Analgésicos e glicocorticóides

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ANALGÉSICOS - DIPIRONA E PARACETAMOL
Na semana passada falamos dos AINES, essa semana terminaremos de falar sobre eles com dipirona e paracetamol. Os dois, quando pegamos os livros de Farmacologia, estão classificados como AINES, na verdade, nos livros, encontramos só o paracetamol. A dipirona é proibida nos EUA, mas ela pode ser classificada como AINE. Nenhum dos dois tem nenhuma ação anti-inflamatória, por mais que sejam classificados assim, mesmo que se aumente a dose. Anti-inflamatórios diminuem febre, dor, realizam cardioproteção e reduzem a inflamação. Esses dois atuam apenas na dor e na febre. 
A dipirona tem um efeito um pouco melhor que o paracetamol. Um dos problemas do paracetamol é o risco de intoxicação, por isso usamos uma dose subterapêutica (dose: 500mg), para fazer o efeito tenho que tomar pelo menos 1,5g. Em casos de dengue o paracetamol não é indicado. Quando comparamos os dois sozinhos, a dipirona é bem mais potente que o paracetamol, tanto na dor quanto na febre.
Dipirona
A dipirona é um derivado da pirazonolona, e atua como analgésico e antipirético. Não é em todos os lugares que encontramos dipirona. Alguns países estão voltando agora a comercializar. 
Como ela age? Porque é classifcada como AINE? Apesar de ela não ter o efeito anti-inflamatório, ela inibe a síntese de prostaglandinas, mas não se sabe como. Não possui nenhuma ação em COX 1 e 2. Temos indícios de como ela age. Tem ação tanto no SNC quanto no SNP. Seu mecanismo envolve uma interferência no metabolismo energético celular. Um dos possíveis mecanismos seria a inibição da COX 3, essa COX estaria presente no SNC. Ainda existe uma discussão a respeito, já foram encontrados COX 3 no SNC de animais, mas em humanos ainda há uma certa dúvida se teria uma boa quantidade que justificaria a ação da dipirona no SNC. Um dos mecanismos, descoberto por pesquisadores brasileiros, é a atuação nos canais de K+. Ela ativa canais de efluxo, aumentando-o, e a célula hiperpolariza (fica mais difícil de chegar num potencial de ação), portanto mais difícil de levar o impulso da dor. Esse mecanismo é comprovado.
Mesmo sendo um medicamento antigo, ele não é utilizado em países que investem mais em pesquisas, por isso seu mecanismo não é inteiramente conhecido. 
Efeitos Adversos: algumas pessoas são intolerantes. Efeitos muito comuns são náuseas, vômitos e dor epigástrica. Pode causar algumas reações anafiláticas (raro), quando acontece pode ser muito severo. Pode ocorrer também reação de hipersensibilidade cutânea e crise de asma. É comum a hipotensão com dipirona, algumas pessoas apresentam quando a dipirona é administrada via intravenosa, de forma muito rápida. Em uma administração mais lenta, geralmente não acontece. Se a pessoa toma por via oral, não terá uma hipotensão.
A dipirona é proibida em alguns países porque pode causar agranulocitose (diminuição de células que contem grânulos), o que fez com que fosse retirada do mercado na década de 70. A agranulocitose é um efeito raríssimo, e não depende de dose ou de histórico de tomar o remédio. Na verdade, existe um forte indício de que a dipirona seja proibida nos EUA por conta de lobby farmacêutico. Nos EUA o AAS e o paracetamol são os mais usados. Existem também alguns trabalhos que parecem indicar que a população americana está mais suscetível à agranulocitose induzida pela dipirona do que a população brasileira, o que justificaria a proibição lá.
Grávida não pode dipirona? Não tem classificação pelo FDA. Até os 3 meses a gestante não deve utilizar dipirona, após as 12 semanas pode com uso criterioso e restrição. Alguns artigos relacionam o uso da dipirona com a leucemia aguda na infância. 
Paracetamol
É um analgésico e antipirético derivado do p-aminofenol. Pode também ser chamado de acetominofem ou acetominofeno. Mecanismo não está totalmente elucidado. Temos uma combinação de ação no SNP e SNC. Também inibe prostaglandinas, talvez também pela inibição de COX 3. A diferença é a interferência no metabolismo celular e ação no canal de potássio.
Temos um receio de usar o paracetamol na dose adequada. A sua faixa terapeutica varia de 500mg a 2.5g. Tem um efeito bem característico de hepatotoxicidade. Por quê? É causada por um metabólito ativo dele. Tem 3 vias de biotransformação: pode ser conjugado por reações de fase II, pode ser conjugado com flutoramideo e pode ser conjugado por flutaração. A terceira via de transformação gera um metabolito NAPQI, que não é inerte. É um metabolito muito tóxico, é ele que causa a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade. Ele consegue induzir danos no hepatócito e apoptose, provocando danos celulares que podem ser irreversíveis. Pode gerar apoptose tanto no hepatócito quanto no néfron, mas bem mais no hepatócito. 
Em geral pode-se tomar de 6 em 6h o de 500mg. A dose tóxica é de 4g.
*AAS na dengue é totalmente contraindicado, pois por ser um anti-agregante plaquetário e a fisiopatologia da dengue já envolve risco de hemorragia, o que aumentaria o risco de morte. 
Paracetamol e dipirona: se olharmos nos protocolos, está paracetamol como o mais indicado para uso em casos de dengue. Mas varios trabalhos de farmacologistas mostram a contraindicação, porque a dengue causa hepatotoxicidade. O melhor a ser usado seria a dipirona. A não ser para pessoas alérgicas a dipirona. Uma coisa que tem sido bem interessante é o revezamento entre a dipirona e o paracetamol, para que se possa reduzir a dose de ambos, e obter um melhor controle da dor. 
Glicocorticoides
São anti-inflamatórios, mas não é a única ação que possuem, possuem muitos usos clínicos. Glicocorticoides são medicamento excelentes, mas possuem muitos efeitos adversos, o que é um problema. Não atuam na dor, atuam na inflamação, mas logicamente, ao diminuir a inflamação a dor causada por ela também irá diminuir, de uma maneira indireta.
Parte fisiológica dos glicocorticoides já foi estudada, por exemplo o eixo hipotalâmico-hipofisário. Temos o córtex da adrenal, que é modulado pelo eixo hipotalâmico-hipofisário, e que é responsável pela produção de corticosteroides. Quando falamos corticosteroides estamos falando de glicocorticoides e de mineralocorticoides. O maior exemplo de glicocorticoide endógeno é o cortisol, e o de mineralocorticoide é a aldosterona. 
Em questão de medicamento, os de interesse são os glicocorticoides. Apesar da divisão, glicocorticoides e mineralocorticoides possuem semelhanças químicas (estão dentro de uma mesma família - corticosteroides) o que faz com que possuam efeitos semelhantes, mesmo que não muito fortes, pois um acaba atuando no receptor do outro. Um dos efeitos do cortisol, por exemplo, é a interferência na retenção de água, assim como faz a aldosterona. Se eu aumento a retenção de água, a pressão irá aumentar, e podemos já pensar em alguns efeitos adversos desses medicamentos. 
Ciclo circadiano desses corticoides: durante o dia há uma maior produção desses glicocorticoides, o que explica que, por exemplo, durante a noite os resfriados pioram e os efeitos acabam ficando maior.
Temos vários medicamentos glicocorticoides: prednisona, prednisiolona, metilpredinisolona, budosonida (anti-alérgico e spray nasal), dexametasona, triancinolona, hidrocortisona (pomadas de uso tópico - tem a mesma estrutura quimica do cortisol) - Quando falamos de potência e ação comparamos com a hidrocortisona, ela é nosso parâmetro de comparação. Em uma tabela, é considerada como “1” sua ativação anti-inflamatória, sua atividade tópica e sua atividade de retenção de Na+. Prednisona e prednisiolona são muito recomendados, são mais potentes na ação anti-inflamatória que a hidrocortisona. Dexametasona possui uma ação muito mais longa. 
Mecanismo de ação: atuam em receptores de glicocorticoides. Já vimos anteriormente que possuímos receptores de canal iônico, acoplados a proteína G, enzimáticos e receptores nucleares. O mecanismo de ação clássico dos glicocorticoides envolvem os receptores nucleares. Os outros receptores são todos na membrana. O medicamento deve ser capaz de passar pela membrana e irpro núcleo atuar nos receptores. Esses glicocorticoides além de agir em receptores nucleares também possuem mecanismos secundários que agem em receptores de membrana. Para que o medicamento chegue no núcleo, é necessário um carreador para romper a barreira de proteção do núcleo. Assim, com a ação do medicamento os receptores nucleares irão promover a resposta biológica via modulação da síntese de proteínas. Temos uma resposta que pode ser bem ampla.
Resumo do que os medicamentos fazem ao interagir: eu tenho um glicocorticoide que vai passar pela membrana (todos são muito lipossolúveis) e também podem agir em receptores de membranas. Passa pelas membranas, interagem com proteínas do citoplasma que fazem com que ele chegue no núcleo, onde vai interagir na síntese de proteínas, podendo diminuir a transcrição de COX 2 (mediador de febre, inflamação) e também diminuir a produção de citocinas inflamatórias, ou ainda aumentar a transcrição de algumas proteínas, como por exemplo a de anexina-A1, que é responsável por inibir COX 2 e a fosfolipase-A2 (ela inibe também a aderência endotelial do neutrófilo, diminuindo a diapedese, e também diminui a transmigração endotelial).
*Fosfolipase A2 é responsável pela produção de ácido aracdônio que ativa COX 1 e COX 2
Anti-inflamatórios esteroides inibem a cascata “lá em cima”, portanto, não tem problema de aumento da LOX pela diminuição de COX 1 e 2 - é MUITO mais potente do que um AINE normal´.
Ao interagir nos receptores nucleares, eles interferem no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas, o que tem muito a ver com a ação terapêutica deles, mas também tem a ver com os efeitos adversos dos glicocorticoides. 
Além de ela ter esse efeito inflamatório, ela tem também ação imunossupressora. A prednisona, por exemplo, é muito usada em transplantados renais. Esse efeito anti-inflamatório e imunossupressor, de alguma forma, estão relacionados: diminuição de leucócitos, diminuição dos componentes do sistema complemento, diminuição das reações mediadas por histamina - FUNÇÕES COMPLEMENTARES PARA O EFEITO ANTI-INFLAMATORIO QUE ENVOLVEM CELULAS DE DEFESA -> imunossupressão. São excelentes imunossupressores, até um tempo atrás os glicocorticoides eram a única opção, hoje em dia evita-se tomar por muito tempo por conta dos seus efeitos adversos. Quando se toma, é pelo menor tempo e menor dose possível
Efeito anti-inflamatório X imunossupressores – Se eu tomar esses medicamentos para a inflamação causada por esses patógenos, eu diminuo a inflamação, mas também reduzo a potência do meu sistema imune, podendo aumentar essa infecção. Eu posso tomar um glicocorticoide, mas será recomendada uma dose mais baixa por um tempo mais curto
Pra que são indicados?
· Anti-inflamatórios: não é para qualquer tipo de inflamação, em alguns casos os AINES não vão ajudar. Por ex:
· Asma – ingestão por inalação ou nos casos graves por via sistêmica. Os outros não surtem efeito. Por via inalatória a dose é reduzida em relação à via oral
· Tópico - inflamação de pele, dos olhos, ouvidos e nariz. Muito utilizados.
· Hipersensibilidade - reações alérgicas graves a drogas ou insetos. NÃO É UM PROCESSO INFLAMATÓRIO, pode acontecer por vários motivos, causando uma relação alérgica. 
· Imunossupressor: muito utilizado nas doenças autoimunes e após transplante de órgãos, principalmente no início. Normalmente, não é utilizado por muito tempo, opta-se por outros imunossupressores ou mecanismos biológicos. 
· Terapia de reposição: quando a produção endógena dos glicocorticoides está prejudicada, como em casos de insuficiência suprarrenal (Doença de Addison) - o paciente apresenta fraqueza, fadiga, perda de peso, hipotensão (relação com a aldosterona), hiperpigmentação, incapacidade de manter o nível de glicemia em jejum (interferência no mecanismo de carboidrato, lipídeos e proteínas - tem hipoglicemia)
· Maturação pulmonar do feto: toda vez que uma gestante tem o risco de ter o parto antes de 34ª semanas de gestação, é necessário a glicocorticoterapia. Secreção fetal de cortisol: regulam a maturação do pulmão. Utilização de betametasona ou dexametasona (mais longos e betametasona é mais eficiente. Em formulações de dois sais que possuem um efeito rápido e um efeito longo). Nós temos um certo surfactante na secreção pulmonar, os glicocorticoides induzem a produção desse surfactante.
Efeitos adversos: são excelentes medicamentos, mas têm muitos. Em geral, os efeitos são dose-dependentes
· Osteoporose - quando há uso crônico, por meses ou anos, mesmo em doses pequenas. Ele causa a osteoporose, pois interfere na ação do cálcio, estimula osteoclasto e inibe osteoblasto. 
· Imunossupressão - apesar de poder ser o efeito desejado ou um efeito adverso (deixa o paciente mais vulnerável a processos patológicos)
· Hiperglicemia – temos que tomar cuidado pois interfere no metabolismo de carboidratos. Pacientes com tendência a diabetes podem ter o risco aumentado de desenvolver a doença
· Hipertensão - atua na retenção de água e sódio (ação similar da aldosterona)
· Diminuição do crescimento (crianças e adolescentes) - em casos de uso continuo. hoje conseguimos controlar melhor por conta da forma farmacêutica (uma dose menor)
· Osteonecrose – necrose no tecido ósseo, relacionado com o processo que causa a osteoporose mas num processo mais agressivo
· Cushing farmacológico– efeitos colaterais sistêmicos, como a supressão do eixo hipotalâmico – adrenal.
· Inibe síntese de colágeno - enfraquecimento da pele e retardamento no processo da cicatrização de feridas
Interrupção abrupta
Se eu estou tomando por um longo período, minha produção endógena diminui. Quando eu vou tirar esse medicamento, é necessário um processo de “desmame”, para sinalizar ao organismo que ele precisa voltar a produzir normalmente. Em uma interrupção abrupta, pode haver insuficiência suprarrenal aguda, hipotensão e choque, desidratação, náusea e vômito, fraqueza e apatia, confusão mental, hipertermia, taquicardia, anorexia, hipoglicemia, desorientação.