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Apoptose

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Camila Mariana Castro de Oliveira 
 Medicina Nove de Julho 
 BCM 2 – Biologia molecular 
 
Apoptose x Necrose: 
 
 
 
 
Apoptose Necrose 
Depende de ATP Independe de ATP 
Célula involui Célula incha 
Células individuais Grupos de células, tecido 
MP intacta, corpos 
apoptóticos 
Lise celular, extravasamento 
do citosol 
Não há inflamação Inflamação 
Núcleo condensa, 
fragmentos do tamanho 
dos nucleossomos 
Núcleo se desintegra em 
fragmentos de tamanhos 
aleatórios 
 
Necrose coagulativa: 
➛ Resultante de uma oclusão vascular caracterizada 
por uma área mais pálida do tecido (resposta 
inflamatória do tecido) do que o normal e que mantem 
o seu formato, mas todas as suas funções celulares 
estão paradas 
➛ A resposta inflamatória inicial é seguida dias mais 
tardes pela coloração eosinofílica de células anucleadas 
remanescentes 
➛ Um exemplo é o infarto do miocárdio, causado por 
isquemia associada a um bloqueio de um ramo da 
artéria coronária 
 
 (Pontos pretos: resposta inflamatória) 
Necrose liquefativa: 
➛ É reconhecida pelo tecido necrótico causado pelas 
enzimas lisossomais hidrolíticas liberadas pelas células 
mortas e pelos neutrófilos 
➛ Um abcesso, quadro de infecção purulenta localizada 
no órgão ou tecido afetado, definida pela cavidade 
ocupada por pus 
 Camila Mariana Castro de Oliveira 
 Medicina Nove de Julho 
 BCM 2 – Biologia molecular 
 
 
Necrose gordurosa: 
➛ Ocorre depois de uma lesão traumática e 
enzimática 
➛ A necrose gordurosa enzimática envolve o tecido 
adiposo e ocorre dentro e em volta do pâncreas 
➛ Ácidos graxos se combinam com o cálcio intersticial 
e dão ao tecido adiposo necrótico uma aparência 
branca calcária 
 
✓ Em toda necrose: infiltrado inflamatório 
Apoptose: 
➛ Morte Celular programada 
➛ Uma célula se sacrifica em prol de um organismo 
➛ Evento extremamente controlado 
➛ A morte celular por apoptose é observada durante 
o desenvolvimento fetal normal 
 ✓ Formação dos dedos das mãos e dos pês do feto 
requer a eliminação, por apoptose, do tecido localizado 
entre eles 
 ✓ A regressão do ducto embrionário mulleriano no 
feto macho é disparado pelo AMH, que é derivado das 
células de Sertoli 
➛ Importância biológica da apoptose: 
 ✓ Proliferação celular – remoção de células 
supérfluas 
 ✓ Metamorfose – remoção de células supérfluas 
 ✓ Homeostase 
 - Renovação celular 
 - Remoção de células velhas, danificadas ou infectadas 
 ✓ Envelhecimento – menor resposta apoptótica 
conforme vamos envelhecendo 
 ✓ Doenças – câncer; doenças neuronais 
 
Como realizar a morte celular programada? 
➛ Pontos fracos da célula: 
 ✓ Membrana plasmática 
 ✓ Síntese proteica 
 ✓ Produção de energia 
 ✓ Integridade do DNA 
➛ Matar sem deixar vestígios: 
 ✓ Rápido 
 ✓ Seletivamente (reconhecimento positivo da vítima) 
 ✓ Eficientemente (mecanismos redundantes) 
 ✓ Regulado (várias confirmações) 
 ✓ Sem ataque as células adjacentes (agir em silencio) 
 ✓ Mandante conhecido 
 Camila Mariana Castro de Oliveira 
 Medicina Nove de Julho 
 BCM 2 – Biologia molecular 
 
➛ Como eliminar evidencias: 
 ✓ Destruir todos os pertences da vítima 
(especialmente o DNA) 
 ✓ Esquartejar 
 ✓ Não deixar impressões – inflamação deixa marcas 
Controles da apoptose: 
➛ Controles internos: 
 ✓ Dano excessivo ao DNA 
 ✓ Queda na produção de energia 
 ✓ Aumento do stress oxidativo 
 ✓ Sinalização intracelular aberrante 
➛ Controles externos: 
 ✓ Matadores químicos (citocinas, Faz ligantes) 
 ✓ Perda do suporte trófico (estimulo para 
desenvolvimento) 
Mecanismos gerais da apoptose: 
➛ Ativadores – sinais que levam a célula a decidir 
entrar em apoptose 
➛ Moduladores – transferem, amplificam ou reduzem 
o sinal 
 ✓ Proteínas de comunicação entre os ativadores e os 
efetores: 
 - Proteínas estimuladoras da liberação de citocromo 
C da mitocôndria 
 - Proteinas regulatórias do ciclo celular 
 - Proteinas da família Bcl-2 
 - Pró-caspases 
➛ Efetores – proteases e DNAases que destroem o 
interior celular 
 ✓ Caspases ativas 
 ✓ Proteinases encontram-se na forma de pró-
caspases, ativadas por clivagem 
 ✓ DNAses 
 - DNAses especificas de apoptose 
 - Clivam o DNA em fragmentos nucleossomais 
 - Condensam a cromatina 
Vias da apoptose: 
➛ Sinais extrínsecos – se ligam a receptores na 
superfície celular (ex: ligante FAZ e PERFORINA 
GRANZIMA B) – estimulo vem de fora da célula 
➛ Sinais intrínsecos – podem desencadear a morte 
celular (ex: a liberação do citocromo C a partir das 
mitocôndrias) – estimulo vem de dentro da célula 
 
 ✓ Via extrínseca: Ativação de ligantes de morte 
que se ligam aos receptores de morte – FAS ligante – 
desencadeiam as caspases que dão início a morte da 
célula (caspase 8 inicia os eventos em cascata que faz 
com que as caspases 3 efetue a apoptose) 
 ✓ Via intrínseca: Dano ao DNA leva a liberação do 
citocromo C pela mitocôndria – componente da 
membrana – que ao sair para o citoplasma há a 
indução da caspase 9 que inicia a cascata de eventos, 
ativando a caspase 3 que efetua a apoptose 
 
 
 Camila Mariana Castro de Oliveira 
 Medicina Nove de Julho 
 BCM 2 – Biologia molecular 
 
Via extrínseca: 
➛ Receptor FAS (apo-I ou CD95) – é uma proteína da 
MP que pertence a família do receptor do fator 
necrose tumoral (TNF) – pode ser acessado por uma 
célula do sistema imune 
➛ Caspases – existem como precursores inativos 
(procaspases), os quais são ativados para produzir direta 
ou indiretamente alterações morfológicas celulares 
durante a apoptose (na célula encontra-se como 
procaspase – inativa – esperando a ativação da cascata 
para se tornar uma caspase) 
 ✓ Caspases podem ser iniciadoras ou executoras: 
 - Iniciadoras são ativadas pelo sinal de morte celular 
(ex: ligante do FAZ ou TNF-L) 
 - As caspases iniciadoras ativam as caspases 
executoras que medeiam a destruição celular 
diretamente 
➛ O domínio de morte celular (localizado na porção 
interna do receptor FAS) trimerizado recruta a 
procaspase 8 através do adaptador FADD (proteína 
associada ao domínio de morte do FAS) e forma um 
DISC (complexo de sinalização para indução da morte) 
 ✓ O DISC é formado pelo receptor FAS, pelo FADD 
e pela procaspase 8 
 ✓ DISC transforma procaspase 3 em caspase 3 ativa, 
a qual pode clivar várias proteínas celulares, incluindo o 
ICAD (inibidor da CAD), originando a CAD (DNA ativada 
por caspase). 
 ✓ A CAD é liberada do ICAD e se transloca para o 
núcleo, onde quebra o DNA 
 
 
 ✓ Obs: a caspase 8 ativada funciona como iniciador 
desse processo, ativando a procaspase 3 que se torna 
caspase 3 ativada (efetora) – caspase 3 interage com 
outras caspases e ativa o CAD (caspase ativada por 
DNAse) – retira o inibidor da CAD – CAD vai para o 
núcleo e causa a fragmentação do DNA 
Via intrínseca: 
➛ Citocromo C é um componente da cadeia 
transportadora de elétrons na mitocôndria que está 
envolvido na produção de ATP e também pode 
desencadear a cascata das caspases 
➛ A vida de morte celular pode ser ativada quando o 
citocromo C é liberado pela mitocôndria no citoplasma. 
 ✓ No citoplasma, após sair da mitocôndria, o 
citocromo C, em presença de ATP, proteínas solúveis 
da membranainterna e de procaspase 9, se liga ao 
APAF-I (proteína) para formar um complexo 
denominado APOPTOSSOMO (citocromo C + APAF-I 
= complexo apoptossomo) 
 ✓ O apoptossomo causa a ativação da caspase 9, um 
iniciador de apoptose – a caspase 9 ativa a caspase 7 e 
a caspase 10, levando a destruição proteolítica da célula 
➛ Membros da família BCL-2 podem ter atividades 
antiapoptóticas ou pró-apoptóticas – é uma família de 
proteínas 
 Camila Mariana Castro de Oliveira 
 Medicina Nove de Julho 
 BCM 2 – Biologia molecular 
 
 ✓ BCL-2 e BCL-XL tem atividade antiapoptótica 
(impede a apopose) 
 ✓ Bax, Bak, Bid e Bad são proteínas pró-apoptóticas 
(promove a apoptose) 
➛ O BCL-2 é associado à membrana mitocondrial 
externa de células viáveis e previne a Bax de promover 
orifícios na membrana mitocondrial externa, causando a 
liberação do citocromo C 
 ✓ BCL-2 impede a saída do citocromo C 
➛ Um equilíbrio entre as proteínas pró-apoptóticas Bax 
e antiapoptóticas BCL-2 controla a liberação do 
citocromo C 
 
 
 
 
 
 
 
 
Apoptose x Câncer 
➛ Célula cancerígena tem a capacidade de evadir os 
mecanismos de apoptose – causa supressão dos 
receptores de FAS, redução da atividade da p53 (gene 
supressor de tumor) 
 
 
➛ Radioterapia: causa dano DNA nos focos de 
surgimento das células cancerígenas – ativação de 
sensores de danos – transdução de sinais – apoptose 
➛ Agentes quimioterápicos: induzem a ruptura da 
membrana mitocondrial; liberação de citocromo C 
independente de proteínas BCL-2 
Enquanto houver o equilíbrio entre BCL-2 
e BAX não ocorre apoptose pois não há a 
formação do apoptossomo – quem 
desencadeia a ativação das caspases

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