Epilepsia: Causas e Consequências

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Epilepsia 
 
Doença caracterizada por uma predisposição permanente do cérebro em 
originar crises epilépticas e pelas consequências neurobiológicas, cognitivas, 
psicológicas e sociais das crises. Está associada a uma maior mortalidade por risco 
de acidentes e traumas, crises prolongadas e morte súbita e risco aumentado de 
comorbidades psiquiátricas, sobretudo depressão e ansiedade. Está associada 
também a problemas psicossociais. 
 
Causas das crises epilépticas 
• Atividade alterada dos canais iônicos: 
A membrana celular atua como um isolamento entre o ambiente externo e 
interno. Uma célula em repouso não apresenta fluxo de íons entre as membranas. A 
partir de certo momento, a célula começa a receber estímulos, normalmente 
mediados por neurotransmissores excitatórios, como glutamato (fase 2). 
Durante a fase 2, a célula entra no limiar de ação e a corrente de entrada de 
cátions no espaço intracelular é mediada por sinalizadores excitatórios. Em uma 
determinada voltagem, os canais de sódio voltagem dependentes percebem o 
aumento da carga positiva e sua conformação é alterada, ficando permeáveis ao 
sódio. Como esse íon é prevalente do lado externo, quando o canal se abre ocorre 
uma corrente de entrada de sódio, promovendo uma diferença de potencial de 
membrana. O lado externo da célula fica mais positivo e o lado interno mais negativo. 
Os canais de sódio se fecham rapidamente (fase 5). Ocorre a abertura dos 
canais de potássio (fase 6) e consequente diminuição da voltagem. Como esse íon é 
mais abundante na parte celular interna, há movimento dessa carga positiva para o 
lado externo, é o movimento de saída de potássio. Ocorre o fenômeno de 
repolarização, em que o lado externo volta a ficar positivo. 
A célula retorna para o repouso, que é mantido pelas bombas de sódio-potássio 
ATPase, por meio da entrada de dois íons potássio e saída de 3 íons sódio. 
O paciente epiléptico pode apresentar alguma alteração na atividade desses 
canais ou da bomba, fazendo com que os potenciais de ação não retornem ao 
repouso. 
 
Anticonvulsivantes 
 
 
• Atividade alterada dos transportados iônicos: 
Os transportadores que podem sofrer alteração são os de sódio, potássio e dois 
cloro (NKCC1) ou de potássio, dois cloro (KCC2). 
Durante a fase embrionário, o transportador que prevalece na membrana 
citoplasmática é o NKCC1, que atua colocando sódio, potássio e duas moléculas de 
cloreto para o lado interno da célula. Isso faz com que a concentração de cloreto fique 
maior no espaço intracelular do que no extracelular. 
Quando o neurotransmissor GABA ativa o seu receptor e o canal 
correspondente fica permeável à saída de cloreto. Nesse momento a célula perde 
carga negativa, levando a sua despolarização. 
Ao longo da gestação, o NKCC1 é substituído pelo NKCC2, capaz de colocar o íon 
cloreto para o lado externo. Quando o neurotransmissor GABA ativa seu receptor, o 
cloreto é capaz de entrar na célula, uma vez que está mais disponível no lado externo. 
Essa corrente ocasiona um efeito hiperpolarizante, ou seja, deixa o neurônio em 
estado de repouso. 
No paciente epiléptico há uma dificuldade de mudança dos receptores NKCC1 
por KCC2. Assim, o cloreto fica mais concentrado na parte interna da célula e, ao 
invés da sinalização com GABA ser inibitória, passa a ser excitatória. 
 
• Neurotransmissão excitatória aumentada: 
A neurotransmissão glutamatérgica é iniciada com a conversão do aminoácido 
glutamina em glutamato, que ocorre nas mitocôndrias, pela enzima glutaminase, e é 
armazenado. Quando chega um potencial de ação na fenda sináptica, ocorre a 
liberação de glutamato por exocitose, ativando os receptores de glutamato nos 
neurônios pós-sinápticos. Normalmente ocorre uma atividade excitatória mediada 
por esse neurotransmissor, 
A neurotransmissão é terminada pela ativação de um autoreceptor inibitório, 
bloqueando a exocitose da substância. O glutamato também pode sofrer recaptação 
pelos neurônios pré-sinápticos através do transportados de aminoácidos 
excitatórios do tipo 3 ou pelos transportadores 1 e 2 presentes nas células gliais 
(astrócitos). Esse glutamato é ofertado novamente aos neurônios uma vez que os 
astrócitos são capazes de reciclar o glutamato em glutamina, pela enzima glutamina 
sintetase. 
No paciente epiléptico, os mecanismos de reciclagem podem estar danificados, 
fazendo com que o glutamato fique mais tempo na fenda sináptica, ativando durante 
mais tempo os receptores de glutamato, causando efeito excitatório pós-sináptico 
nos neurônios. Ocorre excesso de excitabilidade, causando uma crise convulsiva. 
 
• Redução da atividade inibitória: 
O principal neurotransmissor inibitório é o GABA, produzido a partir do 
metabolismo do glutamato, caso os neurônios expressem a enzima ácido glutâmico 
descarboxilase (GAD). Essa enzima causa descarboxilação do glutamato, 
convertendo-o em GABA. 
Esse neurotransmissor tem receptores de membrana que podem ser ativados. 
O receptor GABAa, promove a abertura do canal de cloreto, permitindo sua entrada 
na célula, o que causa uma inibição dos potenciais de ação, forçando a célula a 
permanecer no repouso. Esse receptor é alvo de diferentes ligantes em sítios 
distintos do que recebe o GABA (receptor alostérico), como álcool, benzodiazepínicos, 
barbitúricos e neuroesteróides. 
A dificuldade de produção dos receptores inibitórios ou há uma má 
funcionalidade, a atividade inibitória fica prejudicada no paciente. Aumentando o 
número de vezes que o neurônio é despolarizado. 
 
• Neuroinflamação: 
➢ Danos à barreira hematoencefálica: extravasamento de albumina sérica no 
microambiente cerebral, levando a liberação de TGF de astrócitos e 
inflamação local. Como consequência, os astrócitos perdem a capacidade de 
controlar o microambiente aumentando a excitabilidade de neurônios. 
 
Outros fatores que podem desencadear crises epilépticas em 
pacientes que já possuem epilepsia 
• Mudanças súbitas de intensidade luminosa; 
• Privação de sono; 
• Ingestão de bebida alcoólica; 
• Ansiedade; 
• Cansaço; 
• Verminoses, como a neurocisticercose; 
• Traumatismo craniano; 
• Drogas de abuso (cocaínas, anfetaminas); 
• Acidente vascular cerebral; 
• Problemas cardiovasculares – Ocorre principalmente em idosos e deve-se ter 
atenção para tratar a raiz do problema e não somente a convulsão, uma vez que 
os fármacos anticonvulsivantes podem prejudicar ainda mais a atividade cardíaca; 
• Doenças infecciosas; 
• Tumores. 
 
Diagnóstico 
O EEG não é obrigatório nem essencial para o diagnóstico de epilepsia, já que 
este e feito com base na descrição da crise. Os exames EEG e RM são auxiliares. 
 
Classificação das crises epilépticas 
 
 Podem ser: crise de início focal; crise focal com evolução para crise tônico-
clônica bilateral; crise de início generalizado; crise de origem desconhecida. 
 
Crises com início focal 
Forma mais comum de epilepsia no adulto. As descargas elétricas locais 
permanecem locais, os sintomas dependem da região do sistema nervoso central que 
foi atingida. Podem ser geradas por lesões cerebrais locais ou pelo aumento da 
idade, sendo este o mais frequente. São classificadas em perceptivas, em que a 
consciência é mantida e disperceptivas, em que há comprometimento da consciência. 
 
• Crises focais perceptivas: 
➢ Não perde a consciência; 
➢ Não perde a memória; 
➢ Movimentos espasmódicos em uma parte do corpo; 
➢ Experiências com odores ruins, sons anormais ou alterações visuais; 
➢ Náuseas; 
➢ Sintomas emocionais inexplicados. 
 
• Crises focais disperceptivas: 
➢ Pausa nas atividades; 
➢ Confusão mental; 
➢ Perda temporária de memória; 
➢ Comprometimento transitório da consciência; 
➢ Olhar vazio; 
➢ Mastigação e/ou estalar de lábios; 
➢ Movimentos repetitivos da mão; 
➢ Comportamento foral do habitual. 
 
Crises com início generalizado 
Têm origem em algum pontoda rede neural, que é capaz de recrutar 
rapidamente outras redes neurais bilaterais. Está sempre associado a perda imediata 
de consciência. 
 
• Motoras – Tônico-clônicas, clônicas, tônicas, mioclônicas, mioclônico-tônico-
clônicas, mioclônico-atônicas, atônicas, espasmos epilépticos. Geralmente é 
divida em três etapas, a fase tônica, mioclônica e o estupor pós ictal. 
 
➢ Mioclônicas: 
 Contrações musculares repentinas e breves que lembram choques 
elétricos; 
 Ocorrem em um membro, podendo propagar-se bilateralmente, inclusive 
em outros membros; 
 Pode manifestar-se como abalos simples, únicos, ou se repetir por longos 
períodos. 
 
➢ Tônicas: 
 Contrações musculares repentinas e duradouras, deixando os membros 
tensos, estendidos; 
 Há perda imediata de consciência; 
 Frequentemente há desvio dos olhos e cabeça para um lado, as vezes 
rotação do corpo inteiro. 
 
➢ Clônicas: 
 O componente tônico não está presente; 
 Estão presente somente abalos repetitivos. 
 
• Não motoras – Crise de ausência que se subdividem em típicas, atípicas, 
mioclônicas e ausências com mioclonias palpebrais. 
 
• Crises com início generalizado não motoras: Crises de ausência 
Início abrupto de comprometimento da consciência, associado a olhar fixo e 
interrupção da atividade por pelo menos 30 segundos. Pode ocorrer movimentos de 
mastigação, mover um braço ou perna ritmicamente. 
 
➢ Neurônios relés talâmicos – Sincronização das descargas corticais. Canais de 
cálcio tipo T. 
 
 
Tratamento 
 
• A maioria dos pacientes com epilepsia não obtém cura; 
• Antiepilépticos são prescritos para prevenir a recorrência de crises; 
• Pacientes refratários a medicamentos: cirurgia nos casos em que a origem focal 
permite remoção sem produzir déficit neurológico significativo. 
 
O objetivo do tratamento é melhorar a qualidade de vida do paciente, com 
melhor controle das crises e mínimo de efeitos adversos. 
 
Fenitoína - Hidantal 
 
Mecanismo de ação 
• Inibe os canais de sódio voltagem dependentes que estão ativados. Quanto maior 
a atividade elétrica que este canal de sódio estiver sofrendo, maior é a afinidade 
do fármaco pelo canal; 
• Maior efeito se a membrana estiver despolarizada. 
 
Características farmacocinéticas 
• Biodisponibilidade variável entre pacientes; 
 
• Potente indutor enzimático: 
➢ Pode ser auto-inibido em função da dose administrada – Influencia nos 
citocromos; 
➢ Risco de toxicidade com pequenos incrementos de dose; 
 
• Eliminação via CYP 2C9/10 – Interação com a varfarina; 
 
• Biotransformação varia de acordo com a idade: 
➢ Recém-nascidos – Meia vida de 20 a 60 horas; 
➢ Crianças – Meia vida de 5 a 18 horas; 
➢ Adultos – Meia vida de 10 a 34 horas; 
➢ Idosos – Meia vida de 20-30 a 60 horas. 
 
 
 
 
 
 
Relação não linear entre dose e concentração plasmática 
 
 
 
Efeitos adversos 
• Nistagmo, ataxia, sonolência, 
prejuízo cognitivo; 
• Atrofia cerebelar; 
• Náuseas e vômitos; 
• Arritmias cardíacas; 
• Reações cutâneas; 
• Hiperplasia gengival – Alteração do 
metabolismo do colágeno; 
• Leucopenia, trombocitopenia, 
agranulocitose; 
• Anemia aplástica; 
• Febre; 
• Hepatite; 
• Hirsutismo; 
• Acne; 
• Hipocalcemia. 
• Deficiência de vitamina B12 e folato. 
 
Carbamazepina 
 
 Quimicamente derivada dos antidepressivos tricíclicos. Pode ser utilizada como 
analgésico em casos de doenças neuropáticas e em alguns casos de depressão 
bipolar. 
 O mecanismo de ação é semelhante ao da fenitoína, ou seja, inibe os canais de 
cálcio. 
 
 
Características farmacocinéticas 
• Metabólito ativo pode causar neurotoxicidade ao ser metabolizado no fígado; 
 
• Meia vida de 30 a 40 horas; 
 
• Após uso crônico a meia vida diminui para 10 a 20 horas devido a indução 
enzimática do CYP3A4, o que pode reduzir a biodisponibilidade de fármacos como 
contraceptivos orais; 
 
• Forma de liberação lenta 
➢ Diminui as flutuações plasmáticas; 
➢ Reduz a frequência diária de administração; 
➢ Aumento da adesão. 
 
Efeitos adversos 
• Sedação, ataxia, nistagmo, diplopia, 
vertigem, prejuízo cognitivo leve, 
tremor; 
• Desconforto gastrointestinal; 
• Reações cutâneas; 
• Leucopenia, anemia apástica (rara); 
• Hepatite; 
• Hipotireoidismo, hiponatremia. 
 
Fenobarbital - Gardenal 
 
Um dos primeiros barbitúricos desenvolvidos. Sabe-se da sua capacidade 
anticonvulsivante desde 1912. Fármaco gabaérgico. 
 
Mecanismo de ação 
• Aumento da corrente de entrada de cloreto pelo receptor GABAa; 
• Inibição dos receptores AMPA, pelo bloqueio dos canais de sódio ativados por 
glutamato. 
 
Ação 
• Hipnótica (200 mg); 
• Anticonvulsivante (100 mg) – A ação máxima é atingida em doses inferiores às 
necessárias para a hipnose. 
 
Características farmacocinéticas 
• Indutor enzimático (CYP2C9); 
 
• Excreção renal (25%); 
• Meia vida: 
➢ Crianças – 48 horas; 
➢ Adultos – 96 horas. 
 
Efeitos colaterais 
• Sedação, ataxia, nistagmo; 
• Irritabilidade e hiperatividade em 
crianças; 
• Agitação paradoxal em idosos; 
• Reações cutâneas; 
• Disfunção cognitiva; 
• Anemia megaloblástica; 
• Pode causar dependência em doses 
elevadas pela ação do fármaco no 
circuito de recompensa - Sensação 
de prazer mediante ao estímulo. 
 
Primidona 
 
Sofre metabolismo hepático e é convertida a fenobarbital, é um fármaco 
gabaérgico. Possui mecanismo de ação semelhante ao fenobarbital (bem como 
efeitos colaterais), além de inibir os canais de sódio. Sua meia vida plasmática é de 
controle hepático, o que necessita que o paciente tenha plena função do órgão. 
 
Vigabatrina 
 
Inibe irreversivelmente a enzima GABA-transaminase, que degrada o GABA, o 
que promove aumento da concentração de GABA e consequentemente a atividade 
inibitória do sistema nervoso. Fármaco gabaérgico. 
 
Efeitos colaterais 
• Psicose; 
• Agressão; 
• Sonolência; 
• Confusão mental; 
• Irritabilidade; 
• Depressão. 
 
Ácido valpróico – Um dos principais anticonvulsivantes 
 
 Pode ser administrado em todos os tipos de epilepsia. 
 
Mecanismo de ação 
• Diminuição da atividade de canais de sódio voltagem dependentes; 
• Diminuição da atividade de canais de cálcio tipo T (presente nos neurônios relés 
talâmicos) – Controle das crises de ausência; 
• Aumento da síntese de GABA – Estimula a enzima ácido glutâmico descarboxilase 
(GAD), que converte glutamato em GABA; 
• Diminuição da degradação de GABA – Inibição da GABA transaminase e succínico-
semialdeído-desidrogenase. 
 
Pode ser utilizado na depressão bipolar – fase maníaca. 
 
Efeitos adversos 
• Sedação, tremor, declínio cognitivo leve; 
• Náuseas e vômitos; 
• Hepatotoxicidade, que pode ser grave em crianças – Prova funcional hepática 
semestral; 
• Alopecia e obesidade – Pode causar falha na adesão; 
• Trombocitopenia, leucopenia. 
 
Etossuximida 
 
 Mais específico para crises generalizadas de ausência. 
 
Ação 
• Reduz as correntes de cálcio de baixo limiar (correntes T) eu neurônios talâmicos; 
• Eficaz somente contra as crises de ausência. 
 
Benzodiazepínicos 
 
 São eles: Clobazam (Frisium), Clonazepam (Rivotril), Nitrazepam. Para o mal 
epiléptico: Diazepam e midazolam. 
 
Estado do mal epiléptico 
• Situação mais grave em epilepsia – Emergência neurológica; 
• Crises contínuas ou reentrantes; 
• Duração superior a 30 minutos, sem recuperação da consciência entre as crises; 
• Risco de dano neurológico permanente. 
 
 
 
Gabapentina 
 
 Molécula de GABA ligada covalentemente a um ciclohexano, o que facilitaria sua 
entrada no sistema nervoso central. Foi concebida como um agonista de GABA de 
ação central, mas não age como tal, pode promover a liberação não vesicular de 
GABA na fenda sináptica, por meio de um mecanismo que não é bem compreendido, 
provavelmente por meio de um transportador (reverso). 
 Não se liga às proteínas plasmáticas, excretada de maneirainalterada na urina. 
Não possui interações conhecidas com outros anticonvulsivantes. 
 
Lamotrigina 
 
• Inibe canais de sódio voltagem depententes; 
• Reduz a liberação de glutamato nas sinapses – Reduz a sinalização excitatória; 
• Biotransformação principalmente por glicuronidação; 
• Meia vida de 25 horas – Quando associado com fenitoína, carbamazepina ou 
fenobarbital reduz a meia vida plasmática para 15 horas. Quando associado com 
ácido valproico, inibe a glicuronidação da lamotrigina, causando um aumento de 
150% na meia vida; 
• Medicamento bastante seguro, sendo o principal efeito colateral o eritema 
cutâneo leve. 
 
Topiramato 
 
• Reduz as correntes de sódio, podendo atuar no estado inativado do canal; 
• Ativa corrente hiperpolarizante de potássio; 
• Aumenta as correntes nos receptores GABAa; 
• Limita a ativação de receptores AMPA-kainato; 
• Pode ser utilizado também no tratamento da enxaqueca e da obesidade, pela ação 
antiglutamatérgica e diminuição da compulsão alimentar; 
• Fármaco teratogênico. 
 
Farmacoterapia 
 
O uso a longo prazo de anticonvulsivantes pode causar resistência a terapia e 
perda da eficácia farmacológica. 
 
 
Idosos 
• Lamotrigina e gabapentina são mais efetivas que carbamazepina em idosos; 
• Evitar carbamazepina e fenitoína devido à problemas farmacocinéticos e 
interações medicamentosas. 
Adultos jovens 
• Carbamazepina e ácido valpróico são mais efetivos que fenobarbitol, primidona e 
vigabatrina. 
 
Mulheres 
Além de considerar as características das medicações, é preciso levar em conta 
a possibilidade de diminuição da fertilidade. O ácido valproico pode causar ovário 
policístico. 
Indutores enzimáticos do CYP3A4 (carbamazepina) interagem com 
contraceptivos orais, reduzindo sua eficácia, o que pode levar ao risco de gravidez 
indesejada. Deve-se utilizar métodos contraceptivos alternativos ou 
anticoncepcionais orais com dose de 50 mg de etinilestradiol. 
Caso uma mulher com epilepsia deseje engravidar: 
• Ácido fólico 5mg/dia com pelo menos um mês antes da concepção, o que evita 
defeitos no fechamento do tubo neural; 
• Monoterapia com doses baixas e o mais fracionada possível, a fim de evitar picos 
de concentração plasmática. 
 
Caso a melhor seja obesa, deve-se evitar ácido valproico e preferir topiramato. 
Em risco de fratura em idosas, evitar principalmente fenitoína, fenobarbital, 
primidona, ácido valproico e carbamazepina, deve ser feito o acompanhamento com 
densiometria óssea. 
 
Paciente com patologias simultâneas 
• Presença de migrânea: Preferir ácido valproico, gabapentina ou topiramato; 
• Depressão: Preferir carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina e ácido 
valproico; 
• Dor neuropática: Preferir carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, gabapentina, 
lamotrigina e topiramato. 
 
Tratamento de primeira linha para epilepsia focal 
• Adultos – Carbamazepina, fenitoína e ácido valproico; 
• Crianças – Carbamazepina; 
• Idosos – Lamotrigina e gabapentina. 
 
Crises generalizadas 
• Ácido valproico permanece como fármaco antiepiléptico de primeira escolha. 
 
Crises de ausência 
• Ácido valproico e etossuximida possuem eficácia semelhante. Lamotrigina é 
inferior. 
 
Canabidiol 
 
Reduz as correntes de sódio