Tratamento farmacológico da depressão

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Distúrbios afetivos 
 
Grupo de condições mentais caracterizadas fundamentalmente por alterações 
de humor. Podem ser distúrbios depressivos e distúrbios bipolares. 
 
Distúrbios bipolares 
 Intercala fases de depressão profunda e mania. 
 
• Mania 
➢ Grandiosidade; 
➢ Pouca necessidade de sono; 
➢ Compulsão para falar demais e mentir; 
➢ Fuga de ideias e pouca concentração; 
➢ Agitação psicomotora; 
➢ Envolvimento excessivo em atividades prazerosas. 
 
Distúrbios depressivos 
 Podem ser classificados em episódios depressivos, depressão sazonal, 
depressão pós-parto, depressão psicótica, depressão maior e distimia (depressão 
leve). 
 
• Sintomas gerais: 
➢ Anedonia – Desprazer na 
atividade cotidiana; 
➢ Problemas psicomotores; 
➢ Fadiga excessiva; 
➢ Culpa excessiva; 
➢ Baixa estima e alteração da 
libido; 
➢ Alteração de peso; 
➢ Distúrbios do sono; 
➢ Estado deprimido. 
 
• Depressão maior 
É o quadro depressivo mais grave, com sintomas intensos e duração maior do 
que 6 meses, comprometendo todas as atividades do indivíduo. Atinge cerca de 6% da 
população, com maior incidência em mulheres após os 30 anos. 
A depressão maior é desencadeada por mudanças químicas no funcionamento 
do cérebro. Os sintomas são intensos e com alto grau de recorrência, comumente há 
tentativa de suicídio. 
 
 
Tratamento farmacológico da depressão 
➢ Surgimento 
 Doença psiquiátrica – Distúrbio neuroquímico; 
 Alterações endócrinas – Hipercortisolismo (aumento do cortisol); 
 Acidente vascular encefálico (AVE), doenças neurodegenerativas 
(principalmente o Parkinson), estresse crônico, drogas de abuso, 
alcoolismo; 
 Abuso de fármacos – Corticoides, benzodiazepínicos, barbitúricos. 
 
➢ Critérios de diagnóstico: 
 Sintomas fundamentais: 
❖ Humor deprimido; 
❖ Perda de interesse; 
❖ Fatigabilidade; 
 
 Sintomas acessórios: 
❖ Concentração e atenção reduzidas; 
❖ Autoestima e confiança reduzidos; 
❖ Ideias de culpa e inutilidade; 
❖ Visões desoladas e pessimistas do futuro; 
❖ Sono perturbado; 
❖ Apetite alterado; 
 
 Episódio leve – 2 fundamentais e 2 acessórios; 
 Episódio moderado – 2 fundamentais e 3 a 4 sintomas acessórios; 
 Episódio grave – 3 fundamentais e mais de 4 acessórios. 
 
• Distimia 
Normalmente são considerados pessimistas, negativos, mal-humorados e 
irritados, pode se estender por anos. 
 
Substrato neural da depressão 
 
Ocorre alterações no sistema de neurotransmissores, dentre eles a serotonina, 
noradrenalina e dopamina, e algumas alterações bioquímicas. 
 
Neurônio pré-sináptico 
 Pode ocorrer uma baixa de oferta de aminoácidos provenientes da dieta, como 
triptofano e tirosina, que atuam como matéria prima na produção de 
neurotransmissores, como a serotonina e noradrenalina, respectivamente. 
 Podem existir mutações nas enzimas chaves do sistema de síntese de 
neurotransmissores. Essas enzimas podem ser: tirosina hidroxilase e triptofano 
hidroxilase, que participam de etapas de conversão do triptofano em serotonina e da 
tirosina em noradrenalina. Se houver uma queda na atividade enzimática, há uma 
queda na produção dos neurotransmissores. 
Além disso, pode ocorrer aumento da atividade de enzimas que metabolizam os 
neurotransmissores. Tais enzimas fazem parte do grupo das monoaminoxidases, que 
podem sofrer uma autoativação que leva à uma degradação excessiva dos 
neurotransmissores. Pode ocorrer também aumento da taxa de recaptação dos 
neurotransmissores, o que acelera a sua remoção da fenda sináptica, levando a uma 
diminuição do tempo de sua oferta e ativação dos receptores. 
Podem ocorrer alterações na funcionalidade de autoreceptores, são eles: 5-
HT1B, 5-HT1A e α2-adrenérgico. 
 
Neurônio pós-sináptico 
 Alteração dos receptores pós-sinápticos e nas vias de transdução do sinal 
também influem no quadro depressivo, ao levar a redução da concentração do fator 
de transcrição CREB. O CREB tem importante atuação na produção da substância 
BDNF (fator neurotrófico derivado do neurônio), com função de proteção e 
plasticidade. 
 
Desequilíbrio entre receptores de serotonina 
• Deficiência na neurotransmissão mediada por receptores 5HT1A; 
• Excesso na neurotransmissão mediada por receptores 5HT2A/C. 
 
Níveis elevados de cortisol causam diminuição da neurotransmissão mediada 
por receptores 5HT1A na amígdala e no hipocampo. Essas regiões estão associadas 
à intensidade de respostas aversivas (reação a situações ruins). 
O receptor 5HT1A está associado à proteína Gi. Quando ativada, a proteína Gi, 
diminui a produção de AMPc, causando a abertura dos canais de potássio, o que leva 
a hiperpolarização do neurônio. Na ausência do receptor 5HT1A, os neurônios ficam 
extremamente hiperpolarizados e, quando há presença, eles ficam inibidos. Dessa 
forma, quando o receptor não está presente, a amígdala fica muito sensível e todos 
os estímulos aversivos recebidos provocam uma super-reação. No hipocampo 
(região responsável pela memória), as memórias aversivas serão recrutadas. 
O cortisol promove o aumento dos receptores 5HT2A/C, que é acoplado à 
proteína Gq, promovendo o aumento de cálcio intracelular. Esse processo leva ao 
aumento da resposta emocional aos estímulos aversivos e irritabilidade. 
Além disso, o cortisol também aumenta a quantidade de receptores do tipo 
5HT2C no circuito de recompensa, causando sensação de desprazer. 
 
 
• Antagonistas 5HT2A/C possuem ação antidepressiva - Agem como antagonistas 
bloqueadores de receptores de serotonina: 
➢ Risperidona – Antipsicótico; 
➢ Clozapina – Antipsicótico; 
➢ Trazodona – Antidepressivo; 
➢ Nefazodona – Atua principalmente como um potente antagonista 5HT2A. 
 
Circuito de recompensa 
O circuito de recompensa é necessário para a manutenção da espécie, uma vez 
que o prazer experienciado nas atividades de reprodução, alimentação e convivência 
em grupo, é repetido. 
O circuito é composto de diferentes regiões presentes no mesencéfalo: área 
tegmentar ventral, se conecta por inervações sinápticas com o núcleo accumbens, 
que também se conecta com a região de palio ventral. Para equilibrar o circuito, uma 
vez que essa ativação leva o indivíduo à sensação de recompensa, existe o córtex 
pré-frontal, que inervam o núcleo accumbens e causam o bloqueio da sensação. 
 Quando o indivíduo está realizando uma atividade prazerosa, a região de área 
tegmentar ventral é estimulada, ficando desporalizada e ocorre secreção de 
dopamina no núcleo accumbens. A dopamina ativa neurônios do núcleo accumbens, 
por meio de receptores D2 acoplados a proteína Gi. Dessa forma, a atividade elétrica 
do neurônio fica de maneira hiperpolarizada, bloqueando a atividade e assim não há 
secreção de GABA no pálio ventral. Essa inibição da secreção é um estímulo de 
despolarização dos neurônios do pálio ventral, o que leva então a informação de 
recompensa. Há um gradiente que varia desde a sensação de bem-estar, chegando à 
alegria e orgasmo, de acordo com a quantidade de dopamina que está sendo liberada. 
Quando despolarizado, o núcleo accumbens libera GABA no pálio ventral, 
bloqueando a sensação de recompensa. O córtex pré-frontal leva à secreção de 
glutamato nos neurônios do núcleo accumbens, ativando receptores do tipo NMDA na 
membrana dos neurônios locais, causando sua despolarização e secretando GABA 
no pálio ventral. 
A área tegmentar ventral recebe inervações de interneurônios inibitórios, que 
na presença de cortisol aumentam a presença de receptor 5HT2C. Esses receptores 
estão acoplados à proteína Gq, que quando ativados aumentam o cálcio intracelular, 
causando um aumento da liberação de GABA na área tegmentar ventral. Assim, a 
atividade desses neurônios é bloqueada, como consequência há bloqueio do circuito 
de recompensa. 
 
Cortisol e neurodegeneração – Sintomas 
depressivos 
 
Sabe-se que o cortisol é uma substância neurodegenerativa.Entende-se que o estresse reduz a capacidade de comunicação celular, 
causando falhas de memória, atenção e aprendizagem. Além disso, a quantidade de 
BDNF nos neurônios sob condição de estresse é reduzida. 
O estresse, pelo aumento do cortisol, acaba favorecendo a apoptose celular pela 
redução do BDNF, deixando o neurônio mais vulnerável e suscetível a morte celular. 
Isso ocorre principalmente no hipocampo e no córtex pré-frontal. 
 
 
 
Tratamento farmacológico da depressão 
 
Por tratar-se de uma síndrome complexa de gravidade variável, o tratamento 
da depressão baseia-se num grupo diverso de agentes terapêuticos antidepressivos. 
 
• Antidepressivos tricíclicos e IMAO – Foram os primeiros agentes antidepressivos 
a serem utilizado na prática clínica; 
• Inibidores seletivos da recaptação da 5HT – Dominam o mercado atual para o 
tratamento da depressão e ansiedade (síndrome do pânico, TOC, agorafobia); 
• Antidepressivos atípicos. 
 
Antidepressivos tricíclicos (ADTs) 
 
Estruturalmente relacionados com as fenotiazinas, foram inicialmente 
produzidas em 1949 como substâncias antipsicóticas em potencial. 
São divididos em duas categorias: aminas secundárias e aminas terciárias. 
 
Aminas secundárias 
São eles: amoxapina, desipramina, maprotilina (ludiomil), nortriptilina (pamelor) 
e protriptilina. São seletivos para o transporte de noradrenalina, bloqueando a 
recaptação do neurotransmissor, aumentando a oferta no espaço extracelular. 
 
Aminas terciárias 
São eles: amitriptilina (amytril), clomipramina (anafranil), doxepina, imipramina 
(tofranil) e trimipramina. São inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina, 
aumentando a concentração desses neurotransmissores na fenda sináptica. 
 
Efeitos farmacoterapêuticos 
• Distúrbios do sono são regulados primeiro; 
• Aspectos do humor e da cognição são restaurados em momento mais tardio; 
• Efeito antidepressivo aparece de 3 a 8 semanas após o início do tratamento – 
Devido à dessensibilização dos neurônios pré-sinápticos e a transcrição de genes 
de BDNF; 
• Alguns pacientes relatam piora dos sintomas. 
 
Como ocorre o fenômeno farmacológico (Também ocorre 
para IMAO E IRSR – Entra como mecanismo) 
Toda vez que esses receptores aumentam na fenda sináptica eles podem ativar 
tanto receptores pós-sinápticos quanto pré-sinápticos. 
O receptor pré-sináptico causa o bloqueio da liberação de neurotransmissores, 
funcionando como uma alça de retroalimentação negativa. Estão, geralmente, 
acoplados com a proteína Gi e aumentam a evasão de potássio, causando 
hiperpolarização, o que promove fechamento dos canais de cálcio voltagem 
dependentes. Assim não há secreção por exocitose do neurotransmissor, causando 
uma diminuição dele. 
No início do tratamento, a ativação dos autoreceptores inibitórios leva a uma 
redução na liberação de serotonina e noradrenalina. 
Entretanto, após alguns dias ou semanas, os autoreceptores sofrem 
dessensibilização. No início há ativação do receptor acoplado a proteína Gi, que 
estimula a proteína GRK que fosforila a alça carboxi-terminal dos receptores 
acoplados a proteína G. Isso promove o aumento da ligação das proteínas arrestinas, 
que trazem a ligação de proteínas clastrinas. As clastrinas formam uma vesícula que 
retira o receptor da membrana. Isso causa internalização, dessensibilização e 
degradação dos receptores. 
 
 
Aumento da transcrição de genes para BDNF (Também 
ocorre para IMAO e IRSR – Entra como mecanismo) 
Os receptores pós-sinápticos disparam uma via de sinalização pela proteína Gs 
ou Gq, ativando o fator de transcrição CREB. O CREB quando ativado por uma das 
duas vias de sinalização, promove a transcrição de RNA mensageiro que vai 
promover o aumento da síntese de BDNF. 
O BDNF promove o aumento da arborização dendrítica e o aumento da inserção 
de espículas. Isso restaura a conexão com o sistema nervoso central. 
 
Reações adversas 
 Estão relacionadas com a estrutura tricíclica do fármaco, o que causa sua 
menor seletividade e capacidade de se ligar a outros receptores. 
 
• Antagonismo adrenérgico (α1) – Queda na pressão sanguínea, tontura e 
sonolência; 
• Antagonismo dos receptores de histamina (H1) – Ganho de peso e sonolência; 
• Ação muscarínica (M1) – Constipação, visão turva, boca seca, sonolência, delírios 
e alucinações; 
• Taquicardia e arritmia. 
 
Inibidores da MAO (IMAO) 
 
São eles: phenelzine (nardil), tranylcypromine, selegilina (niar). 
Agem na enzima mitocondrial monoaminoxidase, impedindo a degradação de 
neurotransmissores, como a serotonina, e seus metabólitos, isso faz com que a 
concentração do neurotransmissor aumente, de forma a aumentar a oferta. 
 
Reações adversas 
• Tremores, excitação, insônio e hiperidrose; 
• Agitação e comportamento hipomaníaco; 
• Alucinações, confusão e convulsões (raras); 
• Neuropatia periférica; 
• Ganho de peso – Associado com apetite aumentado; 
• Edema periférico 
• Ortostase 
• Lesão hepática – IMAO do tipo hidrazina; 
• Tontura, vertigem, cefaleia, inibição da ejaculação (disfunção sexual), fraqueza, 
fadiga, boca seca, visão turva, retenção urinária, rashes cutâneos e constipação. 
 
Interações 
• Alimentos – Tiramina; 
➢ A tiramina é uma amina pressora, composto nitrogenado da tirosina, presente 
em vários alimentos e provoca aumento súbito da pressão arterial, pelo 
receptor TAAR1. É metabolizada pela enzima MAO. Quando a tiramina não é 
metabolizada pela MAO, pode causar transporte reverso de noradrenalina e 
bloquear mais ainda a MAO, gerando um acesso de neurotransmissão 
adrenérgica. 
➢ A tiramina está presente em embutidos e defumados, derivados da 
fermentação do leite, bebidas alcoólicas fermentadas, chocolate, banana, 
abacate, berinjela, figo e castanhas. 
 
• Fármacos do grupo de inibidores de recaptação de serotonina – Síndrome 
serotoninérgica. 
➢ Causa um aumento exacerbado de receptor na fenda sináptica; 
➢ Manejo: Prescrever IMAO somente após passar 5 meias vidas do ISRS. 
 
Para iniciar uma prescrição com IMAO 
• Certifique-se que o paciente entende e segue as restrições alimentares; 
• Aumento da dose de acordo com a tolerância ortostática; 
• Não aumenta a dose rapidamente. 
 
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina 
(ISRS) 
 
São eles: citalopram (celexa), escitalopram (lexapro), fluoxetina (prozac), 
paroxetina (paxil), sertralina (zoloft). Atuam inibindo seletivamente o transportador 
de serotonina (SERT), impedindo a recaptação do neurotransmissor e aumentando a 
oferta na fenda sináptica. 
O melhor receptor a ser ativado é o 5HT1A, que atua no núcleo Rafe e promove 
os efeitos antidepressivos. Já os 5HT2 promovem sono, disfunção sexual, ansiedade 
e irritação, enquanto o 5HT3 ativa o centro do vômito. 
 
Grau de seletividade 
• Citalopram – 72,7%; 
• Paroxetina – 70,7%; 
• Venlafaxina – 67,3%; 
• Sertralina – 62,9%; 
• Fluvoxamina – 62,3%; 
• Fluoxetina – 57,7%. 
 
 
ISRSs e tricíclicos 
• Vantagens dos ISRS 
➢ Ausência de reações adversas anticolinérgicas; 
➢ Menor ou nenhum ganho de peso; 
➢ Menor hipotensão ortostática e nenhum efeito sobre a condução cardíaca; 
➢ São relativamente seguros na superdosagem. 
 
• Desvantagens dos ISRS 
➢ Induzir a ansiedade, indisposição gastrointestinal, hipomania, dor de cabeça, 
disfunção sexual e insônia. 
 
Antidepressivos atípicos 
 
Bupropiona 
Usado para bipolaridade e TDAH. Inibe seletivamente a recaptação de dopamina, 
tendo importante ação no circuito de recompensa. Reduz a síndrome de abstinência 
relacionada ao tabagismo. 
 
Duloxetina 
Está indicado no tratamento de transtorno depressivo maior, dor neuropática 
diabética, fibromialgia, estados de dor crônica e transtorno de ansiedade 
generalizada. 
 
Mirtazapina 
Está indicado no tratamento de estados depressivos, bipolaridade, depressão 
associada com ansiedade e melancolia. São antagonistasdos receptores α2 
adrenérgicos. 
 
Selecionando um antidepressivo 
 
Segurança 
Os medicamentos de 2ª geração são mais seguros que os de 1ª geração. 
 
Perfil de efeito secundário 
A 2ª geração tem menos efeitos colaterais sérios. 
 
 
 
Alertas 
• Tabagismo – Bupropiona é útil para a cessação do tabagismo, provavelmente 
devido ao efeito dopaminérgico; 
• Epilepsia – Bupropiona aumenta o risco de convulsão nesses pacientes, mais que 
ISRS ou ISRN; 
• Dor crônica – ISRN e TCA podem ser eficazes na redução da dor crônica, incluindo 
fibromialgia e neuropatia periférica diabética; 
• Hipertensão – ISRN são mais propensos a causar aumentos de pressão arterial e 
frequência cardíaca; 
• Ansiedade – ISRS e ISRN são efetivos para o tratamento a longo prazo, porém não 
há efeito imediato, para isso são usados os benzodiazepínicos; 
• Disfunção sexual – ISRS e ISRN aumentam a incidência de disfunção sexual. 
Bupropina não compartilha esse efeito colateral, as vezes pode aliviar se for 
adicionado à terapia; 
• Peso – ISRS tendem a diminuir o apetite, importante para pacientes obesos e 
diabéticos. 
 
Caso clínico 
 
Um estudante de 27 anos de idade, em seu terceiro ano de pós-graduação, 
procura atendimento médico, apresentando perda de peso de 11 kg nos últimos três 
meses. Chorando muito, o estudando explica que sofre de sentimentos de extrema 
inadequação e tristeza e que não tem boa noite de sono a várias semanas. Ele se 
sente constantemente para “baixo” e “não se importa mais” com seus passatempos 
favoritos, também manifesta pensamentos ocasionais de suicídio. Ele diz que já se 
sentiu assim há cerca de um ano, mas o sentimento durou apenas algumas semanas. 
O médico pergunta sobre qualidade do sono, apetite, nível de energia e 
disposição, capacidade de concentração, uso de drogas, humor e tentativas de 
suicídio. O médico explica ao paciente que ele manifesta sintomas de transtorno 
depressivo maior, provavelmente causado por um desequilíbrio neuroquímico 
induzido pelo estresse em seu cérebro. O médico prescreve citalopram. 
Duas semanas depois, o estudante entra em contato com o médico, queixando-
se que a medicação não está funcionando e que ele ainda está deprimido. O médico 
explica que isso é normal, e que a medicação leva de 3 a 8 semanas para alcançar o 
efeito terapêutico. Após duas semanas adicionais (6 semanas após o início da 
terapia), o paciente começa a notar que está se sentindo melhor e que o sono e o 
apetite voltaram. 
 
1. Qual o mecanismo de ação do citalopram? 
Escitalopram é um antidepressivo que pertence à família dos inibidores 
seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). Portanto, seu mecanismo de 
ação consiste em inibir o transportador de serotonina (SERT) localizado na 
membrana pré-sináptica de neurônios. Neste sentido, o neurotransmissor 
serotonina permanece por mais tempo na fenda sináptica, causando a ativação 
de receptores pré e pós-sinápticos de serotonina, levando a diminuição dos 
sintomas da depressão. 
 
2. Por que o médico prescreveu um antidepressivo da classe dos ISRS? 
Tem uma menor/ausência de reações adversas anticolinérgicas, não promove 
ganho de peso e causam menor hipotensão ortostática e nenhum efeito na 
condução cardíaca, sendo relativamente seguros caso ocorra superdosagem. 
 
3. Quais efeitos colaterais comuns o médico deve alertar ao paciente? 
Antidepressivos ISRS podem causar disfunção sexual, tal como perda de 
libido, anorgasmia e retardo na ejaculação. No TGI podem causar náuseas, 
diarreia, anorexia, vômitos, flatulência e dispepsia. Dor de cabeça (cefaléia), 
ansiedade, distúrbios do sono (insônia ou sedação). 
 
4. Por que demorou mais de um mês para a medicação produzir efeito 
terapêutico? 
Devido a demora para alterar a expressão de receptores no neurônio pré-
sináptico e alterar a transcrição de genes para favorecer a produção de BDNF.