A6 BIOTRANSFORMAÇÃO ppt

Prévia do material em texto

Reações químicas: ocorrem no fígado (enzimas do 
complexo citocromo P 450 – hepatócitos) 
 
 Transformar substância apolares em polares 
 Oxidação redução, hidrólise e conjugação (OH, 
SH, NH2, COOH) 
 Fase I: introduzem grupos funcionais (tornam a molécula mais reativa) 
 Fase II: conjugação: torna a molécula mais hidrossolúvel e menos 
reativa 
 Biotransformação acontece em locais específicos 
 Enzimas gerais os específicas (CYP2D6 e CYP3A4) 
 Enzimas da microflora intestinal 
 
 
 
Biotransformação 
Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em um metabólito 
mais polar O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, 
menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Algumas 
drogas polares são conjugadas na sua forma original sem passarem por 
reações da Fase I. 
FÁRMACO Reações de Fase I 
Reações de Fase II 
EXCREÇÃO 
FASE I → Introdução de grupamentos 
 -OH, -COOH, -SO3H 
 Desmascarando grupos polares 
 (Hidrólise) 
 
NH2 COOCH2CH2N(C2H5)2
NH2 COOH N
CH2
CH3
H2C
CH3
CH2
CH2
OH
ESTERASES
PROCAINA
FASE II Sintética ou de conjugação 
Combinação com derivados altamente polares 
 
CONJUGADO Glicina → Acetil CoA 
ArCOOH ArCOSCoA ArCONHCH2CO2H Solúvel em Água
ATP AMP 
+
 PP
H2NCH2CO2H HSCoA
Estereoquímica do metabolismo 
Enzimas: Não-específicas e Específicas 
• FATORES QUE AFETAM A 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS 
1. Fatores genéticos 
- concentração da SQ no sítio ativo da enzima 
2. Ambientais 
- tabaco, bebidas alcóolicas 
3. Fisiológicos 
-Função hepática e renal, idade, sexo, raça. 
FATORES BIOLÓGICOS QUE AFETAM 
O METABOLISMO 
IDADE 
≈ Abaixo de 5 anos 
≈ Acima de 60 
Mais baixa 
Fetos e muito jovens 
(Vias metabólicas estão em desenvolvimento) 
O2N CH CH CH2OH
OH
NHCOCHCl 2
O2N CH CH CH2OAG
OH
NHCOCHCl 2
Morte em bebes 
Bebes acima de 30 dias, cai a taxa de mortalidade 
Glucuronosil 
transferase 
OH
O
H
H OH
O CH2OH
Betametasona 
Não atravessa a barreira placentária 
DANO AO FETO COM O USO DE FÁRMACOS PELA MÃE 
Idade 
R
az
ão
 F
ár
m
ac
o
/M
et
ab
ó
li
to
 
1,5 
3,0 
Amitriptilina 
Clomipramina 
SEXO 
 
Vias metabólicas iguais 
Ansiolíticos, hipnóticos diferenças de metabolização 
Diazepam: Homens t½ = 32,5h 
 Mulheres t ½= 41,9 
 
Aldeido desidrogenase 
N
CH3
COOC2H5
Ph
S
N Cl
CH2CH2CH2(C2H5)2
Petidina Clorpromazina 
Mulheres grávidas ( diminuição da biotransformação) 
IDADE E SEXO 
• A glicuronidação, a sulfatação, a conjugação com a glutationa 
e a hidrólise do epóxido tem pouca atividade no feto. 
 
• Os recém nascidos conseguem catalizar de maneira eficiente 
muitas reações de biotransformação da fase I, embora a taxa 
destas seja geralmente mais lenta do que a dos adultos. 
 
• Uma acentuada deficiência na glicuronidação da bilirrubina na 
época do nascimento contribui para a hiperbilirrubinemia em 
recém-nascidos. Administração de FENOBARBITAL para 
indução da biotransformaçao da bilirrubina 
IDADE E SEXO 
• Os sistemas enzimáticos da fase I e II começam a 
amadurecer gradativamente depois das primeiras duas 
semanas de vida, embora o padrão do desenvolvimento 
seja variável para diferentes enzimas. 
 
• Idoso, RN e Obeso 
 
• Mulheres: menor oxidação de benzodiazepínicos 
VARIAÇÕES GENÉTICAS 
 
Diminuição ou ausência enzimática 
 
Suxametônio (bloqueador meuromuscular) é hidrolizado 
Fase I (hidrólise) → Morte por falha respiratória 
N
CONHNH 2
N
CONHNHCOH 3
Acetilação 
Fase II 
75% Brancos e Negros 
10% Japoneses e Esquimós 
FATORES AMBIENTAIS QUE AFETAM 
O METABOLISMO 
Dieta precária 
Consumo de álcool 
Tabagismo 
Automedicação 
Abuso de drogas 
Competição com o 
sítio da enzima 
biotranformadora 
Diferentes espécies diferente biotransformação 
FATORES QUE AFETAM A 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS 
Doenças 
-Hepatite 
-Hepatopatia alcóolica 
-Infiltração gordurosa no fígado 
-Cirrose biliar 
-Hepatocarcinomas 
-Fluxo sanguíneo (propranolol) 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
Objetivo: Modificação da estrutura do fármaco 
MAIOR POLARIDADE – MENOR REABSORÇÃO TUBULAR 
FÁRMACO Reações de Fase I 
Reações de Fase II 
Oxidação 
Redução 
Hidrólise 
Glucoronidação 
Acetilação 
glutationação 
EXCREÇÃO 
REAÇÕES MICROSSOMAIS 
(CYP – 450) 
Oxidação 
Redução 
 
REAÇÕES NÃO – MICROSSOMAIS 
(Desidrogenases, redutases, hidrolases, amino-oxidase) 
Oxidação 
Redução 
Hidrólise – Quebra das ligações covalentes com H2O 
RH 
P - 450 (Fe3+ - RH) 
P - 450 (Fe2+ - RH) 
P - 450 (Fe2+ - RH) 
O2 
Intermediário 
P - 450 (Fe4+ - OH) 
P - 450 (ROH – Fe3+) 
P - 450 (Fe3+) 
e- 
O2 
ROH 
Evolução na descoberta do CYP-450 
Nomenclatura do CYP-450 
1 = Família 
A = Subfamílias 
2 = Produto do gene 
Isoformas mais importantes : CYP2A4/5, CYP2S6, 
CYP2C8/9, CYP2C19, CYP1A1/2, CYP2E1 
As famílias 1, 2 e 3 são as 
importantes para a 
biotransformação de 
fármacos 
Enzimas mais importantes na biotransformação 
Reação de Oxidação 
1-Citocromo P-450 (somente no retículo endoplasmático) 
1.1 Hidroxilação aromática 
CR1
R2
R3
CR1
R2
R3
OH
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
1.2 Hidroxilação alifática 
CH2 CH3R CH CH3R
OH
reações de detoxificação 
reação de ativação (formação de epóxido) O
OH
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
1.3 Desalquilação 
R N C2H5 R NH + H3C-COH
R HO + HCOHR O CH3
R CH3S R H + HCOHS
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
1.4 Desaminação 
R CH2 NH2 R C
H
O
R S R' R S R'
O
1.5 Sulfoxidação 
1.6 Desulfuração 
R
S
R'C R R'C
O
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
1.7 Desalogenação 
R C H
H
X
R C
H
X
OH R C
O
H
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
CCl2 CH2
Cl
Cl
Cl
Cl
CCl2 CH2
Cl
Cl
Cl
Cl
O
(aldrin) 
(dieldrin) 
ex: 
1.8 Epoxidação 
R
O
H
H
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO 
2. Da amino oxidase (mono- MAO-, di -DAO - e poliamina- PAO- 
oxidases) 
- desaminação oxidativa de aminas primárias, secundárias e 
terciárias. 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
R CH2 NH2 R C
H
O
MAO
NH2H2N R H2N R OH
DAO
H2N R CH2 NH2R
NH2
H2N R CR
NH2
H
O
PAO
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO 
3. Monoxigenases -FAD (microssômicas e requerem NADPH e O2 ) 
Transforma N, S, P nucleofílico de grande variedade de xenobióticos 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
R N
R'
CH3 R N
R'
CH3
O
2 R HS R S S R
R P R'
CH3
R P R'
CH3O
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO 
4. De álcoois, aldeídos, cetonas 
 . álccol desidrogenase (AD) 
 . aldeído desidrogenase e aldeído oxidases 
 . cetona oxidases 
Em vários tecidos (principal: fígado) 
Cofator principal: NAD+ 
 De ativação ou detoxificação 
CH3C
O
OH
NAD+
NADH + H+
ALDH
Mitocondria
ácido acético
NADPH + H+
+ O2
CH3CH
OH
OH
CH3C
O
H
CH3CH2OH
etanol
NAD+ NADH + H+
ADH
CYP2E1 H2O
Citosol
Peroxissoma
H2O2 H2O
CATALASE
acetaldeido
Microssomas NADP+ H2O
REAÇÕES DE REDUÇÃO 
1. Nitro e Azo reduções 
microflora intestinal e por duas enzimas hepáticas: citocromo P-450 
e NAD(P)H -quinona oxiredutase. Requerem: NAD(P)H e são 
inibidas pelo oxigênio. 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
N N R R N H 2 R 
+ N H 2 R 
N H 2 R NO 2 R 
2. Carbonila redução: carbonila redutases (NADPH). 
Citosólicas e no sangue 
aldeídos  álcool; cetonas  álcool secundário 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
C 
O 
H 
R C O H 
H 
H 
R 
C R1R
O
C R1R
OH
REAÇÕES DE REDUÇÃO 
3. Quinona oxiredutases (NADH)(citosólica) 
 detoxificação (hidroquinona estável) 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
O 
C H 3 
O 
O H 
C H 3 
O H 
4. Desalogenação redutiva (citocromo P-450) 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
C Cl4 C Cl3
 
C C
X
X
X
X
X
H
C C
X
X
X
X
H
H
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
REAÇÕES DE HIDRÓLISE 
1. Carboxilesterases 
Hidrólise de xenobióticos contendo: éster de ;acido carboxílico, 
de ácido fosfórico, de amida e tioéster, transesterificação na 
presença de etanol. 
 Detoxificação na maioria dos casos. 
Hidrólise de éster carboxílicoR C
O
OR'
+ H2O
R C
O
OH
+ HO R'
Hidrólise de amida 
R C
O
R'
+ H2O
R C
O
OH
+ H2N R'
NH
O C
O
CH3NH
OH
C
O
NH
HO+
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase I 
REAÇÕES DE HIDRÓLISE 
1. Carboxilesterases (cont.) 
tioéster 
 
 
 
éster de ácido fosfórico 
 
 
 
R C
O
SR'
+ H2O
R C
O
OH
+ HS R'
R P
O
OR''R'
+ H2O
R P
O
OH
+ HO R''
R'
REAÇÕES DE HIDRÓLISE 
1. Carboxilesterases (cont.) 
 de ativação 
acetato de vinila 
 
 
1,3-dimetil-3-fenil-1-nitrosuréia 
H3C C O CH CH2
O
+ H2O O HC CH3
H
3
C C OH
O
N
CH3
N
ON
CH3
O
N
CH3
O
OH
OH N N CH3
hidróxido de meti ldiazônio
ATIVO (cancêr)
REAÇÕES DE HIDRÓLISE 
2. Épóxido hidrolase: fração microssômica de praticamente 
TODOS os tecidos (próximo do sistema P-450). Pode sofrer 
INDUÇÃO enzimática, pelos mesmos agentes que induzem o 
citocromo P-450. 
Cataliza a trans adição de água aos epóxidos de areno e de 
alcenos  1,2-trans diidrodióis 
 reação de detoxificação 
O
H
R
+ OH2
OH
R
H
CH2OH
R
H O
H
OH2+
R OH
OH
H
OH
+ OH2
OH
H
CH2OH
O
H
Estireno 7, 8 epóxido Estireno 7, 8 gl icol
exemplo: 
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO (síntese) 
1. Glucuronosiltransferases- UDPGA 
 detoxificação (RE) 
 para grupamentos - COOH; -NH2; -SH; -COH; - O 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II 
Glicose 1P + UTP UDP-2-D glicose (UDPG) 
 
UDPG + 2 NAD+ + H2O UDP-GA + NADH + 2H+ 
 
 
UDP-GA = uridinadifosfato/ácido glicurônico 
O
HOOC
OH
OH
OH
O P O
O
O-
O P
O
O-
O
O
OH
OH
N NH
O
O
UDP-GA = uridinadifosfato/ácido glicurônico 
- glicuronidase intestino  REABSORÇÃO 
COOH + UDPGA
O
H
H
H
OH OH H
OH
O O
HOOC
H
(ácido benzóico)
exemplos: 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II 
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO (síntese) 
2. Sulfotransferases - PAPS 
 detoxificação (citosol) 
 para grupamentos - OH éster de ácido sulfúrico 
(hidrossolúveis) 
ATP + SO4
-2 APS + P207-
4 
APS + ATP PAPS + ADP 
 
 
 
 
PAPS = 3’- fosfoadenosina, 5’-fosfosulfato 
N
N
NH2
N
N
+
O
O
P
O-
O-O
CH2 O P
OH
O
SO3-
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II 
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO (síntese) 
3. Metiltransferases - SAM (S-adenosina 
metionina) 
 detoxificação (citosol) ou ativação 
 TRANSFERE gupos -CH3 para átomos de N, O ou 
S (geralmente forma compostos menos eletrofílicos) 
3.1 O-metiltransferases 
OH
OH
H2C HC
NH2
COO-
OH
H2C HC
NH2
COO-
OCH3
L - DOPA
3-O-meti l - L - DOPA
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II 
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO (síntese) 
3.2 N-metiltransferases 
 
 
 
 
3.3 S-metiltransferases 
 
 
 
 
N
N
CH3
N
+
N
CH3
CH3
Nicotina
íon N - metilnicotina
N
N
N
N
H
SH
N
N
N
N
H
S
CH3
6- merceptopurina
6 - metil mercaptopurina
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II 
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO (síntese) 
4. Acetiltransferases - Acetil-CoA 
 detoxificação (citosol) ou ativação 
 para compostos contendo radicais - NH2 
 amidas 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II 
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO (síntese) 
Etapas: 
1. Transferência do grupo acetila da acetila-CoA para a N-
acetiltransferase (resíduo de cisteína) 
 acetila N-acetiltransferase. 
2. Acetilação do gupo amina do composto, com regeneração da 
enzima. 
...produto formado poderá sofrer outras reações. 
Polimorfismo genético bem estabelecido. 
Fenótipo de lenta atividade 70% dos egípcios 
 50% americanos 
 25% chineses e japoneses 
 
Co A 
-
 SH + CH3COOH CH3 C
O
S - Co A
CH3 C
O
S - Co A
+ NH2
NH C CH3
O
(Aceti l - CoA) (anil ina) (N - acetilanil ina)
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II 
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO (síntese) 
5. Conjugação com Aminoácido 
 (glicina/glutamina) - CoA ligases/ATP/CoA 
 detoxificação 
 para compostos contendo radicais - COOH 
 amidas 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II 
Etapas: 
1. Ativação do rad. -COOH para derivado tioéster da CoA 
(requer CoA ligases e ATP) 
R-COOH + acetilCoA R-COS-CoA 
2. AcetilCoA tioéster transfere a acila para o grupo amina do aa 
aceptor. 
 R-COS-CoA + glicina-NH2 glicina-NHCO-CH3 
 
 
 
COOH
+
NH2 CH2 COOH
CONHCH2COOH
ácido benzóico
ácido hipúrico
Conjugação com a glicina 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II 
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO (síntese) 
6. Glutationa S-transferases (glutationa) 
 principal sistema para detoxificação de grupos eletrofílicos 
 para compostos contendo átomo eletrofílico 
Etapas: 
1. Transferência do -SH da glutationa (cisteína) nucleofílico p/ o 
átomo eletrofílico do composto (forma o tioéster, que pode ser 
excretado na bile) 
2. Quebra do complexo derivado cisteínico 
3. Derivado cisteínico acetilados 
 ácidos mercaptúricos (urina) 
glutationa: ácido glutâmico, glicina e cisteína (consome ATP) 
 
 
1. 
 H3CI + G-SH H3C-SG + HI 
2. 
 H3C-SG H3C-S..R-NH2 
3. 
 H3C-S-CH2-CH-(COOH)NH2 + acetila CoA 
 ácido mercaptúrico (excreção urinária) 
 
 
Glutationa S- transferase (G-SH) 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II 
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO (síntese) 
7. Rodanase (tiossulafto sulfur transferase) - S2O3
-2 
 CN- + S2O3 
-2 SCN- + SO3
-2 
 
 pouca enzima no orgânismo 
 detoxifica íon cianeto 
 
FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO 
1. Relacionados à substância química 
- concentração da SQ no sítio ativo da enzima 
2. Relacionados ao organismo 
- raça, sexo, idade, espécie 
2.1 Indução enzimática 
- hidrocarbonetos aromáticos policíclicos 
- praguicidas organoclorados 
2.2 Inibição enzimática 
- chumbo 
- CO 
Bioativação 
Xenobiótico metabólito excreção 
 
 reação intermediária 
 
 ligação covalente (DNA, DNA,aa) 
 
 
danos hapteno mutagênese 
necrose antígeno carcinogênese 
 
TOXICODINÂMICA 
É a fase da intoxicação que estuda os 
MECANISMOS DE AÇÃO dos 
toxicantes 
O CONHECIMENTO DO MECANISMO DE 
AÇÃO PERMITE 
A proposição de agentes biológicos de exposição 
melhor relacionados aos efeitos dos xenobióticos no 
organismo, para a PREVENÇÃO ou DIAGNÓSTICO 
da intoxicação. Ex: % COHb <3,5% não há efeito nocivo 
Desenvolvimento de antidotos para tratamento mais 
específico da intoxicação. Ex: Intoxicação pelo monóxido 
de carbono PO2>PCO