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Camila Mariana Castro de Oliveira Medicina Nove de Julho BCM 2 – Biologia molecular Apoptose x Necrose: Apoptose Necrose Depende de ATP Independe de ATP Célula involui Célula incha Células individuais Grupos de células, tecido MP intacta, corpos apoptóticos Lise celular, extravasamento do citosol Não há inflamação Inflamação Núcleo condensa, fragmentos do tamanho dos nucleossomos Núcleo se desintegra em fragmentos de tamanhos aleatórios Necrose coagulativa: ➛ Resultante de uma oclusão vascular caracterizada por uma área mais pálida do tecido (resposta inflamatória do tecido) do que o normal e que mantem o seu formato, mas todas as suas funções celulares estão paradas ➛ A resposta inflamatória inicial é seguida dias mais tardes pela coloração eosinofílica de células anucleadas remanescentes ➛ Um exemplo é o infarto do miocárdio, causado por isquemia associada a um bloqueio de um ramo da artéria coronária (Pontos pretos: resposta inflamatória) Necrose liquefativa: ➛ É reconhecida pelo tecido necrótico causado pelas enzimas lisossomais hidrolíticas liberadas pelas células mortas e pelos neutrófilos ➛ Um abcesso, quadro de infecção purulenta localizada no órgão ou tecido afetado, definida pela cavidade ocupada por pus Camila Mariana Castro de Oliveira Medicina Nove de Julho BCM 2 – Biologia molecular Necrose gordurosa: ➛ Ocorre depois de uma lesão traumática e enzimática ➛ A necrose gordurosa enzimática envolve o tecido adiposo e ocorre dentro e em volta do pâncreas ➛ Ácidos graxos se combinam com o cálcio intersticial e dão ao tecido adiposo necrótico uma aparência branca calcária ✓ Em toda necrose: infiltrado inflamatório Apoptose: ➛ Morte Celular programada ➛ Uma célula se sacrifica em prol de um organismo ➛ Evento extremamente controlado ➛ A morte celular por apoptose é observada durante o desenvolvimento fetal normal ✓ Formação dos dedos das mãos e dos pês do feto requer a eliminação, por apoptose, do tecido localizado entre eles ✓ A regressão do ducto embrionário mulleriano no feto macho é disparado pelo AMH, que é derivado das células de Sertoli ➛ Importância biológica da apoptose: ✓ Proliferação celular – remoção de células supérfluas ✓ Metamorfose – remoção de células supérfluas ✓ Homeostase - Renovação celular - Remoção de células velhas, danificadas ou infectadas ✓ Envelhecimento – menor resposta apoptótica conforme vamos envelhecendo ✓ Doenças – câncer; doenças neuronais Como realizar a morte celular programada? ➛ Pontos fracos da célula: ✓ Membrana plasmática ✓ Síntese proteica ✓ Produção de energia ✓ Integridade do DNA ➛ Matar sem deixar vestígios: ✓ Rápido ✓ Seletivamente (reconhecimento positivo da vítima) ✓ Eficientemente (mecanismos redundantes) ✓ Regulado (várias confirmações) ✓ Sem ataque as células adjacentes (agir em silencio) ✓ Mandante conhecido Camila Mariana Castro de Oliveira Medicina Nove de Julho BCM 2 – Biologia molecular ➛ Como eliminar evidencias: ✓ Destruir todos os pertences da vítima (especialmente o DNA) ✓ Esquartejar ✓ Não deixar impressões – inflamação deixa marcas Controles da apoptose: ➛ Controles internos: ✓ Dano excessivo ao DNA ✓ Queda na produção de energia ✓ Aumento do stress oxidativo ✓ Sinalização intracelular aberrante ➛ Controles externos: ✓ Matadores químicos (citocinas, Faz ligantes) ✓ Perda do suporte trófico (estimulo para desenvolvimento) Mecanismos gerais da apoptose: ➛ Ativadores – sinais que levam a célula a decidir entrar em apoptose ➛ Moduladores – transferem, amplificam ou reduzem o sinal ✓ Proteínas de comunicação entre os ativadores e os efetores: - Proteínas estimuladoras da liberação de citocromo C da mitocôndria - Proteinas regulatórias do ciclo celular - Proteinas da família Bcl-2 - Pró-caspases ➛ Efetores – proteases e DNAases que destroem o interior celular ✓ Caspases ativas ✓ Proteinases encontram-se na forma de pró- caspases, ativadas por clivagem ✓ DNAses - DNAses especificas de apoptose - Clivam o DNA em fragmentos nucleossomais - Condensam a cromatina Vias da apoptose: ➛ Sinais extrínsecos – se ligam a receptores na superfície celular (ex: ligante FAZ e PERFORINA GRANZIMA B) – estimulo vem de fora da célula ➛ Sinais intrínsecos – podem desencadear a morte celular (ex: a liberação do citocromo C a partir das mitocôndrias) – estimulo vem de dentro da célula ✓ Via extrínseca: Ativação de ligantes de morte que se ligam aos receptores de morte – FAS ligante – desencadeiam as caspases que dão início a morte da célula (caspase 8 inicia os eventos em cascata que faz com que as caspases 3 efetue a apoptose) ✓ Via intrínseca: Dano ao DNA leva a liberação do citocromo C pela mitocôndria – componente da membrana – que ao sair para o citoplasma há a indução da caspase 9 que inicia a cascata de eventos, ativando a caspase 3 que efetua a apoptose Camila Mariana Castro de Oliveira Medicina Nove de Julho BCM 2 – Biologia molecular Via extrínseca: ➛ Receptor FAS (apo-I ou CD95) – é uma proteína da MP que pertence a família do receptor do fator necrose tumoral (TNF) – pode ser acessado por uma célula do sistema imune ➛ Caspases – existem como precursores inativos (procaspases), os quais são ativados para produzir direta ou indiretamente alterações morfológicas celulares durante a apoptose (na célula encontra-se como procaspase – inativa – esperando a ativação da cascata para se tornar uma caspase) ✓ Caspases podem ser iniciadoras ou executoras: - Iniciadoras são ativadas pelo sinal de morte celular (ex: ligante do FAZ ou TNF-L) - As caspases iniciadoras ativam as caspases executoras que medeiam a destruição celular diretamente ➛ O domínio de morte celular (localizado na porção interna do receptor FAS) trimerizado recruta a procaspase 8 através do adaptador FADD (proteína associada ao domínio de morte do FAS) e forma um DISC (complexo de sinalização para indução da morte) ✓ O DISC é formado pelo receptor FAS, pelo FADD e pela procaspase 8 ✓ DISC transforma procaspase 3 em caspase 3 ativa, a qual pode clivar várias proteínas celulares, incluindo o ICAD (inibidor da CAD), originando a CAD (DNA ativada por caspase). ✓ A CAD é liberada do ICAD e se transloca para o núcleo, onde quebra o DNA ✓ Obs: a caspase 8 ativada funciona como iniciador desse processo, ativando a procaspase 3 que se torna caspase 3 ativada (efetora) – caspase 3 interage com outras caspases e ativa o CAD (caspase ativada por DNAse) – retira o inibidor da CAD – CAD vai para o núcleo e causa a fragmentação do DNA Via intrínseca: ➛ Citocromo C é um componente da cadeia transportadora de elétrons na mitocôndria que está envolvido na produção de ATP e também pode desencadear a cascata das caspases ➛ A vida de morte celular pode ser ativada quando o citocromo C é liberado pela mitocôndria no citoplasma. ✓ No citoplasma, após sair da mitocôndria, o citocromo C, em presença de ATP, proteínas solúveis da membranainterna e de procaspase 9, se liga ao APAF-I (proteína) para formar um complexo denominado APOPTOSSOMO (citocromo C + APAF-I = complexo apoptossomo) ✓ O apoptossomo causa a ativação da caspase 9, um iniciador de apoptose – a caspase 9 ativa a caspase 7 e a caspase 10, levando a destruição proteolítica da célula ➛ Membros da família BCL-2 podem ter atividades antiapoptóticas ou pró-apoptóticas – é uma família de proteínas Camila Mariana Castro de Oliveira Medicina Nove de Julho BCM 2 – Biologia molecular ✓ BCL-2 e BCL-XL tem atividade antiapoptótica (impede a apopose) ✓ Bax, Bak, Bid e Bad são proteínas pró-apoptóticas (promove a apoptose) ➛ O BCL-2 é associado à membrana mitocondrial externa de células viáveis e previne a Bax de promover orifícios na membrana mitocondrial externa, causando a liberação do citocromo C ✓ BCL-2 impede a saída do citocromo C ➛ Um equilíbrio entre as proteínas pró-apoptóticas Bax e antiapoptóticas BCL-2 controla a liberação do citocromo C Apoptose x Câncer ➛ Célula cancerígena tem a capacidade de evadir os mecanismos de apoptose – causa supressão dos receptores de FAS, redução da atividade da p53 (gene supressor de tumor) ➛ Radioterapia: causa dano DNA nos focos de surgimento das células cancerígenas – ativação de sensores de danos – transdução de sinais – apoptose ➛ Agentes quimioterápicos: induzem a ruptura da membrana mitocondrial; liberação de citocromo C independente de proteínas BCL-2 Enquanto houver o equilíbrio entre BCL-2 e BAX não ocorre apoptose pois não há a formação do apoptossomo – quem desencadeia a ativação das caspases
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