxo sanguíneo no local da administração -Áreas bem vascularizadas (Mucosa oral, Retal, Pulmões) Áreas com pouca vascularização (Tecido sub- cutâneo) O fluxo de sangue para o intestino é muito maior do que o fluxo para o estômago; assim, a absorção no intestino é maior do que no estômago. (Nota: O choque reduz drasticamente o fluxo sangüíneo aos tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas). Características físico-químicas do fármaco -Lipossolubilidade -Hidrossolubilidade -Peso molecular e concentração -Forma farmacêutica 23 Passagem do fármaco através da membrana celular 24 Passagem do fármaco através da membrana celular Difusão Passiva através do: Camada Lipídica Canal aquoso Carreador Extracelular Membrana Intracelular Principalmente através da Camada Lipídica e transportada pelo Carreador 25 Solubilidade Difusibilidade (mobilidade) pH Determinantes da Lipossolubilidade Fatores que influenciam a permeabilidade 26 Lipossolubilidade é fator determinante na passagem através das membranas influencia a velocidade de absorção do fármaco Extracelular Membrana Intracelular Extracelular Membrana Intracelular Gradiente Gradiente A - Alta lipossolubilidade Baixa B - Baixa lipossolubilidade 27 Passagem dos Fármacos através das membranas Solubilidade Tamanho (mobilidade) pH Por difusão passiva depende: Fármacos com baixa lipossolubilidade ? Fármacos Lipofílicos Fármacos Hidrofílicos 28 Transporte mediado por Carreador Difusão facilitada Transporte ativo 29 Altas concentrações do fármaco não alteram a velocidade do transporte 2 Tipos de transporte mediado por Carreador Difusão facilitada(sem gasto de energia) Transporte ativo (com gasto de energia) Saturável 30 Fatores que influenciam a permeabilidade Solubilidade Difusibilidade (mobilidade) pH Ácidos fracos e Bases fracas 31 pH determina tanto a forma ionizada quanto não-ionizada dos fármacos Segundo a equação de Henderson-Hasselbalch, a reação de ionização: Base fraca: BOH B+ + OH - pKa = pH + log [B+] [BOH] pKa HA A- + H+ - pKa = pH + log [AH] [A-] pKa Ácido fraco: Espécies com carga (B+ ou A-) pouca lipossolubilidade, enquanto as sem carga (BOH ou AH) são lipossolúveis 32 A dissociação (forma não-ionizada em ionizada) dos fármacos é determinante para atravessar as membranas Assim, para os ácidos fracos, a forma HA (não-ionizada) consegue permear através das membranas, mas o A– não consegue. Para a base fraca, a forma não-ionizada, BOH, consegue penetrar através das membranas celulares, contudo o B+ não consegue. 33 A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não-ionizada depende do pH do ambiente e do pKa do fármaco 34 Sequestro pelo pH através de duplas camadas lipídicas Fármaco com pKa = 4 (ácido fraco), 35 Grande parte protonado no ambiente altamente ácido do estômago (pH= 1), para cada 1.001 moléculas de fármaco, 1.000 moléculas estarão protonadas (e neutras) e apenas 1 estará desprotonada (e com carga negativa). A forma ou protonada ou neutra do fármaco é capaz de difundir-se através da barreira mucosa gástrica para o sangue. Como o plasma sangüíneo possui um pH =7,4 e o fármaco possui uma pKa = 4, a maior parte do fármaco encontra-se, agora, na forma desprotonada (com carga negativa): para cada 1.001 moléculas do fármaco, apenas uma molécula está protonada (e neutra), enquanto 1.000.000 moléculas estão desprotonadas (e com carga negativa). A forma do fármaco com carga negativa perdeu a capacidade de difundir-se através das duplas camadas lipídicas da mucosa gástrica e o fármaco está efetivamente seqüestrado no plasma. Seqüestro pelo pH através de duplas camadas lipídicas Fármaco com pKa = 4 (ácido fraco), 36 Embora o pH no local em que o fármaco se encontra seja um fator importante para absorção... Superfície disponível para absorção é o principal fator determinante para absorção Estômago Intestino grossoIntestino delgado ácido alcalino Esvaziamento gástrico 37 Área de superfície para absorção ... assim, a absorção de fármacos através do intestino é mais eficiente (rápida). Intestino tem superfície rica em microvilosidades e apresenta uma superfície (área) cerca de 1.000 vezes maior do que a do estômago... 38 Porcentagem de Absorção pelo intestino conforme o pH dos fármacos Ácidos e bases fracas são bem absorvidos, mas Ácidos e bases fortes são pouco absorvidos Absorção (%) Ácidos pH Fármacos Básicos 39 Absorção dos fármacos por via oral Ingestão oral é o método mais comum e o mais seguro de administração dos fármacos. 40 Exemplos de Formas Farmacêuticas para via oral Fatores que podem comprometer a absorção Comprimidos revestidos Comprimidos Cápsulas Solução Comprimido revestido (com latência até liberação) Enzimas digestivas pH gástrico presença alimentos 41 Farmacocinética Quantitativa Biodisponibilidade Bioequivalência Meia-vida - T1/2 42 Biodisponibilidade É a quantidade de fármaco livre (ação farmacológica) que atinge a circulação sanguínea. É determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco administrado por uma via de administração particular (via oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV. IV - todo fármaco entra na circulação Via oral - somente parte da dose aparece no plasma Lançando a concentração plasmática do fármaco contra o tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC ou AUC – area under curve). Essa curva reflete a extensão da absorção do fármaco. 43 Determinação da Biodisponibilidade A biodisponibilidade de um fármaco administrado por via oral é a relação da área calculada para a administração oral com a área calculada para a injeção IV. 44 Bioequivalência É o estudo de biodisponibilidade comparativa entre dois ou mais medicamentos administrados em uma mesma via. Avalia os parâmetros relacionados à absorção do fármaco, a partir da forma farmacêutica administrada, contendo a mesma dosagem. Dois produtos são bioequivalentes se suas biodisponiblidades (velocidade e extensão da absorção) são semelhantes, após administração na mesma dosagem. Segundo o FDA, medicamentos bioequivalentes são equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas que, ao serem administrados na mesma dose e nas mesmas condições experimentais, não demonstram diferenças significativas na quantidade de fármaco absorvido e velocidade de absorção. 45 Exemplo de variação na absorção oral New England J Med, 1971 Diferentes formulações de Digoxina Concentração plasmática de Digoxina (nmol/l) Horas Fez com que a formulação de comprimidos de Digoxina fosse padronizada 46 Meia-vida - T1/2 Indica o tempo que leva determinado concentração do fármaco para reduzir-se à sua metade ( T1/2 ). Origina dados importantes para interpretação : -de efeitos terapêuticos ou tóxicos das drogas -da duração do efeito farmacológico e -do regime posológico adequado 47 Meia-vida - T1/2 T1/2= 0,693 Kel Kel – constante de eliminação O fármaco é eliminado após cerca de 4 a 6 T1/2 Concentração plasmática do fármaco (quantidade/vol) 48 Meia-vida - T1/2 A concentração plasmática pode elevar-se ou reduzir-se de acordo com o equilíbrio estabelecido entre a sua administração (dose) e sua eliminação (metabolismo e excreção). T1/2 é útil para estabelecer a posologia adequada (concentração plasmática máxima média constante, após doses repetidas em intervalos que representem a meia-vida). 49 Os esquemas de dosagem de fármacos tem por objetivo manter o fármaco em concentrações dentro da faixa terapêutica (ou Janela Terapêutica) Meia-vida - T1/2 Faixa Terapêutica 50 Meia-vida - T1/2 Dose de ataque Objetivo de atingir a concentração terapêutica mais rapidamente 51 Meia-vida - T1/2 Dosagem Tóxica Doses de manutenção excessivas ou uma maior frequência de doses resultam em acúmulo e toxicidade. 52 Meia-vida - T1/2 Dose Subterapêutica Doses de manutenção ou frequência de doses insuficientes resultam em concentração subterapeuticas do fármaco. 53 Flutuações na concnetração do fármaco dependem da frequência entre as doses Os esquemas posológicos com pequenas doses frequentes são mais eficazes e melhor tolerados comparados aos esquemas de grandes doses infrequentes. 3 esquemas posológicos Infusão contínua Doses grandes infrequêntes Doses pequenas frequêntes 54 Administração Absorção Distribuição Metabolização Eliminação Etapas Farmacocinéticas 55 Referências Bibliográficas: 1. Rang et al. (2008) Farmacologia, 2. Katzung (2007) Farmacologia Básica e Clínica, 3. Brunton, Lazo, Parker (2006) Goodman e Gilman As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 4. Alberts et al. (2002) Molecular Biology of the Cell, 4ª ed., Voet e Voet Biochemistry, 2ª ed. cap.
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